可可碱生产方法

文档序号:3510853阅读:2277来源:国知局
专利名称:可可碱生产方法
技术领域
本发明涉及合成化学领域,尤其涉及一种制备和精制可可碱的新方法。
背景技术
可可碱,又名3,7-二氢-3,7-二甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮,用如下结构式表示 可找到它。在可乐果和茶叶中也可找到这种碱。可可碱属于黄嘌呤类化合物,黄嘌呤类化 合物还包括咖啡因和茶碱。尽管该化合物的名称是“可可碱”(theobromine)但它不含有 溴,因为该名称实际上是由可可(Theobroma),即可可树的属名衍生而来。可可碱是一种分子式为C7H8N4O2的结晶体。它微溶于水(0. 5g/l),部分溶于沸水 (lg/150ml),几乎不溶于乙醚和氯仿。然而,可可碱溶于浓酸并中度溶于氨水。作为一种甲基化的黄嘌呤,可可碱是一种有效的环磷腺苷磷酸二酯酶抑制剂 (cAMP),抑制磷酸二酯酶这种酶由活性的cAMP转化为非活性形式。cAMP是各种代谢系统中 的第二信使。可可碱可用作制备己酮可可碱的初始原料,己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤的 衍生物。己酮可可碱改善血液流动并常用于治疗间歇性跛行和血管性痴呆病。 己酮可可碱根据捷克专利279270,可可碱由1_甲基_5_甲酰基甲基氨基_6_氨基尿嘧啶制 备,如下面方案1中描绘的方案1 1-甲基-5-甲酰基甲基氨基-6-氨基尿嘧啶可可碱本反应包括回流含KOH的乙醇溶液中的化合物1-甲基-5-甲酰基甲基氨基-6-氨 基尿嘧啶,分离出可可碱钾盐,将其溶于水并酸化至PH为6,用醋酸中和得到产物。然而上 述方法不具实用性,因为初始原料1-甲基-5-甲酰基甲基氨基-6-氨基尿嘧啶不是工业原 料。欧洲专利0319854公开了一种由3-甲基黄嘌呤起始,通过其与碳酸二甲酯在 IOObar的压力下、IN盐酸中、在170°C反应2. 5小时制备可可碱的方法。欧洲专利0319854 还公开了一种由黄嘌呤起始,通过其与碳酸二甲酯在160bar的压力下、IN盐酸中、在200°C 反应2. 5小时制备可可碱的方法。该方法描绘在以下方案2中
方案2
3-甲基黄嘌呤
黄嘌呤
可可碱捷克专利281006公开了 一种由3_甲基_2,6-二氧_1,2,3,6-四氢-IH-嘌呤 (3-甲基黄嘌呤)起始,通过起始原料与碳酸二甲酯在Ν,Ν-二甲基甲酰胺(DMF)中在三乙 基苄基氯化铵(TEBAC)存在下反应制备可可碱的方法。该方法描绘在以下方案3中方案3
其它由3-甲基黄嘌呤起始制备可可碱的方法见描述于,如在罗马尼亚专利RO 101894中,采用苯磺酸甲酯(PhSO3Me)在NaOH存在下甲基化3-甲基黄嘌呤;如在捷克专利 267100中,采用氯代甲烷(MeCl)在甲醇中和NaOH存在下甲基化3-甲基黄嘌呤;如在韩国 专利申请KR 2008076146中,3-甲基黄嘌呤悬浮于环丁砜,并在碱的存在下被甲基化。然 而,因为氯代甲烷是极其易燃和有毒的,使用诸如氯代甲烷这样的试剂是不利的。例如环丁 砜,具有非常高的284°C的沸点,因此从最终产物中清除残留的痕量的该溶剂是困难的。Niegel等人在专利DD 222026 (东德)中描述了通过3_甲基黄嘌呤和硫酸二甲 酯在例如水和甲醇的混合物中,碳酸钾存在下反应合成可可碱(实施例1),以获得73%收 率的可可碱,但是该专利关于所得可可碱的纯度并无记载。在检索制备可可碱改进的方法 时,本发明的发明人重现了专利DD 222026实施例1,而所得可可碱具有非常低的纯度(采 用高效液相色谱HPLC分析),如在比较例1中所描述的那样。很显然,本领域技术人员通过上文中描述的各方法来实现获得高纯可可碱可能不 是容易的任务,而且这样所得的精制可可碱收率易偏低。因此,需要一种使用易于获得的起 始原料和溶剂生产可可碱的改进方法。此外,该方法应该能够高纯度和收率地分离出产品, 而且其中的杂质含量是极少的。

发明内容
本发明提供了一种制备可可碱的新方法,通过在溶剂中,溶剂可以是有机溶剂或 有机溶剂和水的混合物,在碱存在下甲基化3-甲基黄嘌呤或它的盐(例如,二钠盐),以获 得高收率的可可碱。在一个实施例中,本发明提供了一种高收率制备可可碱的方法,包括(a)加热3-甲基黄嘌呤粗品或其盐,溶剂和碱的混合物;(b)加入甲基化试剂并加热;并且(c)酸化所述反应混合物以生产可可碱。根据本发明,在酸化反应混合物后,进一步冷却以获得固体,该固体通过过滤和干 燥得到。优选地,通过在此提供的方法获得的可可碱无需任何进一步精制,具有按重量计 至少99%的纯度,或者按重量计至少99. 5%。优选地,步骤(a)使用的溶剂是有机溶剂诸如丙酮,或有机溶剂例如丙酮,和水的 混合物。根据本发明的较佳的实施例,如分别在例如实例2和实例3展示的一样,所述反应优选在溶剂丙酮和水的混合物中用3-甲基黄嘌呤或在不加水的丙酮中用3-甲基黄嘌呤二 钠盐。在本发明的较佳实施例中,生产可可碱的方法可以通过在碳酸钠存在下,丙酮作 溶剂,3-甲基黄嘌呤二钠盐和硫酸二甲酯反应,再酸化得到产品来实现。根据另一个较佳实施例,生产可可碱方法可以通过在碳酸氢钠存在下,丙酮和水 的混合物作溶剂,3-甲基黄嘌呤和硫酸二甲酯反应,再酸化得到产品来实现。根据本发明,如表1所示,溶剂与碱的不同组合不会在收率和分离出的可可碱纯 度方面产生同样好的结果。多数这些溶剂与碱的组合对于获得具有必需纯度的可可碱是不 适用的。根据本发明,可可碱可通过包括以下步骤的方法精制(a)将可可碱与水混合,加入碱并加热该混合物;(b)加入活性炭,搅拌并过滤除去活性炭;(c)加热并酸化所述混合物;并且(d)冷却,过滤所得固体,洗涤并干燥。优选地,精制可可碱的方法进一步包括在酸化混合物和过滤之前加入还原剂。
具体实施例方式本发明提供了 一种通过在溶剂中,可以是有机溶剂或者有机溶剂和水的混合物, 碱存在下,甲基化3-甲基黄嘌呤或它的盐(如它的二钠盐)制备可可碱的新方法。很显然,本领域技术人员要实现获得高纯可可碱可能不是容易的任务,而且这样 所得的精制可可碱收率易偏低。因此,需要一种以高纯度和高收率生产可可碱的改进方法, 其中杂质的含量极少。进而,在一个实施例中,本发明提供了一种高收率制备可可碱的方 法,包括(a)加热3-甲基黄嘌呤粗品或其盐,溶剂和碱的混合物;(b)加入甲基化试剂并加热;并且(c)酸化所述反应混合物以生产可可碱。术语“甲基化”,如在此定义的,指的是甲 基化反应,即使用甲基化试剂给分子加上一个甲基基团。本文所用术语“3-甲基黄嘌呤粗品”指的是具有按重量计达98. 9%纯度的3-甲 基黄嘌呤,优选按重量计达约98. 5%的3-甲基黄嘌呤。本文所用术语“高纯可可碱”或“精制可可碱”指的是具有按重量计至少99. 0%纯 度的可可碱,优选按重量计至少99. 5%或至少99. 8%的可可碱。根据本发明,在酸化反应混合物后进一步冷却以获得固体,该固体通过过滤和干 燥得到。优选地,通过在此所提供的方法,没有进一步精制,能获得具有按重量计至少 99%,或者按重量计至少99. 5%的纯度的可可碱。根据本发明的一些实施例,甲基化试剂选自重氮甲烷,碳酸二甲酯,二甲氧基丙 烧,硫酸二甲酯,二甲锌,碘甲烧,氟磺酸甲酯和三氟甲磺酸甲酯。优选地,甲基化试剂为硫
酸二甲酯。根据一些其他实施例,3-甲基黄嘌呤粗品、溶剂和碱的混合物可被加热到至少约
755 0C的温度。温度可为至少60 °C左右,至少65 °C左右,至少70 °C左右,至少75 °C左右,至少 80°C左右,至少85°C左右,或者至少90°C左右。溶液被加热到的温度取决于制备该溶液所 用的溶剂和该溶剂的物理性质(如沸点),温度的确定在相关技术领域人员能力范围内。根据一些实施例,反应中所用的溶剂可以是选自甲醇,乙醇,η-丙醇,异丙醇, η- 丁醇,叔丁醇,1-甲氧基-2-丙醇,甲苯,丙酮,甲乙酮,甲基异丁基甲酮及其类似物中的 有机溶剂,以及它们的混合物。例如,有机溶剂可以是丙酮或该有机溶剂和水的混合物,例 如丙酮和水的混合物。根据本发明的一个较佳实施例,如分别在例2和例3中展示的一样,优选在溶剂丙 酮和水混合物中使用3-甲基黄嘌呤或在不加水的丙酮中使用3-甲基黄嘌呤二钠盐进行反应。根据本发明,如表1所示,溶剂与碱的不同组合不会在收率和分离出的可可碱纯 度方面产生同样好的结果。多数这些溶剂与碱的组合对于获得具有必需纯度的可可碱是不 适用的。根据一些其他实施例,碱选自氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂,氢氧化铯,碳酸钾, 碳酸钠,碳酸锂,碳酸铯,碳酸氢钾,碳酸氢钠,碳酸氢锂,碳酸氢铯,和它们的组合。优选地, 碱为碳酸钠或碳酸氢钠。在本发明的一个较佳实施例中,生产可可碱的方法可以通过在碳酸钠存在下,丙 酮作溶剂,3-甲基黄嘌呤二钠盐与硫酸二甲酯反应,再酸化得到产品来实现。根据另一个实施例,进行3-甲基黄嘌呤二钠盐和硫酸二甲酯反应的温度是 55-600C ;滴加硫酸二甲酯3至5小时,反应时间为0. 5至1. 5小时。根据另一个实施例,3-甲基黄嘌呤二钠盐碳酸钠硫酸二甲酯的比例按重量计 为1 0.3-0.5 0.95,3-甲基黄嘌呤二钠盐溶剂的比例为Ig 4_6ml。根据另一个实施例,在反应完成后,降低温度;反应物被酸化至pH为4-6,再过滤, 洗涤并干燥以获得可可碱。根据另一个较佳实施例,生产可可碱的方法可以通过在碳酸氢钠存在下,丙酮和 水的混合物作溶剂,3-甲基黄嘌呤与硫酸二甲酯反应,再酸化获得产品来实现。优选地,3-甲基黄嘌呤粗品与溶剂的比例,即3-甲基黄嘌呤溶剂比例,为每至少 2毫升(ml)溶剂约1克(g)3-甲基黄嘌呤,优选每约5到约IOml溶剂约Ig 3-甲基黄嘌 呤。如果溶剂是有机溶剂和水的混合物,例如丙酮和水的混合物,丙酮水的比例为 约2-12ml丙酮每至少1毫升(ml)水;优选为约6ml丙酮每至少Iml水。根据本发明,可可碱可以通过包括如下步骤的方法精制(a)将可可碱与水混合,加入碱并加热该混合物;(b)加入活性炭,搅拌并过滤除去活性炭;(c)加热并酸化所述混合物;并且(d)冷却,过滤所得固体,洗涤并干燥。优选地,精制可可碱的方法进一步包括在酸化混合物和过滤之前加入还原剂。根据本发明的一些实施例,碱选自氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂,氢氧化铯,碳酸 钾,碳酸钠,碳酸锂,碳酸铯,碳酸氢钾,碳酸氢钠,碳酸氢锂,碳酸氢铯,和它们的组合。优选
8地,碱为氢氧化钠。根据一个较佳实施例,通过加入30%氢氧化钠水溶液溶解可可碱溶液,脱色,并过 滤;将还原剂加到滤液中;然后将滤液在60-80°C下酸化至pH = 5-6,过滤并干燥以得到可 可碱成品。根据本发明,30%氢氧化钠加入可可碱粗品中使其溶解成钠盐,因部分可可碱被 氧化而形成深褐色,这导致颜色变深。优选地,视情况添加少量还原剂。在一定温度下,当 酸化进行时,部分被氧化的可可碱还原成可可碱,这使得颜色变得较浅。根据另一实施例,还原剂为亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,焦亚硫酸钠,硫化钠,硫代硫酸 钠或者硫化氢。根据另一实施例,可可碱粗品对还原剂的重量比为1 0. 01至0. 03。根据另一实施例,可可碱30%氢氧化钠水溶液还原剂的比例按重量计为 1 0. 75 0. 01-0. 03。根据本发明的其他实施例,酸选自盐酸,高氯酸,高碘酸,磷酸,亚硫酸,硫酸氢钠 和硫酸,优选盐酸。为了使沉淀更容易,可以将含有可可碱的混合物冷却。优选地,将混合物冷却至 约-10°c至约25°C。溶液可以冷却足够时间以实现可可碱最大量的沉淀。比较例1本实例根据专利DD 222026实例1展示可可碱的制备。在装有机械搅拌器的500ml四颈反应容器中,8. 3g 3_甲基黄嘌呤(0. 05mol), 50ml水和21g碳酸钾在85-90°C下混合,以得到溶液。将该溶液冷却到70°C,并加入50ml 甲醇,形成凝胶,是不容易搅拌的,接下来逐滴加入9. 45g硫酸二甲酯半小时,在此期间温 度升至80°C。继续在70-80°C反应一个小时。取出样品,过滤,稀释并注入HPLC。在反应结 束时可可碱的纯度为26. 8%。实例2本实例展示了在碳酸氢钠存在下在丙酮和水的混合物中可可碱的制备。将16. 6g 3-甲基黄嘌呤(0. Imol)和IOOml丙酮在装有机械搅拌器的500ml四颈 反应容器中混合,并加入20ml水。在搅拌下将36g碳酸氢钠加入并加热至温度为55-60°C。 20g硫酸二甲酯在3.5小时内逐滴加入并在55-601下保持搅拌半小时。然后,蒸除并回收 丙酮。加入50ml水并将该反应容器加热至80°C。然后,将32%盐酸缓慢加入混合物中, 测量PH值在5-6的范围内。将混合物冷却至25°C,从而通过沉淀得到形成的固体,用水洗 涤并在70°C干燥;以87%收率得到15. 7g可可碱,采用高效液相色谱检测具有99. 9%的纯 度。实例3本实例展示了在丙酮中碳酸钠存在下可可碱的制备。在一个装有搅拌器的500ml四颈反应容器中,在持续搅拌下加入3_甲基黄嘌呤二 钠盐(63g),丙酮(304ml)和碳酸钠(19. Ig)。将混合物缓慢加热至约55°C。在4小时内 逐滴加入硫酸二甲酯(60g)。然后,在55°C下保持反应半小时。在常压下蒸除丙酮,将水 (50ml)加入。使用32%盐酸在30°C将产物溶液中和至pH值为5左右。然后,将溶液过滤, 用40°C温水(15ml)洗涤,减压下过滤以除去水,并在70°C干燥,以86. 7%收率获得可可碱粗品。实例 4本实例展示了在碳酸钠存在下在丙酮中可可碱的制备。在一个装有搅拌器的500ml四颈反应容器中,在搅拌下加入3_甲基黄嘌呤二钠盐 (63g),丙酮(304ml)和碳酸钠(19. Ig)。将混合物加热至55°C并在3. 5小时内逐滴加入硫 酸二甲酯(60g)。然后,在55°C再保持反应半小时。常压蒸除丙酮。加入水(50ml)。使用 32%工业盐酸在30°C将所得产物溶液中和至pH值为6左右。然后,将溶液过滤,用40°C温 水(IOml)洗涤,减压下过滤以去除水,并在70°C干燥,以84. 3%收率获得可可碱。实例 5本实例展示了在碳酸钠存在下在丙酮中制备可可碱。在一个装有搅拌器的IOOOml四颈反应容器中,在搅拌下加入3_甲基黄嘌呤二钠 盐(126g),丙酮(610ml)和碳酸钠(38. 5g)。将混合物缓慢加热至55°C并在3. 5小时内逐 滴加入硫酸二甲酯(120g)。然后,在57°C再保持反应半小时。常压下蒸除丙酮。加入水 (100ml),使用32%盐酸在30°C将所得产物溶液中和至pH值为6左右。然后,将溶液过滤, 用40°C温水(20ml)洗涤,减压下过滤以去除水,并在70°C干燥,以84. 9%收率获得可可碱。实例6-23这些实例详述了使用不同的溶剂和碱的组合来制备可可碱。3-甲基黄嘌呤与表1中详述的溶剂和碱一起放置于装有机械搅拌器的500ml四颈 反应容器中。在回流条件下搅拌混合溶液,同时温度逐渐升至表1中详述的温度,接下来逐 滴加入硫酸二甲酯。然后,继续反应并基本上如实施例2中描述的逐步进行。结果总结于 表1中。表 1 TMAOH =四甲基氢氧化铵五水合物实例24本实例详述了使用活性炭来精制可可碱。将50g的可可碱和500ml水混合,并缓慢加入47%氢氧化钠直至可可碱完全溶解。 将混合物加热到至少40°C并搅拌30分钟,同时加入2-5g活性炭(NorritCAl或SX ultra)。 活性炭通过压力过滤器过滤,将混合物加热到80°C。缓慢加入32%盐酸并测量pH为5-6。 将混合物冷却到25°C,并过滤出形成的固体,用水洗涤并在70°C干燥。实例25本实例详述了使用活性炭和焦亚硫酸钠作还原剂来精制可可碱。在一个装有搅拌器的250ml四颈反应器中,在搅拌下加入可可碱粗品(20g),水 (120ml)和30%的氢氧化钠溶液(12ml)。将反应容器加热至70-80°C的温度。加入活性炭 (lg),溶液脱色半小时。滤出溶液,并将焦亚硫酸钠(0.2g)加入滤液中,在约65-70°C温度下搅拌滤液。然后,用浓盐酸酸化滤液至PH值在5-6范围内。然后,将温度降至约25°C。 将处理过的滤液过滤并用去离子水洗涤,然后干燥,以得到18. 5g可可碱。进而所得产品按 2005版中国药典(CP 2005),欧洲药典4 (EP 4)和美国药典27 (USP 27)检验合格。实例26本实例详述了使用活性炭和亚硫酸氢钠作还原剂来精制可可碱。在一个装有搅拌器的250ml四颈反应容器中,在搅拌下加入可可碱粗品(20g), 水(120ml)和30%的氢氧化钠(12ml)。将反应容器加热至温度为70_80°C,并加入活性炭 (Ig)。将溶液在70-80°C温度下脱色半小时。滤出溶液,并亚硫酸氢钠(0. 3g)加入滤液中, 在65-70°C温度下搅拌滤液。然后,用浓盐酸酸化滤液至pH范围在5-6范围内。然后,将 温度降至25°C。将处理过的滤液滤出并用去离子水洗涤,然后干燥,以得到18. 6g可可碱。 进而所得产品按2005版中国药典,欧洲药典4和美国药典27检验合格。实例27本实例详述了使用活性炭和硫代硫酸钠作还原剂来精制可可碱。在一个装有搅拌器的250ml四颈反应容器中,在搅拌下加入可可碱粗品(20g), 水(120ml)和30%的氢氧化钠(12ml)。将反应容器加热至温度为70_80°C,并加入活性炭 (Ig)。将溶液在70-80°C温度下脱色半小时。滤出溶液,并将硫代硫酸钠(0.4g)加入滤液 中,在65-70°C温度下搅拌滤液。然后,用浓盐酸酸化滤液至pH值在5-6范围内。然后,将 温度降至25°C,并将处理过的滤液滤出,用去离子水洗涤,并干燥,以得到18. 2g可可碱。进 而所得产品按2005版中国药典,欧洲药典4和美国药典27检验合格。
1权利要求
一种高收率生产可可碱的方法,包括(a)加热3 甲基黄嘌呤粗品或它的盐,溶剂与碱的混合物;(b)加入甲基化试剂并加热;并且(c)酸化所述反应混合物以生产可可碱。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述甲基化试剂选自由重氮甲烷,碳酸二甲酯,二甲 氧基丙烷,硫酸二甲酯,二甲锌,碘甲烷,氟磺酸甲酯和三氟甲磺酸甲酯组成的组。
3.如权利要求1所述的方法,其中用于所述反应的所述溶剂是选自甲醇,乙醇,正丙 醇,异丙醇,正丁醇,1-甲氧基-2-丙醇,甲苯,丙酮,甲乙酮,甲基异丁基甲酮和它们的混合 物中的有机溶剂,或者是所述有机溶剂和水的混合物。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述碱选自氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂,氢氧化 铯,碳酸钾,碳酸钠,碳酸锂,碳酸铯,碳酸氢钾,碳酸氢钠,碳酸氢锂,碳酸氢铯,及其组合。
5.如权利要求1-4所述的生产可可碱的方法,其中所述的方法通过在碳酸钠存在下, 丙酮作溶剂,3-甲基黄嘌呤二钠盐与硫酸二甲酯反应,再酸化获得所述产品来实现。
6.如权利要求5所述的生产可可碱的方法,其中所述反应混合物酸化后,进一步冷却 以获得固体,该固体通过过滤和干燥得到。
7.如权利要求5所述的方法,其中进行3-甲基黄嘌呤二钠盐与硫酸二甲酯的所述反应 的所述温度为55-60°C ;滴加硫酸二甲酯3至5小时,所述反应时间为0. 5至1. 5小时。
8.如权利要求5所述的方法,其中3-甲基黄嘌呤二钠盐碳酸钠硫酸二甲酯的 所述比例按重量计为1 0.3-0.5 0.95,而3-甲基黄嘌呤二钠盐溶剂的所述比例为 Ig 4_6ml0
9.如权利要求6所述的方法,其中所述温度在反应完成后降低;所述反应物酸化至pH 为4-6,然后过滤,洗涤并干燥以获得可可碱。
10.如权利要求1-4所述的生产可可碱的方法,其中所述的方法通过在碳酸氢钠存在 下,丙酮和水的混合物作溶剂,3-甲基黄嘌呤与硫酸二甲酯反应,再酸化以获得所述产品来 实现。
11.如权利要求10所述的生产可可碱的方法,其中所述反应混合物在酸化后,进一步 冷却以获得固体,该固体通过过滤和干燥得到。
12.如权利要求11所述的方法,其中所述3-甲基黄嘌呤粗品对所述溶剂的所述比例为 约Ig 3-甲基黄嘌呤每5至IOml溶剂,而所述丙酮水比例为约2-12ml丙酮每至少1毫 升水。
13.一种精制可可碱的方法,其包括多个步骤(a)将可可碱与水混合,加入碱并加热所述混合物;(b)加入活性炭,搅拌并过滤除去所述活性炭;(c)加热并酸化所述混合物;并且(d)冷却,过滤所述固体,洗涤并干燥。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述碱选自氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂,氢氧 化铯,碳酸钾,碳酸钠,碳酸锂,碳酸铯,碳酸氢钾,碳酸氢钠,碳酸氢锂,碳酸氢铯,及其组I=I ο
15.如权利要求14所述的方法,其中所述碱为氢氧化钠。
16.如权利要求13所述的方法,进一步包括在酸化所述混合物和过滤之前加入还原剂。
17.如权利要求13-16所述的方法,其中所述可可碱溶液通过加入30%氢氧化钠水溶 液溶解,脱色并过滤;将还原剂加入到滤液中;然后所述滤液在60-80°C酸化至pH = 5-6, 过滤并干燥以得到所述可可碱成品。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述的还原剂为亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,焦亚硫酸 钠,硫化钠,硫代硫酸钠或硫化氢。
19.如权利要求17所述的方法,其中可可碱粗品对还原剂的所述重量比例为1 0.01 至 0. 03。
20.如权利要求17所述的方法,其中可可碱30%氢氧化钠水溶液还原剂的所述比 例按重量计为1 0. 75 0.01-0.03。
21.如权利要求13所述的方法,其中所述的酸化是通过使用选自盐酸,高氯酸,高碘 酸,磷酸,亚硫酸,硫酸氢钠和硫酸中的酸进行。
22.如权利要求21所述的方法,其中所述酸为盐酸。
23.如权利要求1所述的方法,其中得到的可可碱按重量计具有至少99%的纯度。
24.如权利要求23所述的方法,其中所得的可可碱按重量计具有至少99.5%的纯度。全文摘要
本发明提供了一种通过3-甲基黄嘌呤或其盐(例如它的二钠盐)甲基化制备可可碱的新方法。所述新方法包括使3-甲基黄嘌呤或3-甲基黄嘌呤二钠盐在碳酸钠或碳酸氢钠存在下,丙酮或丙酮与水的混合物作溶剂,与硫酸二甲酯反应,再酸化反应产物。本发明用丙酮作溶剂减少了磷酸二甲酯的水解损失;碳酸钠或碳酸氢钠为甲基化反应提供了碱性环境与合适的pH值。滴加磷酸二甲酯进行甲基化反应,具有良好选择性和收率高于其他甲基化工艺10%以上的优点。丙酮回收再使用。该反应比较完全,副产物咖啡因很少,并且高效液相色谱分析显示粗产品中可可碱的含量超过90%。本发明的方法非常适合工业规模生产。本发明还提供了一种精制可可碱的新方法,其特征在于可可碱粗品溶液通过加入碱如氢氧化钠溶液溶解,脱色,过滤;还原剂视情况加入滤液中,再于60-80℃酸化至pH值为5-6,过滤并干燥得可可碱成品。本发明的方法提供的精制收率高达90%;由本方法制得产品具有标准色泽和高产品品质;而且本法成本低,非常适合工业化规模生产。
文档编号C07D473/04GK101896484SQ200880121060
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月12日 优先权日2007年12月14日
发明者丰宇胜, 尼森·比尔曼, 李兴泰, 杨爱荣, 舒瑞友, 赵丽 申请人:百利高贸易(上海)有限公司
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