制备丁丙诺啡和丁丙诺啡的衍生物的方法

专利名称：制备丁丙诺啡和丁丙诺啡的衍生物的方法
技术领域：
本发明一般涉及制备丁丙诺啡和丁丙诺啡的衍生物的方法。
背景技术：
阿片化合物如㈠-纳曲酮，㈠-纳洛酮，㈠-纳布啡(nalbuphene)，㈠-纳美 芬和(-)_ 丁丙诺啡已用于成瘾治疗。特别是，(-)_ 丁丙诺啡越来越多地用于治疗海洛因 成瘾。最近，(+)_阿片对映异构体显示具有重要的生物活性，其不同于它们的(_)对映部 分。因为(-)_ 丁丙诺啡特殊的阿片药物活性，对于(+)_ 丁丙诺啡的治疗功效有很大的兴 趣。为开发该化合物可能的益处，本领域需要以有效且成本有效的方式制备(+)_ 丁丙诺啡 或其衍生物的合成途径，其产生高产率的具有高纯度的产物。

发明内容
本发明一般提供制备丁丙诺啡和丁丙诺啡的衍生物的方法。在一个实例中，例如， 该方法可包括根据以下反应方案从去甲氢吗啡酮或去甲氢吗啡酮的衍生物制备丁丙诺啡 或丁丙诺啡的衍生物的合成途径 其中R0和R8独立地选自烃基和取代的烃基；R1，R7和R8a独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R2, R3, R4, R5和R6独立地选自氢、卤素、ORb、烃基和取代的烃基、或R2和R3可一起 形成{-} = 0 ；RaS羟基保护基；Rb选自氢、烃基和取代的烃基；M选自IA族金属盐和IIA族金属盐；X和X2独立地选自溴和氯；当R4为氢时X1为溴或氯，且当R4不为氢时X1为R4 ；和Y选自氧、硫和氮。本发明其它方面和叙述在以下更详细描述。发明详述本发明提供制备丁丙诺啡的方法和中间体化合物。特别是，该方法包括从去甲氢 吗啡酮或去甲氢吗啡酮的衍生物制备丁丙诺啡或丁丙诺啡的衍生物的合成途径。尽管可以 想象可使用本文所述的合成途径以制备(+/-)_ 丁丙诺啡，在本发明的示例性方面，该方法 包括制备(+)_ 丁丙诺啡或(+)_ 丁丙诺啡的衍生物。出于解释性目的，反应方案1描述根据本发明的一个方面从化合物1制备化合物 8 反应方案1:
7 R1，R7和R8a独立地选自氢，烃基和取代的烃基；R2, R3, R4, R5和R6独立地选自氢，卤素，ORb,烃基和取代的烃基，或R2和R3可一起 形成{"} = 0 ；Ra为氧保护基；Rb选自氢，烃基和取代的烃基；M选自IA族金属盐和IIA族金属盐；X和X2独立地选自溴和氯；当R4为氢时X1为溴或氯，且当R4不为氢时X1为R4 ；且Y选自氧、硫和氮。在一个示例性实施方案中，R1，R7和沪独立地选自氧，烷基，取代的烷基，烯基，取 代的烯基，芳基和取代的芳基；M选自NaR，LiR,或RMgX3，其中X3为氯或溴且R为烃基或取 代的烃基；X，X1和X2各自为溴；且Y为氧。对于R1，R7和R8a, —些更优选的烃基为甲基，乙 基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，甲基 苯基，或苄基。在一个示例性实施方案中，R1为{_} CH2-环丙基；R7为甲基，且R8为叔丁基。为易于讨论，本文提及的母核吗啡喃结构的环原子按以下编号 如在母核吗啡喃结构中所述，有四个手性碳包含在本发明的方法中使用的化合物 的任一个中，即，碳5，13，14和9。因此，本发明的化合物对于C5，C13，C14和C9的构型可为 RRRR, RRRS，RRSR, RSSS，SRRR, SRRS，SRSR, SRSS，RSRR, RSRS，RSSR, RSSS，SSRR, SSRS，SSSR, 或SSSS，条件是C15和C16原子都在分子的α面或分子的β面。(a)步骤A 化合物1向化合物2的转化通常，用于制备化合物2的底物(substrate)相应于反应方案1中所述的化合物 1。示例性化合物1包括以下取代基R1为{012}-环丙基；妒，妒，1 4，1 5和1 6各自为氧，且￥ 为氧。对该示例性实施方案，化合物1可通过将(+)_去甲氢吗啡酮与环丙基-CH2Br反应 而制备。或者化合物1可通过用环丙基-CHO还原胺化(+)_去甲氢吗啡酮而制备。在该方法步骤A中，化合物1与保护基接触以保护C(3)位的羟基。合适的羟基保 护基包括醚(例如，烯丙基，三苯基甲基(三苯甲基或Tr)，苄基，对甲氧基苄基(PMB)，对甲 氧基苯基(PMP))，缩醛(例如，甲氧基甲基(MOM)，β -甲氧基乙氧基甲基(MEM)，四氢吡喃 基(THP)，乙氧基乙基(EE)，甲基硫基甲基(MTM)，2-甲氧基-2-丙基(MOP)，2-三甲基硅 烷基乙氧基甲基(SEM))，酯(例如，苯甲酸酯(Bz)，烯丙基碳酸酯，2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)，2-三甲基硅烷基乙基碳酸酯)，硅烷基醚(例如，三甲基硅烷基(TMS)，三乙基硅烷 基(TES)，三异丙基硅烷基(TIPS)，三苯基硅烷基(TPS)，叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)，叔 丁基二苯基硅烷基(TBDPS)等。多种羟基保护基及其合成可参见“Protective Groups in Organic Synthesis"byT. W. Greene and P. G. M. ffuts, John Wiley & Sons，1999。 f 示例性实施方案中，该羟基保护基包括芳基-CH2Br。化合物1与羟基保护基的摩尔比通常为约1 1至约1 3。在一个示例性实施 方案中，化合物1与羟基保护基的摩尔比为约1 1至约1 1.5.该方法步骤A使用的溶剂体系可包括有机溶剂、质子溶剂、非质子溶剂，和这些各 自的组合。代表性有机溶剂包括，但不限于，烷烃和取代的烷烃溶剂(包括环烷烃)，芳香 烃，酯，醚，酮，其组合，等。可使用的具体有机溶剂包括，例如，乙腈，苯，乙酸丁酯，叔丁基甲 基醚，叔丁基甲基酮，氯苯，氯仿，氯甲烷，环己烷，二氯甲烷，二氯乙烷，乙醚，乙酸乙酯，氟 苯，庚烷，己烷，异丁基甲基酮，乙酸异丙酯，甲基乙基酮，甲基四氢呋喃，乙酸戊酯，乙酸正 丙酯，四氢呋喃，甲苯，其组合，等。当存在时，该质子溶剂可为水、醇、RCO2H(其中R为氢或烷基)，水/醇混合物，或 水/与水可混溶的溶剂混合物。水/醇混合物的代表性醇包括，例如，甲醇，乙醇，异丙醇， 异丁醇，叔丁醇，正丙醇，正丁醇，及其组合。水/与水可混溶的溶剂混合物的其它与水可混 溶的溶剂包括，例如，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基乙酰胺， 丙酮，四氢呋喃，及其组合。非质子溶剂的非限制性实例包括醚溶剂，丙酮，乙腈，苯，二乙氧基甲烷，N, N-二 甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，N, N-二甲基丙酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四 氢-2 (IH)-嘧啶酮(DMPU)，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，1，2-二甲氧基乙烷(DME)，N， N-二甲基乙酰胺(DMAC)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙酸乙酯，甲酸乙酯，乙基甲基酮，甲酰 胺，六甲基磷酰胺，乙酸甲酯，N-甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，二氯甲烷，硝基苯，硝基甲烷， 丙腈，环丁砜，四甲基脲，四氢呋喃(THF)，甲苯，三氯甲烷。在一个优选实施方案中，非质子 溶剂可为二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二噁烧，甲酰胺，或N-甲基乙酰胺。溶剂与化合物1的重量比可为约1 1至约20 1。在一个实施方案中，溶剂与 化合物1的重量比可为约1 1至约3 1。在另一实施方案中，溶剂与化合物1的重量 比可为约6 1至约12 1。在另一实施方案中，溶剂与化合物1的重量比可为约12 1 至约20 1。在一个优选实施方案中，溶剂与化合物1的重量比可为约3 1至约6 1.为形成反应混合物，化合物1通常在添加羟基保护基前与溶剂合并。或者，然而， 可将该溶剂和羟基保护基合并，之后添加至包含化合物1的反应容器中。该方法步骤A的反应混合物的温度通常在约0°C至约65°C的范围内。更典型地， 该反应将在约25°C至约50°C的温度进行。该反应优选在环境压力下进行，且优选在惰性气 氛(例如，氮气或氩气)中进行。(b)步骤B 化合物2向化合物3的转化用于制备化合物3的底物相应于反应方案1中描述的化合物2。示例性化合物2 包括以下取代基:Ra为芳基-CH2洱1为{CH2}-环丙基；R2，R3，R4，R5和R6各自为氢，且Y为氧。在该方法的步骤B中，化合物2与原甲酸三烃基酯接触。该烃基可为烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，芳基和取代的芳基。在该实施方案的一个替代方案中，该烃基选自 甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯 基，甲基苯基和苄基。在一个示例性实施方案中，该烃基为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯.为促进化合物2和原甲酸三烃基酯的反应，该反应通常在质子供体的存在下进 行。该质子供体通常具有的PKa小于约0。具有该特征的合适的质子供体包括，但不限于 MeSO3H,多聚 H3PO4, H3PO4, H2SO4, HCl，HBr, HClO4, HI, HNO3, CF3SO3H,对甲基甲苯磺酸，HClO3, HBrO4, HIO3 和 HIO4。化合物2与原甲酸三烃基酯和质子供体的摩尔比通常为约1 1 1.5至约 1:3:6。在一个示例性实施方案中，化合物2与原甲酸三烃基酯和质子供体的摩尔比通 常为约1 1 1. 5至约1:2:3.为形成反应混合物，在添加质子供体之前化合物2和原甲酸三烃基酯通常与非质 子溶剂合并。合适的非质子溶剂如在步骤A中所述。在一个示例性实施方案中，该反应在 含醇溶剂的存在下进行。合适的含醇溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，异丁醇，叔丁醇，正丙醇， 正丁醇，及其组合。在将这些反应物合并后，将选自氯和溴的卤素添加至反应混合物。卤素 的添加量为每当量化合物2约2至约2. 5当量。该方法步骤B的反应混合物的温度通常在约20°C至约120°C的范围。更典型地， 该反应将在约45。C至约80。C的温度进行。该反应优选在环境压力下进行，且优选在惰性气 氛(例如，氮气或氩气)中进行。该反应可通过将反应混合物与质子受体接触而淬灭。通常，该质子受体具有的pKa 为约7至约13，优选约8至约10。可使用的代表性质子受体包括，但不限于，硼酸盐(例 如，Na3BO3)，二元和三元磷酸盐(如，例如，Na2HPO4和Na3PO4)，碳酸氢盐(如，例如，NaHCO3, KHCO3,其混合物，等)，氢氧化物盐(如，例如，NaOH，Κ0Η,其混合物，等)，碳酸盐(如，例如， Na2CO3, K2CO3,其混合物，等)，有机碱(如，例如，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗 啉，N，N’ - 二甲基氨基吡啶，和其混合物)，有机缓冲剂(如，例如，N-(2-乙酰氨基)-2_氨 基乙磺酸(ACES)，N-(2-乙酰氨基)_亚氨基二乙酸(ADA)，N，N- 二(2-羟基乙基)甘氨酸 (BICINE)，3-(环己基氨基)-1-丙磺酸(CAPS)，2-(环己基氨基)乙磺酸(CHES)，4- (2-羟基 乙基)-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)，4- (2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)，2- (4-吗啉基) 乙磺酸(MES)，4-吗啉丙磺酸(MOPS) ,1,4-哌嗪二乙磺酸(PIPES)，[ (2-羟基-1，1_ 二(羟 基甲基)乙基)氨基]-1-丙磺酸0^^幻，2-[(2-羟基-1，1-二(羟基甲基)乙基)氨基] 乙磺酸(TES)，其盐和/或其混合物，等)，及其组合。当质子受体为有机缓冲剂时，该有机 缓冲剂优选没有羟基_取代的氮原子，因为该取代基可与卤代甲酸酯试剂竞争反应。在一 个实施方案中，该质子受体选自氢氧化物盐如NaOH、KOH和LiOH。(c)步骤C 化合物3向化合物4的转化用于制备化合物4的底物相应于反应方案1所述的化合物3。示例性化合物3包 括以下取代基=R0为甲基；Ra为芳基-CH2 ；R1为{CH2}-环丙基；R2, R3，R5和R6各自为氢；X1 和X2各自为溴；且Y为氧。在该方法的步骤C中，化合物3与质子受体接触。通常，该质子受体具有的PKb小 于0。可使用的代表性质子受体包括，但不限于，LiOH, NaOH, KOH, LiOR, NaOR, KOR, LiNR2, NaNR2和KNR2，其中R为烷基。
为使反应在商业所需的速率下进行，化合物3与质子受体的摩尔比通常为约1 1 至约1 10。在一个示例性实施方案中，化合物3与质子受体的摩尔比通常为约1 2至 约 1 6。为形成反应混合物，化合物3通常在添加质子受体之前与非质子溶剂合并。或者， 然而，可将非质子溶剂和质子受体合并，之后添加至包含化合物3的反应容器中。合适的非 质子溶剂如该方法步骤A中所述。该方法步骤C的反应混合物的温度通常在约40°C至约120°C的范围内。更典型地， 该反应将在约65 °C至约80。C的温度进行。该反应优选在环境压力下进行，且优选在惰性气 氛(例如，氮气或氩气)中进行。 (d)步骤D 化合物4向化合物5的转化用于制备化合物5的底物相应于反应方案1中所述的化合物4。示例性化合物4 包括以下取代基R°为甲基;Ra为芳基-CH2 ；R1为{CH2}-环丙基，{CH2}-环丁基，{-}-烷基； R2，R3，R5和R6各自为氢，X1为溴；且Y为氧。在该方法的步骤D中，化合物4与醇清除剂接触。所述醇可为具有约1至约8个碳 原子的醇。在一个示例性实施方案中，该醇清除剂为甲醇清除剂。合适的甲醇清除剂包括 P2O5，POCl3, POBr3, PCl3, PBr3, SOCl2, SOBr2, MeSO2Cl, (MeSO2)2O, SO3, (CF3SO2)2O, (CF3CO)2O, (CR3CO) 20和R3SiX (其中X为Cl或Br，且R为烷基)。化合物4与醇清除剂的摩尔比通常为约1 0.3至约1 3。在一个示例性实施 方案中，化合物4与醇清除剂的摩尔比通常为约1 0.5至约1 1.5。该反应通常在非质 子溶剂的存在下进行。合适的非质子溶剂如以上对该方法步骤A所述的。该方法步骤D的反应混合物的温度通常在约0°C至约120°C的范围内。更典型地， 该反应将在约20°C至约80°C的温度进行。该反应优选在环境压力下进行，且优选在惰性气 氛(例如，氮气或氩气)中进行。(e)步骤E 化合物5向化合物6的转化用于制备化合物6的底物相应于反应方案1所述的化合物5。示例性化合物5包 括以下取代基R°为甲基；Ra为芳基-CH2 ；R1为{CH2}_环丙基；R2, R3，R5和R6各自为氢，X1 为溴；且Y为氧。在该方法步骤E中，化合物5与乙烯基酮接触。在一个示例性实施方案中该乙烯 基酮相应于下式 其中R7为烃基或取代的烃基。合适的烃基包括烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯 基，芳基和取代的芳基。更优选的烃基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基， 戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，甲基苯基，或苄基。在一个示例性实施方案中， 该烃基为甲基。化合物5与乙烯基酮的摩尔比通常为约1 1至约1 10。在一个示例性实施方 案中，化合物4与乙烯基酮的摩尔比通常为约1 1至约1 3。该反应通常在有机溶剂的 存在下进行。合适的有机溶剂如以上对该方法步骤A所述。
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该方法步骤E的反应混合物的温度通常在约20°C至约120°C的范围。更典型地， 该反应将在约80°C至约120°C的温度进行。该反应可在环境压力或在更高压力(以增加反 应温度)下进行且优选在惰性气氛(例如，氮气或氩气)中进行。(f)步骤F 化合物6向化合物7的转化用于制备化合物7的底物相应于反应方案1中所述的化合物6。示例性化合物6 包括以下取代基R°为甲基;Ra为芳基-CH2 ；R1为{CH2}-环丙基，{CH2}-环丁基，{-}-烷基； R2，R3，R5和R6各自为氢，R7为甲基；X1为溴；且Y为氧。在该方法步骤F中，化合物6被还原以形成化合物7。通常，进行还原以减少乙烯 基碳基团之间的不饱和度。可用水解剂另外处理化合物6以去除羟基保护基，Ra。步骤F中可使用多种还原方法，包括，例如，化学还原，催化还原，等。用于催化还 原方法的与氢一起使用的代表性还原剂包括常用的催化剂如，例如，钼催化剂(例如，钼 黑，胶体钼，氧化钼，钼板，钼绵(platinum sponge)，钼丝，等)，钯催化剂(例如，钯黑，钯 /碳酸钡，钯/硫酸钡，胶体钯，钯/碳，氢氧化钯/碳，氧化钯，钯绵(palladium sponge)， 等)，镍催化剂(例如，氧化镍，阮内镍，还原镍，等)，钴催化剂(例如，阮内钴，还原钴，等)， 铁催化剂(例如，阮内铁，还原铁，Ullmarm铁，等)，以及其它。在一个示例性实施方案中， 化合物6使用催化还原(例如，Pd/C催化转移氢化)还原。优选的催化剂包括选自Pd/C、 Pt/C、Ru/C和Rh/C的过渡金属催化剂。化合物6与过渡金属催化剂的摩尔比通常为约1 0. 0005至约1 0. 05。在 一个示例性实施方案中，化合物6与过渡金属催化剂的摩尔比通常为约1 0.008至约 1 0.001。该反应通常在非质子溶剂的存在下进行。合适的非质子溶剂如以上对该方法 步骤A所述。该方法步骤F的反应混合物的温度通常在约60°C至约120°C的范围内。更典型地， 该反应将在约8o°c至约iio°c的温度进行。该反应优选在加压氢气下进行。通常，氢气压 为约0至约500psi，且更优选地，约30至约120psi。g)步骤G 化合物7向化合物8的转化用于制备化合物8的底物相应于反应方案1中所述的化合物7。示例性化合物7 包括以下取代基R°为甲基；R1为{CH2}_环丙基；R2，R3, R5和R6各自为氢，R7为甲基；且Y为氧。在该方法步骤G中，化合物7与R8M接触；其中R8选自烃基和取代的烃基；且M选 自IA族金属盐和IIA族金属盐。形成R8的烃基或取代的烃基可优选为烷基，取代的烷基， 烯基，取代的烯基，芳基和取代的芳基。在一个示例性实施方案中，R8为甲基，乙基，丙基， 异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，甲基苯基，或苄 基。示例性M选自NaR，LiR，或RMgX3，其中X3为氯或溴且R为烃基或取代的烃基。在另一 示例性实施方案中，R8M包括叔丁基MgCl。化合物7与R8M的摩尔比通常为约1 2至约1 10。在一个示例性实施方案中， 化合物7与R8M的摩尔比通常为约1 3至约1 8。该反应通常在非质子溶剂的存在下 进行。合适的非质子溶剂如以上对该方法步骤A所述。该方法步骤G的反应混合物的温度通常在约60°C至约120°C的范围内。更典型地， 该反应将在约8o°c至约iio°c的温度进行。该反应优选在环境压力下进行，且优选在惰性气氛(例如，氮气或氩气)中进行。步骤G形成的产物，化合物8，可具有以下取代基R°为甲基；R1，R7和R8a独立地选自氢，烃基和取代的烃基；R2, R3, R5和R6独立地选自氢，卤素，{_} = 0，ORb,烃基和取代的烃基；Rb选自氢，烃基和取代的烃基；和Y选自氧和氮。 在一个示例性实施方案中，R1，R7和R8a独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取 代的烯基，芳基和取代的芳基；且Y为氧。对于R1，R7和R8a, —些更优选的烃基为甲基，乙基， 丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，甲基苯 基，或苄基。在一个示例性实施方案中，化合物8包括具有下式的(+)_ 丁丙诺啡或(+)_ 丁 丙诺啡的盐或衍生物 本领域技术人员应理解，通过该方法制备的化合物8的产率和纯度可根据具体反 应物和所选的反应参数而改变。步骤G的产率通常为约50%至大于约90%。更典型地，该 产率为约60%至大于约80%。对于总反应，即从化合物1至化合物8，产率通常为约8%至 大于约20%。纯度通常通过色谱法(例如，HPLC)测定为约90%至大于约99%，更典型地， 纯度将大于约98%。在某些其中R8a为氢的实施方案中，该反应可在M1BHi^Ra, M1AlRaHi4^ BHbR(3_b) 或AlRbR(3_b)的存在下通过酮还原而进行，其中M1为K，Na或Li ；R为烷基、芳基、烷氧基或 R，C(O)O ;a 为 1，2 或 3 ；且b 为 1 或 2。定义术语“酰基”如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示从有机羧酸的COOH 基去除羟基形成的部分，例如，RC(0)-，其中R为札、R1O-, R1R2N-或R1S-, R1为烃基、杂取代 的烃基或杂环，且R2为氢、烃基或取代的烃基。术语"酰基氧基"，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示如上所述的 通过氧连接(0)键合的酰基，例如，RC(O)O-,其中R与术语“酰基”中一样定义。
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本文使用的术语"醇清除剂"为可与醇反应且同时释放酸的试剂。本文所述的术语“烷基”描述了以下基团，其优选为在主链包含1至8个碳原子的 低级烷基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的或环状的，且包括甲基、乙基、丙
基、异丙基、丁基、己基等。本文所述的术语"烷芳基"或"烷基芳基"描述了以下基团，其优选为具有低级 烷基取代基的芳基，如甲苯基、乙基苯基或甲基萘基。本文所述的术语“烯基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子的 低级烯基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的或环状的，且包括乙烯基、丙烯 基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基，等。本文所述的术语“炔基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子的 低级炔基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、 异丁炔基、己炔基，等。本文所述的术语"芳烷基"描述了以下基团，其优选为具有芳基取代基的包含1 至8个碳原子的低级烷基，如苄基、苯基乙基、或2-萘基甲基。术语“芳族”，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选取代的同素环 或杂环芳族基团。这些芳族基团优选为在环部分包含6至14个原子的单环、双环或三环基 团。术语“芳族”包括以下定义的“芳基”和“杂芳基”。术语"芳基"，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选取代的同素 环芳族基，优选在环部分包含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的 苯基，取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。术语〃卤素〃或〃卤〃，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，是指氯、溴、 氟和碘。术语“杂原子”是指除了碳和氢的原子。术语"杂环基"或"杂环"，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示任 选取代的，全饱和或不饱和的，单环或双环，芳族或非芳族基团，其在至少一个环具有至少 一个杂原子，且优选在每个环有5或6个原子。该杂环基优选在环中具有1或2个氧原子 和/或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子连接至分子的剩余部分。示例性杂环基包括以 下所述的杂芳族。示例性取代基包括一个或多个以下基团烃基、取代的烃基、羟基、保护的 羟基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、商素、酰氨基、氨基、氰基、缩酮、 缩醛、酯和醚。术语"杂芳基"，如在此单独使用或作为其它基团的一部分，表示在至少一个环 具有至少一个杂原子的任选取代的芳族基团，且优选在每个环具有5或6个原子。该杂芳 基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳连接至分子的剩余部 分。示例性杂芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，苯并噁唑基，苯并 噁二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚 基，异吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并哒嗪基，咔唑基，嘌呤基， 喹啉基，异喹啉基，咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一个或多个以下基团烃基，取代的 烃基，羟基，保护的羟基，酰基，酰基氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳基氧基，商素，酰氨基， 氨基，氰基，缩酮，缩醛，酯和醚。
本文所述的术语"烃"和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基 团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂族或环状烃基取 代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基，烯芳基和炔芳基。除非另有所述，这些部分优 选包括1至20个碳原子。本文所述的“取代的烃基”部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括以 下部分，其中碳链原子被杂原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫，或卤素原子取代。这些取代基包括 卤素，杂环，烷氧基，烯氧基，芳基氧基，羟基，保护的羟基，酰基，酰基氧基，硝基，氨基，酰氨 基，硝基，氰基，缩酮，缩醛，酯和醚。本文使用的术语"羟基保护基"表示能保护游离羟基("保护的羟基")的基 团，且其在反应(对该反应进行保护)之后，可被去除而不影响分子的剩余部分。当介绍本发明或其优选实施方案的元素时，冠词"一个"，“一种"，“该"和〃 所述"是指存在一个或多个元素。术语"包含"，"包括"和"具有"理解为包含在内的， 且是指可以存在所列元素之外的其它元素。因为可对上述化合物、产物和方法进行各种改变而不偏离本发明的范围，应理解 所有上述说明书和以下实施例中包含的物质应解释为说明性的且不是限制的意思。
实施例以下实施例描述本发明的不同方面。实施例1 从(+)_去甲氢吗啡酮制备(+)_ 丁丙诺啡反应方案2描述根据本发明的一个方面从(+)_去甲氢吗啡酮制备(+)_ 丁丙诺 啡反应方案2 (+)_去甲氢吗啡酮可通过将其与环丙基-CH2Br反应转化为化合物1。或者化合物 1可通过用环丙基-CHO还原胺化(+)_去甲氢吗啡酮而形成。化合物1可与苄基CH2Br接 触以形成化合物2。化合物2可在甲醇中在质子供体和原甲酸三甲酯和2当量的溴的存在 下在回流下加热以形成化合物3。化合物3可在DMSO中在质子受体如KOH的存在下加热以 制备化合物4。化合物4可与甲醇清除剂混合以制备化合物5。化合物5可与甲基乙烯基 酮接触以形成化合物6。化合物6可在加压氢气下在Pd/碳的存在下转化为化合物7。化合物7与叔丁基MgCl反应生成化合物8，(+) _ 丁丙诺啡。实施例2 从(+)_去甲氢吗啡酮制备(+)_ 丁丙诺啡反应方案2a描述了根据本发明另一方面从(+)_去甲氢吗啡酮制备(+)_ 丁丙诺 啡反应方案2a 从化合物1合成化合物7-方法1 在根据反应方案2a的一个方面，化合物7按以下制备
(a)合成化合物2在氮气下向化合物1(3-羟基-N-环丙烷甲基-去甲氢吗啡酮，5. lg，0.0157摩尔， 1.0当量)和粉末化的碳酸钾(8. 03g，0.0581摩尔，3. 7当量)在125mL湿DMF(含5%水) 中的溶液中添加苄基溴(2.2!^，0.0185摩尔，1. 18当量)；所得混合物在室温搅拌。该反应 用HPLC监测。三小时后，向该反应添加500mL乙酸乙酯，该混合物用盐水洗涤(3xl00mL)； 然后将有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，去除滤液的挥发物。其得到粘性棕色油状物。残 余物使用4 lEtOAc/DCM+1 % MeOH+1 % Et3N进一步在硅胶柱上纯化；其得到7. 6g粘性油 状物，纯度=86%。产率=100%。(b)合成化合物2a向中间体2(5. 7g，0.0124摩尔，1当量)和无水DMF(66mL)的溶液中添加在60% 矿物油中的氢化钠(0.748，0.0186摩尔，1.5当量)。所得淡黄色混合物在氮气下搅拌 15分钟，然后在冰浴中冷却至0°C，保持10分钟，然后将硫酸二甲酯(2. 07mL,0. 0174摩 尔，1. 4当量)添加至该冷却的淡黄色混合物中并搅拌30分钟。将该反应倒入冰/水混 合物(250mL)中，且产物用乙酸乙酯(400mL)萃取；分离有机相且用氢氧化铵盐水 (50mLx5)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。去除挥发物后，剩下油状残余物。粗物质在硅胶上用 3:1: IEtOAc/庚烷/DCM+1% Et3N+l% MeOH纯化。最终产物获得为玻璃状液体，2. 8g， 纯度=90%，产率=53%。HNMR证实了所需的结构。(C)合成化合物3向在冰浴(预先冷却10分钟)中的中间体2a(1.3g，0.0028摩尔，1.0当量)在 20ml甲醇中的冷却的溶液中添加MeSO3H(1.3mL，0.0142摩尔，5当量)在Me0H(13mL，0°C ) 中的冷溶液；将所得溶液在0°C搅拌15分钟。添加N-溴乙酰胺(0. 95g，0. 0068摩尔，2. 4 当量)。将该反应在冰浴中搅拌1.5小时，然后用浓NH40H(6mL)和水(15mL)处理。将其搅 拌15分钟。过滤反应混合物。收集的固体在真空在室温干燥过夜。产物获得为白色固体， 1. 75g，产率=100%且纯度=89%。LC-MS :M+1 = 620. 4。(d)合成化合物4向冰浴(预先冷却10分钟)中的中间体3(1. 5g，0.0244摩尔，1.0当量)在18ml NMP中的冷却的溶液中添加粉末状KOH(1. 51g，0. 027摩尔，11当量)。然后去除冰浴，将反 应温度逐渐加热至35°C (油浴温度)并在30°C搅拌3小时；HPLC检测指示反应完全。将 反应在冰浴中冷却；添加70mL脱气的水，产物用甲苯(3x40mL)萃取，合并的有机相用水 (2x60mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。去除挥发物后，其得到淡黄色油状物1. 3g，产率=99%，纯度=95%。LC-MS :M+1 =538. 4。(e)合成化合物5向冰浴(预先冷却10分钟)中的原料4(1. 3g，2. 44毫摩尔，1.0当量)在IOml氯 仿中的冷却的溶液中添加氯代三甲基硅烷(1.3mL，10. 2mmol，4.2当量)。在室温搅拌15分 钟后，滴加0. 3mL MeS03H(3. 28mm0l，1.34当量)。然后将反应在室温搅拌15分钟，然后温 热至35°C (油浴)保持45分钟，然后再添加0. 18mL MeS03H。将反应在35°C再保持搅拌2 小时。冷却至室温后，将该反应倒入60mL冰冷的5%氢氧化铵溶液中。分离有机相。水相 用二氯甲烷(3x40mL)萃取。合并的有机萃取物用水(3x50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。去除挥发物后，其得到粘性油状物，1. 0g，纯度=69% · LC-MS :M+1 = 506. 4。(f)合成化合物6向原料5(0. 5g，l毫摩尔，1.0当量)在甲苯(6mL)中的溶液中添加甲基乙烯基酮 (2.2mL，27mmol，27当量)。所得反应溶液在75°C (油浴温度)加热30小时，然后在室温 过周末。去除挥发物后，其得到包含所需产物的0.62g浅棕色粘性油状物。LC-MS :M+1 = 576.17。(g)合成化合物7将中间体6(0. 3g，0. 5mmol)在15mL甲醇中的溶液在60spi H2下在Pd/C催化剂 的存在下在60°C (油浴)氢化2小时。冷却至室温后，过滤固体。将滤液蒸发成包含所需 产物的浅棕色固体。LC-MS :M+1 = 410. 4。 从化合物1合成化合物7-方法2 在根据反应方案2a的另一方面，化合物7按以下制备(a)从化合物2直接合成化合物3将中间体2(2.5g)、甲醇(5mL)、CH(OMe)3(ImL)、CHCl3(13mL)和MeSO3H(Ig)在50°C 加热1小时。在50°C经15分钟滴加Br2(1. 9g)在CHCl3(IOmL)中的溶液。将其搅拌30分 钟然后添加至C-NH4OH (3mL)在水(20mL)中的溶液中。将其在CHCl3-水中处理(work up)。 将有机层抽干(pumped downto dryness)，再溶解于甲苯，再次抽干以得到产物，其为粘性 固体。(b)合成化合物3a将原料(2.3g)溶于 Me0H(13mL)并冷却至 0°C。添加 MeSO3H(0. 5g)在 Me0H(10mL， 0°C)中的冷溶液。将其在0°C搅拌15分钟。添加NBA(0.73g)。将其在0°C搅拌30分钟并 用c-NH40H(5mL)和水(50mL)处理。分离水层并用氯仿(2X20mL)萃取。合并的有机层用 水(2X25mL)洗涤，抽干以得2. Ig产物，其为粘性固体。(c)合成化合物4a和化合物5a将化合物3a (0. 7g)溶于DMSO (IOmL)。添加K0Bu_t (Ig)。将其在室温搅拌1小时 以形成3-苄基-6，6- 二甲氧基-7-溴-N-环丙烷甲基-去甲吗啡酮(normorphinone) 4a。 然后将其在50°C加热4小时并冷却至室温。添加水(50mL)和甲苯20mL。分离水层并用甲 苯(20mL)萃取。合并的有机层用水(2X25mL)洗涤，抽干以得0.6g 3-苄基-N-环丙烷甲 基-去甲东罂粟碱(nororipavineba，其为粘性固体(0. 5g)。(d)合成化合物6a将化合物5a(0.5g)溶于甲苯(5mL)。添加甲基乙烯基酮(1，5)。将其在60°C加热 20小时。将其冷却至室温，用水(30mL)稀释，用氯仿(2X20mL)萃取。将有机层抽干，再溶 解于IPA，且再次抽吸(pumped down)以得到产物，其为粘性物质(0. 5g)。(e)合成化合物7将化合物6a (0. 5g)溶于甲醇(5mL)。添加5 % Pd/碳(0. Ig)。将烧瓶抽真空/充 氢气三次。将其加热并在氢气压下(50PSI)在45° F搅拌18小时。通过HPLC显示反应完 全。将其过滤。将碳饼用MeOH(2X5)洗涤。将其抽干。将所得固体再溶解于THF且抽干以 得到产物，其为固体，0. 35g。合成化合物8
不论制备化合物7的途径为哪种，化合物8根据以下步骤从化合物7合成。在氮气 下将溶液t-BuLil(l. 7M在戊烷中，2mL)添加至烧瓶并在室温保持。添加化合物7 (0. 14g)在 甲苯(5mL)中的溶液。将其在室温搅拌2小时，用水(IOmL)淬灭。将pH用HOAc和C-NH4OH 调节至PH = 9。混合物用氯仿(2X20mL)萃取。将有机层再用水(IOmL)洗涤，抽干，再溶解 于IPA，且再次抽吸以得到产物，其为固体，0. lg。
权利要求
根据以下反应方案制备化合物8的方法其中R0和R8独立地选自烃基和取代的烃基；R1、R7和R8a独立地选自氢、烃基和取代的烃基；R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、ORb、烃基和取代的烃基，或R2和R3可一起形成{ }＝O；Ra为羟基保护基；Rb选自氢、烃基和取代的烃基；M选自IA族金属盐和IIA族金属盐；X和X2独立地选自溴和氯；当R4为氢时X1为溴或氯，且当R4不为氢时X1为R4；和Y选自氧、硫和氮。FPA00001159276200011.tif
2.权利要求1所述的方法，其中R\R7和R8a独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基和取代的芳基； M选自NaR、LiR或RMgX3，其中X3为氯或溴，且R为烃基或取代的烃基； Χ,Χ1和X2各自为溴；和 Y为氧。
3.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中 R1为{_}CH2-环丙基；R2、R3、R5和R6各自为氢； R7为甲基; R8为叔丁基；和 Y为氧。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物1与氧保护基的摩尔比为约1 1 至约1 3，该反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自有机溶剂、质子溶剂、非质子溶剂及 其组合，且反应在约20°C至约50°C的温度范围进行。
5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中化合物2和原甲酸三烃基酯和质子供体 的摩尔比为约1 1 1.5至约1 2 3，该反应在非质子溶剂的存在下进行，且反应在 约20°C至约120°C的温度范围进行。
6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述原甲酸烃基酯选自原甲酸三甲酯和 原甲酸三乙酯，且所述质子供体选自MeS03H、多聚H3P04、H3PO4, H2SO4, HC1、HBr, HClO4, HI、 HNO3> CF3SO3H、对甲基甲苯磺酸、HC103、HBrO4, HIO3和HIO4 ；该反应在含醇溶剂的存在下进 行；且X为溴，对于每当量化合物2其添加的量为约2至约2. 5当量。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物3与质子受体的摩尔比为约1 1 至约1 10，该反应在非质子溶剂的存在下进行，且反应在约40°C至约120°C的温度范围进 行。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中化合物4与醇清除剂的摩尔比为约 1 0.3至约1 3，该反应在非质子溶剂的存在下进行，且反应在约0°C至约80°C的温度 范围进行。
9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述醇清除剂为甲醇清除剂，其选自 P2O5> P0C13、POBr3> PC13、PBr3> SOCl2, SOBr2, MeSO2Cl、(MeSO2)2O, SO3> (CF3SO2)2O, (CF3CO)2O 和(CR3CO)2O,其中R为烷基。O
10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中化合物5与Il 的摩 尔比为约1 1至约1 10，该反应在有机溶剂的存在下进行，且反应在约20°C至约120°C的温度范围进行。
11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述还原为催化还原，化合物6与催 化剂的摩尔比为约1 0.0005至约1 0.05 ；该催化剂为过渡金属催化剂，其选自Pd/C、 Pt/C、Ru/C和Rh/C ；氢气压为约0至约500PSI ；该反应在有机溶剂的存在下进行，该反应在 加压氢气下进行，且反应在约20°C至约120°C的温度范围进行。
12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中化合物7与R8M的摩尔比为约1 2 至约1 10，该反应在非质子溶剂的存在下进行，且反应在约60°C至约120°C的温度范围进 行。
13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中R8为叔丁基；且M为MgCl。
14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中化合物8的产率为约8%至约20%； 且由色谱法测定化合物8的纯度为至少98%。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中化合物1至8中任一个的碳5，13，14 和 9 的构型分别选自 RRRS, RRSS, SRRS, SRSS, RSRR, RSSR, SSRR 和 SSSR,条件是 C15 和 C16 原子都在分子的α面或分子的β面。
全文摘要
本发明大体上提供制备丁丙诺啡和丁丙诺啡的衍生物的方法。特别是，该方法可包括从去甲氢吗啡酮或去甲氢吗啡酮的衍生物制备丁丙诺啡或丁丙诺啡的衍生物的合成途径。
文档编号C07D489/12GK101896489SQ200880120775
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月17日 优先权日2007年12月17日
发明者加里·L·坎特雷尔, 博比·N·特拉维克, 廖速波, 彼得·X·王, 戴维·W·伯布里克, 江涛 申请人:马林克罗特公司