用丁丙诺啡实现持续止痛的制作方法

专利名称：用丁丙诺啡实现持续止痛的制作方法
技术领域：
本发明涉及用丁丙诺啡(叔丁啡)治疗患者疼痛来持久有效地治疗疼痛的药物用途。
背景技术：
缓释药物制剂的意义是在给予药物缓释制剂后，可提供比给予该药物的立即释放制剂后通常经历的时间更长的药理效应。这些更长时间的效率可提供相应的立即释放制剂所不能实现的许多内在的治疗效果。缓释口服止痛剂提供的延长止痛作用的效果已经得到普遍认同，口服阿片样止痛缓释剂已有市售。
延长止痛作用是患有中度至严重疼痛的患者(例如癌症患者)所特别希望的。现有的口服制剂提供了持续例如大约12小时(有时24小时)的效果，这样患者每天每天只需服用1至3次。例如，已被认为是原型阿片样止痛药的吗啡，现已被制成每日两次的口服缓释制剂(例如MS Contin片剂，购自The Purdue FredickCompany)。
另一种持续递送药学活性剂的方法是透皮输药装置，例如透皮贴剂。透皮贴剂通常含有药学活性剂(例如阿片样止痛药)、含有阿片样或其它活性组分的贮药层或基质，以及使透皮装置粘合在皮肤上的粘合剂，从而使活性剂从装置上透过患者皮肤。活性剂一旦透过皮肤层，药物就被血流吸收，从而能发挥所需的药物治疗效果(如止痛作用)。
已经考虑采用以阿片样止痛药为活性组分的透皮输药装置。例如，商业上可购得的阿片样止痛性透皮制剂是Duragesic(购自Janssen Pharmaceutical；活性组分是枸橼酸芬太尼)。据说，Duragesic贴剂可提供高达48至72小时(2至3天)的足够的止痛作用。
丁丙诺啡(一种部分合成的鸦片制剂)，也已经被认为是有延长作用的止痛药。尽管其它类型的阿片样止痛药透皮配方在文献中已有报道(例如上述枸橼酸芬太尼)，但是丁丙诺啡透皮输药装置是特别感兴趣的，因为丁丙诺啡是一种强效的部分促效的阿片样止痛药，具有所需的治疗性质。例如，丁丙诺啡的效果比吗啡高50-100倍，但是治疗指数比吗啡安全得多(参见Wallenstein SL等，临床止痛药测试中的交叉试验丁丙诺啡和吗啡的研究，Pharmacotherapy G(5)225-235，1986，纳入本文作参考)。而且，丁丙诺啡的部分促效性质在治疗阿片样癖中是有用的。
文献中报道了丁丙诺啡的几种类型的透皮配方。例如参见，美国专利No.5,240,711(Hille等)、美国专利No.5,225,199(Hidaka等)，美国专利No.5,069,909(Sharma等)、美国专利No.4,806,341(Chien等)、和美国专利No.5,026,556(Drust等)，所有这些文献均纳入本文作参考。
丁丙诺啡有较低的口服生物利用率，并已被本领域某些技术人员认为和其它麻醉品一样会成瘾(例如参见美国专利No.5,240,711(授予Hille等))，并诱导耐药性(例如参见美国专利No.5,613,958(授予Kochinke等))。如Hille等人所报道的，专家们的意见是药物给药的形式产生了成瘾的危险，在给予药物(如丁丙诺啡)后会立即产生高于所需的血液水平，随后大幅度下降(接连引起精神愉快，然后是无效的疼痛治疗)，从而使得患者开始期望下次给药(称为“医原性”癖嗜)。在丁丙诺啡情况下，Hille等报道说，连续灌输将被认为是最合适的方式，它通过提供恒定的血液水平来避免这种医原性癖嗜；然而，连续灌输需要医生的控制和插入一插管，这可能会在该部位引起发炎。Hille等认为可以借助采用透皮输药装置来克服该问题，该装置包括丁丙诺啡或其一种药学上相容的盐，并以可控制的方式在至少24小时内释放该药物，确保丁丙诺啡在该透皮输药装置保存时不会显著分解，从而进一步确保有所需量的丁丙诺啡体内透过皮肤。
Kochinke等描述了一种透皮装置用于调节诱导耐受性药物的给药。其中丁丙诺啡被认为是这样一种药物。装置被设计成通过三阶段药物输递曲线将药物输递通过患者皮肤。第一阶段始于敷贴剂，在敷贴剂后2-10小时时结束，在该阶段中获得药物的血浆水平。在该阶段后的第二阶段中维持药物的治疗性血浆水平。第二阶段从敷贴剂后大约2至10小时时开始，在施加8-18小时后结束。在第三阶段中，通过贴剂固有设计和/或除去贴剂来维持药物的亚治疗水平。Kochinke等的药物输递曲线的原理是最初的高血液水平之后是减少剂量(下降至亚治疗水平)可能比整个给药期间血液水平维持在更高或更低水平(即亚治疗水平)更为有效。利用这种调节的阶段(profile)，据说可防止或大大减少对所给予药物产生耐药性。
尽管本领域已有这些进展，仍然需要一种用丁丙诺啡治疗患者的方法，该方法长时间提供丁丙诺啡的有效止痛水平，同时消除或最大程度地减少了依赖性、耐药性和副作用，从而提供了安全有效的疼痛治疗方法。而且，还需要有一种阿片样止痛药(较佳的是丁丙诺啡)的透皮制剂，它提供丁丙诺啡的有效止痛水平的时间超出了已有技术中预期或实践的时间，同时消除或最大程度地减少了依赖性、耐药性和副作用，从而提供了安全有效的疼痛治疗方法。

发明内容
本发明的一个目的是提供能在延长的时间内使丁丙诺啡血浆浓度低于已有技术方法获得的血浆浓度且同时仍能有效治疗疼痛的方法和药物制剂(药剂)(medicament)。
本发明的还有一个目的是提供用丁丙诺啡治疗患者疼痛的方法和药物制剂(药剂)，它能延迟而有效地治疗疼痛，同时还有可能减少患者在用麻醉药(如丁丙诺啡)长期治疗时所经受的副作用、依赖性和耐药性。
还有一个目的是，通过利用含有丁丙诺啡的透皮输药装置，提供治疗患者疼痛的方法和药物制剂(药剂)，该装置的利用方式是使给药期(即透皮输药装置维持与皮肤接触的间隔)最大，使给药期内的患者体内血浆浓度最小，同时还令人惊奇地维持了有效的疼痛治疗。
本发明还有一个目的是提供用于治疗阿片样成瘾患者的方法和药物制剂(药剂)，方式是逐渐减少患者血浆中的阿片样物质的血浆浓度，同时对待解毒的那些患者提供有效的血浆浓度。
根据本发明的上述和其它目的，本发明部分涉及这样一个令人惊奇的结果，即，利用丁丙诺啡药剂，在大约3天(例如72小时)时间内以大致一级(即表示一级药代动力学)的速度增加丁丙诺啡的血浆浓度，然后在至少大约2天(例如48小时)的延迟时间内根据大致上零级药代动力学(即表示零级药代动力学)维持丁丙诺啡的血浆浓度，就可提供有效的疼痛治疗。
本发明还涉及丁丙诺啡在制备一种用于有效治疗人体内疼痛的方法的药剂中的应用，该方法包括将丁丙诺啡给予人患者，使得在72小时的给药期内获得下列血浆平均浓度给药期开始后大约6小时时，血浆平均浓度大约为0.3-113pg/ml；给药期开始后大约12小时时，血浆平均浓度大约为3-296pg/ml；给药期开始后大约24小时时，血浆平均浓度大约为11-644pg/ml；给药期开始后大约30小时时，血浆平均浓度大约为13-630pg/ml；给药期开始后大约36小时时，血浆平均浓度大约为15-715pg/ml；给药期开始后大约48小时时，血浆平均浓度大约为20-984pg/ml；给药期开始后大约60小时时，血浆平均浓度大约为21-914pg/ml；给药期开始后大约72小时时，血浆平均浓度大约为24-850pg/ml；然后给予丁丙诺啡，使得在随后至少48小时内维持血浆平均浓度大约为19-850pg/ml。在某些较佳的实例中，给药期维持超过7天。
本发明还涉及丁丙诺啡在制备一种药剂中的用途，其中丁丙诺啡被包含在一种透皮输药装置中，当其置于患者皮肤上时，装置在大约72小时的给药期内释放丁丙诺啡的速度使得所得最大血浆浓度大约为20pg/ml至大约850pg/ml(取决于维持特定患者体内止痛作用所需的剂量水平)，当药剂在患者皮肤上再维持至少24小时时，药剂在患者体内提供了高于丁丙诺啡最低有效浓度的丁丙诺啡血浆浓度，从而使患者能在这一附加的给药期内继续经受有效的疼痛治疗。
本发明还涉及丁丙诺啡在制备一种药剂中的应用，该药剂用于有效治疗人体内疼痛的方法，该方法包括透皮给予人患者丁丙诺啡，从而获得下列平均相对释放速度从给药期开始起至此后约72小时的平均相对释放速度大约为3-86μg/小时；从给药期开始后约72小时起至给药期开始后至少约120小时的平均相对释放速度大约为0.3-9μg/小时。在某些较佳的实例中，从给药期开始后72小时起至给药期开始后至少约168小时的平均相对释放速度大约为0.3-9μg/小时。
本发明还涉及丁丙诺啡在制备一种药剂中的应用，该药剂用于有效治疗人体内疼痛的方法，该方法包括透皮给予人患者丁丙诺啡，使得到施加透皮输药装置后约72小时期间的丁丙诺啡平均相对释放速度大约为3-86μg/小时；随后，在给药期开始后约72小时起至给药期开始后至少约120小时(较佳的至给药期开始后至少约168小时)期间，提供大约为0.3-9μg/小时的平均相对释放速度(可采用相同的透皮输药装置或在除去该装置时用不同的透皮输药装置代替)。
本文描述的发明考虑采用能提供大约72小时止痛作用的丁丙诺啡透皮药剂，当其施加到皮肤上时，它提供的药物释放速度在这72小时内通常呈一级药代动力学，它还利用了这样一个事实，即这些透皮输药装置在头72小时后的丁丙诺啡释放速度会大幅度降低，但是仍然能提供相对较少但足够的丁丙诺啡释放量，通过使透皮输药装置与患者皮肤接触这些有利的附加给药期(可以长达96小时或更多)，在至少(例如较佳的是)48小时内维持患者体内所需的止痛作用和血浆浓度。令人惊奇的是，已经发现，这些透皮给药装置在给药期开始约72小时后基本上呈零级释放，因此它们能比已有技术以前所报道的更长时间地维持有效的丁丙诺啡血浆浓度。然而，本发明方法还考虑到了这样一种可能，即采用第一透皮输药装置来提供所需的基本一级动力学，然后除去第一透皮输药装置，代之以第二装置，以便更长时间(例如至少约24小时，较佳的至少约48小时，最佳的约96小时)地提供所需的基本上零级药代动力学。该第二丁丙诺啡药剂可能是提供前述约0.3-9μg/小时的平均相对释放速度的第二透皮输药装置。另一方面，第二丁丙诺啡药剂甚至可采用不同的给药形式，例如连续灌输。
本发明还部分涉及丁丙诺啡在制备一种药剂中的应用，该药剂用于有效治疗患者体内疼痛，该方法包括将含有丁丙诺啡的透皮输递药剂施加到患者皮肤上，透皮输递药剂基本上根据一级动力学来输递丁丙诺啡，以便在施加3天后提供约24至850pg/ml的血浆平均浓度，透皮丁丙诺啡药剂再与人患者皮肤保持接触大约2至6天，从而使患者继续接收来自透皮丁丙诺啡制剂的有效止痛作用。
本发明还涉及丁丙诺啡在制备一种药剂中的应用，该药剂用于治疗人患者体内的疼痛，该方法是将含有丁丙诺啡的透皮输递药剂施加在患者皮肤上，维持透皮输递药剂与皮肤接触3天给药期，透皮输递药剂所含丁丙诺啡量足以在患者体内提供大约3天的有效止痛作用，其中除3天给药期外，使透皮输递药剂再与患者皮肤接触约2至6天。
本发明还部分涉及丁丙诺啡在制备一种有效治疗患者疼痛的药剂中的应用，该方法包括将含有丁丙诺啡作为活性组分的透皮输药装置施加到患者皮肤上，装置在三天给药期内以一级速度释放丁丙诺啡，从而获得约20pg/ml至约1052pg/ml的最大血浆浓度；使所述透皮输药装置在患者皮肤上再维持至少两天的给药期，在此期间所述透皮输药装置基本上呈零级动力学，这样患者就能整个附加的至少两天给药期内经受止痛作用。
本发明还部分涉及丁丙诺啡在制备一种有效治疗患者疼痛的药剂中的应用，该方法包括将含有丁丙诺啡作为活性组分的透皮输药装置施加到患者皮肤上，装置呈一级动力学(例如在头三天给药期内的丁丙诺啡的释放速度)释放供药，从而在给予所述透皮输药装置约72小时后获得约21-1052pg/ml的血浆平均浓度；使所述透皮输药装置在患者皮肤上再维持至少两天给药期，在此期间所述透皮输药装置呈零级动力学释放，从而在所述至少两天附加给药期内维持平均相对释放速度约为0.3至9μg/小时。在某些较佳的实例中，施加所述透皮输药装置约72小时后获得的血浆平均浓度约为85至263pg/ml；在所述至少两天的附加给药期期间，平均相对释放速度维持在约为13-21μg/小时。在另一个较佳的实例中，施加所述透皮输药装置约72小时后获得的血浆平均浓度约为20至66pg/ml；在所述至少两天的附加给药期期间，平均相对释放速度维持在约为0.3-0.6μg/小时。在另一个较佳的实例中，施加所述透皮输药装置约72小时后获得的血浆平均浓度约为42至132pg/ml；在所述至少两天的附加给药期期间，平均相对释放速度维持在约为0.7-1μg/小时。在另一个较佳的实例中，施加所述透皮输药装置约72小时后获得的血浆平均浓度约为169至526pg/ml；在所述至少两天的附加给药期期间，平均相对释放速度维持在约为2-4μg/小时。在另一个较佳的实例中，施加所述透皮输药装置约72小时后获得的血浆平均浓度约为254至789pg/ml；在所述至少两天的附加给药期期间，平均相对释放速度维持在约为4-7μg/小时。在还有一个较佳的实例中，施加所述透皮输药装置约72小时后获得的血浆平均浓度约为339至1052pg/ml；在所述至少两天的附加给药期期间，平均相对释放速度维持在约为5-9μg/小时。
本发明还涉及丁丙诺啡在制备一种药剂中的应用，该药剂用于治疗阿片样物质成瘾的方法，该方法包括透皮给予人患者丁丙诺啡(通过丁丙诺啡透皮输药装置给予)，当其施加到皮肤上时，其72小时内的药物释放速度通常呈一级药代动力学，这样在施加丁丙诺啡透皮输药装置约72小时后，成瘾者获得约1000至10,000μg/ml(较佳的约为5000至8000μg/ml)的丁丙诺啡血浆浓度；然后，维持透皮输药装置与成瘾者皮肤接触，使得平均相对释放速度在附加的至少约48小时的给药期内呈(接近)零级动力学，以提供所需的治疗效应(如解毒作用)。在较佳的实例中，透皮输药装置与成瘾者皮肤维持接触约7天。
尽管用“温和”的止痛药和非药理性干扰的组合常常能治疗慢性疼痛，但是选出的患者仍继续经受不可接受的剧烈疼痛。一些患慢性疼痛的患者不能忍受“温和”的止痛药的治疗剂量，而其它患者产生的疼痛严重到打算用亚急性或慢性用途的“强”止痛药的程度。
术语“强”止痛药尤其包括几类阿片样止痛药，包括部分促效药。肠胃外丁丙诺啡(控制物质法规(Controlled Substances Act)下的方案V药物)仅仅是目前在美国市售的部分促效阿片样止痛药的一个例子。
与吗啡样促效药和促效药-拮抗药混合物相比，部分促效药在许多患者体内提供了一些治疗上的好处。例如，与促效药-拮抗药混合物(例如镇痛新、环丁羟吗喃、环丁甲羟氢吗啡)不同，丁丙诺啡避免了拟精神病副反应；与促效药(例如吗啡和枸橼酸芬太尼)相比，丁丙诺啡的呼吸道抑制的剂量反应关系相对较低，丁丙诺啡的滥用倾向较少。
丁丙诺啡的化学名称为21-环丙基-7-α-[(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基]6，14-内-桥亚乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱。丁丙诺啡基质的分子量为467.7；经验式为C29H4lNO4。
丁丙诺啡的结构式如下所示
丁丙诺啡是阿片样部分促效药，它具有阿片样促效药的许多作用(如止痛作用)。关于丁丙诺啡在许多动物模型中的止痛“最高效应”(即增加剂量不会增加止痛作用)已有详细记载。它是高度亲脂性的，与阿片样受体的解离缓慢。在本领域中，丁丙诺啡被认为是中枢神经系统(CNS)和外周组织中μ阿片样物质受体的部分促效药。还认为，丁丙诺啡与μ和κ1受体结合的亲合力较高，与δ受体结合的亲合力较低。对于κ受体的内在促效活性似乎有限，而大多数证据表明丁丙诺啡对于κ受体有拮抗活性。κ促效作用的缺少是丁丙诺啡没有促效/拮抗药中常见的焦躁不安和拟精神病效果的原因。其它研究表明，丁丙诺啡的阿片样拮抗效果可能是通过与δ阿片样受体相互作用来介导的。
在本领域中已经知道，丁丙诺啡与μ受体缓慢结合并缓慢解离。认为丁丙诺啡对于μ受体的高亲合力及其与受体的缓慢结合和解离可能解释了止痛作用时间延长的原因，并且部分解释该药物所见的有限的身体依赖性潜力的原因。高亲合力结合可能还说明了这样一个事实，即丁丙诺啡能封闭给予的其它阿片样物质的μ促效作用。
和其它阿片样促效药一样，丁丙诺啡产生了与剂量相关的止痛作用。确切的机制还未得到完整的解释，但是看来止痛作用是由于丁丙诺啡对CNS中的μ受体(可能还有κ阿片样受体)有高亲合力而产生的。药物可能还改变了疼痛的临界值(穿入神经末端对有毒刺激的临界值)。以重量计，肠胃外用丁丙诺啡的止痛药效似乎约为肠胃外用吗啡的25至50倍，约为镇痛新的200倍，约为哌替啶的600倍。丁丙诺啡的止痛作用会产生性别有关的差异，对于产生足够的止痛作用，女性所需的药物比男性少得多。
关于透皮输递丁丙诺啡通过尸体皮肤的研究参见Roy，Samir D等人″透皮输递丁丙诺啡通过尸体皮肤″Journal of Pharmaceutical Sciences，83卷第2册，126-130页(1994)，该文纳入本文作参考。关于施加可填充透皮治疗装置导致的丁丙诺啡药代动力学的讨论，参见Wilding，I.R.等人“人体内透皮给予的丁丙诺啡的药代动力学评价”，International Journal of Pharmaceutics，132(1996)81-87页，该文纳入本文作参考。关于丁丙诺啡及其烷基酯的渗透作用的讨论，参见Imoto等人，″透皮前体药物概念丁丙诺啡及其烷基酯渗透通过无毛发小鼠皮肤以及载体的影响″，Biol.Pharm.Bull.，19(2)263-267(1996)，该文纳入本文作参考。
与全促效阿片样物质相比，丁丙诺啡具有较低的滥用倾向。尽管并不频繁，然而，丁丙诺啡也会产生有限的身体依赖性，在中断单一药物的长时间治疗后，会出现温和的脱瘾性脑综合征的体征和症状。由于丁丙诺啡与μ受体的结合和解离缓慢，因此在突然中断后，CNS中的药物消除得到延长；因此，急性脱瘾性脑综合征的体征和症状不如吗啡产生的那样强烈，并且在表观上有延迟。
在对阿片样物质有身体依赖性的患者体内，丁丙诺啡产生许多阿片样物质的主观和客观效果；然而，该药物可能并非所有对阿片样物质有身体依赖性的患者中阿片样促效药的令人满意的替代物。据报道，很少(如果是全部)产生对药物阿片样促效活性的耐受性。
丁丙诺啡可能会产生心理性依赖。丁丙诺啡是一种具有类似于吗啡的行为和精神效果的部分阿片样促效药。然而，与镇痛新不同，丁丙诺啡很少引起拟精神病效应。和其它阿片样促效药一样，丁丙诺啡可能使脑脊髓液压增加。
肠胃外和舌下给予丁丙诺啡的药代动力学是已知的。静脉内给予单剂量约0.3mg丁丙诺啡已经显示出，在约2分钟内提供了约18ng/ml的血浆药物浓度平均峰值；在约5分钟和约3小时后，血浆浓度分别降低至约9和约0.4ng/ml。在最初的静脉内给药3小时后，肌内给予0.3mg的第二剂量，血浆丁丙诺啡浓度的平均峰值在约2至5分钟内约为3.6ng/ml，在约3小时后减少至0.4ng/ml。给药约10分钟后，丁丙诺啡的血浆浓度与静脉内或肌内注射后的相似。
丁丙诺啡盐酸盐的肠胃外溶液(0.3mg丁丙诺啡/毫升)以Buprenex购自Reckitt & Colman，用于肌内和静脉内给药。根据中度至严重疼痛的需要，通常的成人(年龄为13岁以上)剂量为每6至8小时0.3mgIM或IV给药。年龄为2至12岁的儿童用剂量为每4至6小时2-6μg/公斤体重。认为在儿童体内增加给药频率是因为与成人相比儿童的丁丙诺啡清除率较高。在肌内或静脉内给予0.2-0.3mg或2至4μg/kg的单剂量后，止痛作用的平均持续时间通常为6小时；然而，据报道在一些研究中，在肌内给予0.2-0.6mg单剂量后，止痛作用平均持续时间为4至10小时，在静脉内给予0.3mg或2-15μg/公斤的单剂量后，持续时间为2至24小时。
作为参考，Cowan，Alan和Lewis John，W.(丁丙诺啡用独特的阿片样物质对抗药物滥用，Wiley-Liss，Inc.，New York，137-147页(1995))已经报道了舌下给予0.4-0.8mg单剂量丁丙诺啡的血浆丁丙诺啡平均峰值浓度、到达峰值浓度的时间、以及全身利用率，该文全部纳入本文作参考。报道说，对于0.4mg舌下剂量，Cmax为0.50±0.06ng/ml；Tmax为210±40分钟；全身利用率为57.7％+6。对于0.8mg舌下剂量，Cmax为1.04±0.27ng/ml；Tmax为192±49分钟；全身利用率为54.1％±12.7。
以前已有报道，丁丙诺啡的常用舌下止痛剂量为每8小时0.2-0.4mg(例如，Kuhlman，JJ等，J Analyt Toxicol 1996；20(10))。对于可提供约12.5μg/小时的标称输递速度的透皮贴剂，24小时内给予的全部丁丙诺啡约为0.3mg，而在同一时间内的舌下等效剂量约为0.6mg。对于可提供约25μg/小时的标称输递速度的透皮输药装置(如透皮贴剂)，24小时内给予的全部丁丙诺啡约为0.6mg，而在同一时间内的舌下等效剂量约为1.2mg。对于可提供约50μg/小时的标称输递速度的透皮贴剂，24小时内给予的全部丁丙诺啡约为1.2mg，而在同一时间内的舌下等效剂量约为2.4mg。预计本领域普通技术人员可以知道，不论给药方式如何，通过简单的药物计算，就可确定实现本文提出本发明的丁丙诺啡血浆浓度的等效剂量。在本文的讨论中，在透皮剂量和舌下剂量之间作比较。
丁丙诺啡分布到人体组织和体液的作用还没有得到很好地表述。在大鼠体内口服或肌内给药后，丁丙诺啡分布到肝、大脑、胎盘和肠胃道；在口服或肌内分别给药10或40分钟后，在肝内获得了最高的浓度。肝的丁丙诺啡抽提速度约为1。药物及其代谢物被分布到胆汁中。在人体内静脉给药后，药物迅速分配到脑脊髓液(“CSF”)中(在几分钟内)。CSF丁丙诺啡浓度似乎约为并行血浆浓度d15或25％。约96％的丁丙诺啡与血浆蛋白(主要是α和β球蛋白)结合；药物似乎基本上不结合白蛋白。
丁丙诺啡几乎完全在肝内代谢，主要是通过N-脱烷基化，形成诺丁丙诺啡(norbuprenorphine)(N-脱烷基丁丙诺啡)；丁丙诺啡和诺丁丙诺啡还与葡糖醛酸偶联。和其它阿片样促效药的代谢物一样，诺丁丙诺啡可能有较弱的止痛活性；然而，还未对丁丙诺啡代谢物的止痛活性进行研究。丁丙诺啡及其代谢物主要通过胆汁消除作用在粪便中排出，并且还在尿液中排出。粪便中排出的丁丙诺啡主要是未改变的药物；粪便中还排出少量诺丁丙诺啡。据信该药物及其代谢物经历了肠肝循环。诺丁丙诺啡表现出主要在尿液中排出，其排出的速度比其亲代药物更低。据报道，神智清醒的手术后患者中的丁丙诺啡总血浆清除速度约为1.28l/分钟。有限的数据表明，儿童体内的丁丙诺啡药代动力学有很大的个体间差异；然而，与成人相比，儿童(例如5至7岁儿童)体内的药物清除似乎有所增加。在儿科患者中，最佳的丁丙诺啡给药间期必须缩短。
在患者体内实现有效止痛的血浆阿片样物质浓度是非常复杂的，它涉及多种因素，包括阿片样物质本身的内在化学和物理性质。其它考虑因素包括体内代谢、个体患者应答反应和耐受性。然而，在血浆中对于一特定阿片样物质有一个“最低的有效止痛浓度”(MEAC)，在该浓度之下则不能提供止痛作用。血浆阿片样物质水平与止痛作用有关。较高的血浆水平通常伴随着较大的疼痛缓解作用，可能发生副作用的可能性和严重程度也较高。在本发明的某些较佳的实例中，当治疗患者的中度或严重的疼痛时，给予丁丙诺啡，使得在72小时的给药期内获得下列血浆平均浓度给药期开始后大约6小时时，血浆平均浓度大约为0.3-113pg/ml；给药期开始后大约12小时时，血浆平均浓度大约为3-296pg/ml；给药期开始后大约24小时时，血浆平均浓度大约为7-644pg/ml；给药期开始后大约36小时时，血浆平均浓度大约为13-753pg/ml；给药期开始后大约48小时时，血浆平均浓度大约为16-984pg/ml；给药期开始后大约60小时时，血浆平均浓度大约为20-984pg/ml；给药期开始后大约72小时时，血浆平均浓度大约为20-1052pg/ml。然后，给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度在以后的至少48小时内维持在大约19至1052pg/ml。在某些较佳的实例中，该方法还包括，在以后的至少48小时内，以零级动力学维持给予丁丙诺啡。较佳的，给药期72小时后维持血浆平均浓度如下给药期开始后大约96小时时，血浆平均浓度大约为23-1052pg/ml；给药期开始后大约120小时时，血浆平均浓度大约为23-1052pg/ml；给药期开始后大约144小时时，血浆平均浓度大约为22-970pg/ml；给药期开始后大约168小时(给药期第7天)时，血浆平均浓度大约为19-841pg/ml。在该实例中，当采用一种透皮输药装置时，本发明还涉及丁丙诺啡透皮输药装置的用途，该装置提供了约3-86μg/小时的平均相对释放速度，在给药期开始直至给药期开始约72小时之间最好维持该速度；在给药期开始约72小时后至给药期结束时，最好维持平均相对释放速度约为0.3-9μg/小时。
可采用任何给药方式以在一定时间内获得上述血浆浓度。例如，丁丙诺啡可以透皮、肠胃外、舌下、口服、经颊、直肠等给药。因此，关于前述讨论，针对透皮输药装置描述的血浆水平适用于其它这些给药方式。丁丙诺啡的口服生物利用率非常低(估计为15％)。为了在本文所述发明方法所需的浓度中更好地控制丁丙诺啡的血浆浓度，较佳的是，通过透皮输药装置或连续灌输来给予丁丙诺啡。较佳的，可通过选自透皮、连续灌输以及透皮和连续灌输的组合方式来实现丁丙诺啡给药。最佳的给药可这样实现将透皮输药装置施加到患者皮肤上，并维持所述透皮输药装置与患者皮肤接触至少5天。
在本发明的另一个较佳的实例中，给予人患者丁丙诺啡，使得在72小时的给药期内获得下列血浆平均浓度给药期开始后大约6小时时，血浆平均浓度大约为1-28pg/ml；给药期开始后大约12小时时，血浆平均浓度大约为14-74pg/ml；给药期开始后大约24小时时，血浆平均浓度大约为30-161pg/ml；给药期开始后大约36小时时，血浆平均浓度大约为51-188pg/ml；给药期开始后大约48小时时，血浆平均浓度大约为62-246pg/ml；给药期开始后大约60小时时，血浆平均浓度大约为79-246pg/ml；给药期开始后大约72小时时，血浆平均浓度大约为85-263pg/ml。然后，给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度在以后的至少48小时内维持在大约77至263pg/ml之间。较佳的，在给药期72小时后，维持血浆平均浓度如下给药期开始后大约96小时时，血浆平均浓度大约为92-263pg/ml；给药期开始后大约120小时时，血浆平均浓度大约为94-263pg/ml；给药期开始后大约144小时时，血浆平均浓度大约为86-243pg/ml；给药期开始后大约168小时(给药期第7天)时，血浆平均浓度大约为77-210pg/ml。在该实例中，当采用一种透皮输药装置时，较佳的是在给药期开始直至给药期开始约72小时期间维持平均相对释放速度约为13-21μg/小时；在给药期开始后72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，维持平均相对释放速度约为1-2μg/小时。
在本发明的另一个较佳的实例中，给予人患者丁丙诺啡，使得在72小时的给药期内获得下列血浆平均浓度给药期开始后大约6小时时，血浆平均浓度大约为0.3-7pg/ml；给药期开始后大约12小时时，血浆平均浓度大约为4-19pg/ml；给药期开始后大约24小时时，血浆平均浓度大约为7-40pg/ml；给药期开始后大约36小时时，血浆平均浓度大约为13-47pg/ml；给药期开始后大约48小时时，血浆平均浓度大约为16-62pg/ml；给药期开始后大约60小时时，血浆平均浓度大约为20-62pg/ml；给药期开始后大约72小时时，血浆平均浓度大约为20-66pg/ml。然后，给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度在以后的至少48小时内维持在大约19至66pg/ml之间。较佳的，给予丁丙诺啡使得血浆平均浓度维持如下给药期开始后大约96小时时，血浆平均浓度大约为23-66pg/ml；给药期开始后大约120小时时，血浆平均浓度大约为23-66pg/ml；给药期开始后大约144小时时，血浆平均浓度大约为22-61pg/ml；给药期开始后大约168小时(给药期第7天)时，血浆平均浓度大约为19-53pg/ml。在该实例中，当采用一种透皮输药装置时，本发明还涉及透皮输药装置的应用，该装置在从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间提供的平均相对释放速度约为3-5μg/小时；在给药期开始后72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，维持平均相对释放速度约为0.3-0.6μg/小时。
在本发明的另一个较佳的实例中，给予人患者丁丙诺啡，使得在72小时的给药期内获得下列血浆平均浓度给药期开始后大约6小时时，血浆平均浓度大约为0.7-14pg/ml；给药期开始后大约12小时时，血浆平均浓度大约为7-37pg/ml；给药期开始后大约24小时时，血浆平均浓度大约为15-80pg/ml；给药期开始后大约36小时时，血浆平均浓度大约为25-94pg/ml；给药期开始后大约48小时时，血浆平均浓度大约为31-123pg/ml；给药期开始后大约60小时时，血浆平均浓度大约为40-123pg/ml；给药期开始后大约72小时时，血浆平均浓度大约为42-132pg/ml。然后，给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度在以后的至少48小时内维持在大约38至132pg/ml之间。较佳的，进一步给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度维持如下给药期开始后大约96小时时，血浆平均浓度大约为46-132pg/ml；给药期开始后大约120小时时，血浆平均浓度大约为47-132pg/ml；给药期开始后大约144小时时，血浆平均浓度大约为43-121pg/ml；给药期开始后大约168小时(给药期第7天)时，血浆平均浓度大约为38-105pg/ml。在该实例中，当采用一种透皮输药装置时，本发明还涉及透皮输药装置的应用，该装置在从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间提供的平均相对释放速度约为6-11μg/小时；在给药期开始后72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，维持平均相对释放速度约为0.7-1μg/小时。
在本发明的另一个较佳的实例中，给予人患者丁丙诺啡，使得在72小时的给药期内获得下列血浆平均浓度给药期开始后大约6小时时，血浆平均浓度大约为3-57pg/ml；给药期开始后大约12小时时，血浆平均浓度大约为28-148pg/ml；给药期开始后大约24小时时，血浆平均浓度大约为59-322pg/ml；给药期开始后大约36小时时，血浆平均浓度大约为102-377pg/ml；给药期开始后大约48小时时，血浆平均浓度大约为124-492pg/ml；给药期开始后大约60小时时，血浆平均浓度大约为159-492pg/ml；给药期开始后大约72小时时，血浆平均浓度大约为169-526pg/ml。然后，给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度在以后的至少48小时内维持在大约153至526pg/ml之间。较佳的是，给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度维持如下给药期开始后大约96小时时，血浆平均浓度大约为184-526pg/ml；给药期开始后大约120小时时，血浆平均浓度大约为187-526pg/ml；给药期开始后大约144小时时，血浆平均浓度大约为173-485pg/ml；给药期开始后大约168小时(给药期第7天)时，血浆平均浓度大约为153-420pg/ml。在该实例中，当采用一种透皮输药装置时，本发明还涉及透皮输药装置的应用，该装置在从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间提供的平均相对释放速度约为26-43μg/小时；在给药期开始后72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，维持平均相对释放速度约为2-4μg/小时。
在本发明的另一个较佳的实例中，给予人患者丁丙诺啡，使得在72小时的给药期内获得下列血浆平均浓度给药期开始后大约6小时时，血浆平均浓度大约为4-85pg/ml；给药期开始后大约12小时时，血浆平均浓度大约为42-222pg/ml；给药期开始后大约24小时时，血浆平均浓度大约为89-483pg/ml；给药期开始后大约36小时时，血浆平均浓度大约为152-565pg/ml；给药期开始后大约48小时时，血浆平均浓度大约为186-738pg/ml；给药期开始后大约60小时时，血浆平均浓度大约为238-738pg/ml；给药期开始后大约72小时时，血浆平均浓度大约为254-789pg/ml。然后，给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度在以后的至少48小时内维持在大约230至789pg/ml之间。较佳的是，给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度维持如下给药期开始后大约96小时时，血浆平均浓度大约为276-789pg/ml；给药期开始后大约120小时时，血浆平均浓度大约为281-789pg/ml；给药期开始后大约144小时时，血浆平均浓度大约为259-727pg/ml；给药期开始后大约168小时(给药期第7天)时，血浆平均浓度大约为230-630pg/ml。在该实例中，当采用一种透皮输药装置时，本发明还涉及透皮输药装置的应用，该装置在从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间提供的平均相对释放速度约为38-64μg/小时；在给药期开始后72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，维持平均相对释放速度约为4-7μg/小时。
在本发明的另一个较佳的实例中，给予人患者丁丙诺啡，使得在72小时的给药期内获得下列血浆平均浓度给药期开始后大约6小时时，血浆平均浓度大约为5-113pg/ml；给药期开始后大约12小时时，血浆平均浓度大约为55-296pg/ml；给药期开始后大约24小时时，血浆平均浓度大约为118-644pg/ml；给药期开始后大约36小时时，血浆平均浓度大约为203-753pg/ml；给药期开始后大约48小时时，血浆平均浓度大约为247-984pg/ml；给药期开始后大约60小时时，血浆平均浓度大约为317-984pg/ml；给药期开始后大约72小时时，血浆平均浓度大约为339-1052pg/ml。然后，给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度在以后的至少48小时内维持在大约306至1052pg/ml之间。较佳的是，给予丁丙诺啡，使得血浆平均浓度维持如下给药期开始后大约96小时时，血浆平均浓度大约为369-1052pg/ml；给药期开始后大约120小时时，血浆平均浓度大约为374-1052pg/ml；给药期开始后大约144小时时，血浆平均浓度大约为346-970pg/ml；给药期开始后大约168小时(给药期第7天)时，血浆平均浓度大约为306-841pg/ml。在该实例中，当采用一种透皮输药装置时，本发明还涉及透皮输药装置的应用，该装置在从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间提供的平均相对释放速度约为51-86μg/小时；在给药期开始后72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，维持平均相对释放速度约为5-9μg/小时。
在本发明的另一个实例中，方法包括以不同的相对释放速度将丁丙诺啡透皮给予人患者，在给药期的前3天基本上为一级释放，在附加的至少2天给药期内为零级释放，使得在给药期内获得的平均相对释放速度如下从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间，平均相对释放速度约为3-86μg/小时；从给药期开始后约72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，平均相对释放速度约为0.3-9μg/小时。
在一个较佳的实例中，在给药期期间获得的平均相对释放速度如下从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间，平均相对释放速度约为3-5μg/小时；从给药期开始后约72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，平均相对释放速度约为0.3-0.6μg/小时。
在另一个较佳的实例中，在给药期期间获得的平均相对释放速度如下从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间，平均相对释放速度约为6-11μg/小时；从给药期开始后约72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，平均相对释放速度约为0.7-1μg/小时。
在另一个较佳的实例中，在给药期期间获得的平均相对释放速度如下从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间，平均相对释放速度约为13-21μg/小时；从给药期开始后约72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，平均相对释放速度约为1-2μg/小时。
在另一个较佳的实例中，在给药期期间获得的平均相对释放速度如下从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间，平均相对释放速度约为26-43μg/小时；从给药期开始后约72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，平均相对释放速度约为3-4μg/小时。
在另一个较佳的实例中，在给药期期间获得的平均相对释放速度如下从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间，平均相对释放速度约为39-63μg/小时；从给药期开始后约72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，平均相对释放速度约为4-7μg/小时。
在另一个较佳的实例中，在给药期期间获得的平均相对释放速度如下从给药期开始起至给药期开始后约72小时期间，平均相对释放速度约为51-86μg/小时；从给药期开始后约72小时起至给药期结束(如7天给药期开始后168小时)期间，平均相对释放速度约为5-9μg/小时。
本发明方法可用本领域技术人员已知的任何适用于丁丙诺啡的给药方式来实现。然而，某些给药方式比其它方式更实用。较佳的给药方式是通过连续灌输，通过口腔粘膜，或最佳的是透皮给药。
在本文所述血浆浓度通过静脉灌输来实现的本发明实例中，可以用注射的肠胃外形式(例如适当稀释在静脉输液中的丁丙诺啡盐酸盐)来实现本发明中所见的随时间变化的血浆浓度模式。输注速度可用程控输注泵来控制，以提供所需的血浆分布。
在本发明的一个较佳的实例中，丁丙诺啡的给药方式是透皮给药。活性剂的透皮输递根据“相对释放速度”或“通量”(即活性剂穿透通过个体皮肤的速度)来测定。皮肤通量通常根据下列方程式来测定dM/dt＝J＝P*C其中J是皮肤通量，P是渗透系数，C是穿过膜的浓度梯度，假定与供体浓度相同。M表示进入血流的药物累积量。变量dM和dt分别表示进入血流的药物累积量的变化以及时间的变化。
在透皮输药装置领域中众所周知的是，为了在所需给药期间维持所需的通量速度，就需要在透皮输药装置中包含过量的活性剂，其量显著大于在所需时间内输递给患者的量。例如，为了维持三天时间所需的通量速度，认为透皮输药装置中就需要包括比100％的活性剂三天剂量高得多的量。这种过量是产生浓度梯度所必需的，活性剂利用该梯度迁移通过透皮输药装置各层到达患者皮肤上的所需部位。其余的活性剂残留在透皮输药装置中。只有存在于透皮输药装置中的活性剂部分会被皮肤吸收。被吸收入患者血流中的活性剂总量小于提供的总量。包含在透皮输药装置中的过剩用量取决于技术人员已知的这些和其它因素。
令人惊奇的是，已经发现根据本发明可以治疗疼痛，该方法是提供一种含有足量阿片样物质(例如丁丙诺啡)的透皮输药装置，以便持续3天提供所需的相对释放速度，在透皮剂型的一次给药(敷贴)后，使该剂型在皮肤上保留约5至8天的时间，从而在更长的时间内维持通量、有效的血浆水平以及止痛作用。较佳的是，在施加透皮输药装置至少约5天(较佳的至少约8天)后仍可维持所需的通量。如果在给药3天后除去透皮输药装置，在除去之后的短时间内没有止痛作用(保留时间内的止痛作用由(例如)施加透皮输药装置部位的皮肤积存物中的药物量提供)。然而，令人惊奇的是，如果该透皮输药装置维持接触皮肤约5至8天，则在接触的延长期后仍会维持止痛作用，但是患者会继续经受止痛作用。换句话说，包括上述过量丁丙诺啡会提供至少两倍于预期3天给药期的止痛作用。
本发明的方法可采用任何类型的透皮输药装置，只要在至少3天(例如约5至8天)期间获得所需的药代动力学和药效学反应。较佳的透皮输药装置例如包括透皮贴剂、透皮石膏、透皮圆片(disc)、离子电渗透皮装置等。
对于丁丙诺啡通过透皮输药装置来输递的本发明实例，预计(例如)透皮输药装置在给药期的最后含有约68至95％的丁丙诺啡。
对于丁丙诺啡通过透皮输药装置来输递的本发明实例，预计Tmax发生在敷贴所述透皮输药装置后约3至5天期间。
本发明所用的透皮输药装置最好包括一层由药学上可接受的材料制成的、丁丙诺啡不能透过的背衬层。背衬层宜作为活性剂(如丁丙诺啡)的保护性外壳，并且还提供支承功能。适用于制备背衬层的材料例子是高密度和低密度的聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯(例如聚邻苯二甲酸乙二醇酯)的膜、金属箔、这些合适的聚合物膜的金属箔层压物、织物(如果由于织物的物理性质等使得贮药层(reservoir)组分不能透过织物的话)。较佳的，用作背衬层的材料是这些聚合物膜和金属箔(如铝箔)的层压物。背衬层可以具有能提供所需保护性和支承功能的合适厚度。合适的厚度约为10至200微米。所需的材料和厚度对于本领域技术人员来说是显而易见的。
在某些较佳的实例中，本发明采用的透皮输药装置含有一聚合物基体层。用来形成生物上可接受的聚合物基体的聚合物通常是能形成使药物能以可控速度通过的薄壁或涂层的那些聚合物。聚合物基体内包括的典型材料的非限制性清单包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅氧烷、橡胶、类似橡胶的合成的均聚、共聚或嵌段聚合物、聚丙烯酸酯及其共聚物、聚氨酯、聚异丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝胶)、聚偏氯乙烯、聚邻苯二甲酸乙二醇酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯基氧乙醇共聚物、包括硅氧烷共聚物(如聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物)的聚硅氧烷类、纤维素聚合物(如乙基纤维素和纤维素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯及其混合物。
包括在聚合物基体层中的较佳材料是具有聚二甲基硅氧烷通式结构的硅氧烷弹性体(例如硅氧烷聚合物)。较佳的硅氧烷聚合物是交联的，并且是药学上可接受的。用于包括在聚合物基体层中的其它较佳的材料包括硅氧烷聚合物，它是可交联的共聚物，具有能用合适过氧化物催化剂交联的二甲基和/或二甲基乙烯基硅氧烷单元。另外较佳的是以苯乙烯和1，3-二烯为基的嵌段共聚物(尤其是线性苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物)、聚异丁烯、以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯为基的聚合物。
聚合物基体层可任选地包括药学上可接受的交联剂。合适的交联剂包括，例如四丙氧基硅烷。
本发明方法采用的较佳的透皮输药装置包括一种粘合层，它将剂型(即该透皮输药装置)粘附到患者皮肤上持续所需的给药时间(例如约5至8天)。如果剂型的粘合层不能提供所需时间的粘合作用，则可用(例如)粘合带(例如医用胶带)将剂型附到患者皮肤上，以使剂型与皮肤保持接触。剂型与患者皮肤的粘合是单由剂型粘合层还是由周围的粘合源(如医用胶带)来实现，这一点对于本发明的目的来说并不是关键，只要剂型粘附在患者皮肤上必需的给药时间即可。
粘合层宜包括采用本领域已知的与该剂型药学上相容的粘合剂，最好是低过敏原的物质，如聚丙烯酸类粘合性聚合物、丙烯酸酯共聚物(如聚丙烯酸酯)和聚异丁烯粘合性聚合物。在本发明的其它较佳实例中，粘合剂是压敏性接触粘合剂，它最好是低过敏原的物质。
本发明采用的透皮输药装置可任选地包括渗透增强剂。渗透增强剂是促进丁丙诺啡渗透和/或吸收进入患者血流的化合物。渗透增强剂的非限制性清单包括聚乙二醇、表面活性剂等。
另外，在将剂型(dosage form)敷贴到患者所需部位上后，可用(例如)包封带包封剂型来增强丁丙诺啡的渗透。还可通过除去施加部位处的毛发(例如通过剪去、刮去或用脱毛剂)来增强渗透。另一种渗透增强剂是热量。认为热增强方式可用多种方式来诱导，其中一种是在施加透皮剂型后将辐射热形式(例如红外线灯)施加到施加部位上。增强丁丙诺啡渗透的其它方式(例如用离子电渗疗法)也包括在本发明的范围内。
本发明采用的一种较佳的透皮输药装置包括一层由(例如)聚酯制成的不可渗透的背衬层；一层由(例如)聚丙烯酸酯制成的粘合剂层；以及含有丁丙诺啡和其它所需的药学助剂(如软化剂、渗透增强剂、粘度剂等)的基体。
活性剂可包含在装置中药物贮药层、药物基体或药物/粘合剂层中。较佳的是，活性剂是丁丙诺啡或其药学上可接受的盐。
某些较佳的透皮输药装置还包括一种软化剂。合适的软化剂包括高级醇(如月桂醇、十一醇、辛醇)、羧酸酯，其中醇组分还可以是聚乙氧基化醇、二羧酸的二酯(如己二酸二正丁酯)以及三酸甘油酯(尤其是辛酸/癸酸或椰子油的中等链三酸甘油酯，已经证实是特别合适的)。合适软化剂的其它例子是多元醇，例如乙酰丙酸、辛酸(cocprylic acid)甘油和1，2-丙二醇(也可被聚乙二醇酯化)。
本发明的透皮输药装置中还可包括丁丙诺啡的溶剂。较佳的是，溶剂充分溶解丁丙诺啡从而避免完全形成盐。合适溶剂的非限制性清单包括具有至少一个酸性基团的那些溶剂。特别合适的溶剂是二羧酸的单酯，例如戊二酸单甲酯和己二酸单甲酯。
贮药层或基体中可包括的其它药学上可接受的化合物包括溶剂，例如醇(如异丙醇)；如上所述的渗透增强剂；以及粘度剂，如纤维素衍生物、天然或合成的树胶(如瓜耳树胶)等。
在一个较佳的实例中，透皮输药装置包括一层可除去的保护层。可除去的保护层在施加前被除去，它由用于生产上述背衬层的材料组成，只要它经过(例如)硅氧烷处理而可被除去即可。其它可除去的保护层例如是聚四氟乙烯、经处理的纸、水铝英石、聚氯乙烯等。可除去的保护层通常与粘合剂层接触，并提供了便利的方式来维持粘合剂层的完整性直至需要施用时。
并不认为本发明采用的透皮输药装置的组合物和所用系统(装置)的类型对于本发明是关键的，只要装置能以所需通量速度和/或透皮剂型所需输递速度来持续输递活性剂(如丁丙诺啡)所需时间即可。
本发明采用的某些较佳的透皮输药装置在美国专利No.5,240,711(Hille等；转让给LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co.)中有所描述，该专利纳入本文作参考。这些丁丙诺啡透皮输药装置可以是层压的复合物，它具有不可渗透的背衬层，背衬层含有丁丙诺啡以及任选的压敏粘合剂与渗透增强剂的组合。根据′711专利，较佳的透皮剂型包括(i)丁丙诺啡不能渗透的聚酯背衬层；(ii)聚丙烯酸酯粘合层；(iii)分离的聚酯层；和(iv)含有丁丙诺啡、丁丙诺啡的溶剂、软化剂和聚丙烯酸酯粘合剂的基体。丁丙诺啡溶剂可以存在或不存在于最终的制剂中。本文描述的透皮输药装置包括活性物质不能渗透的背衬层、压敏性粘合剂贮药层以及任选的可除去保护层。较佳的是，贮药层包括约10-95％(重量)的聚合物、约0.1-40％(重量)软化剂、约0.1-30％(重量)丁丙诺啡。丁丙诺啡基质的溶剂或其药学上可接受的盐可包含约0.1-30％(重量)。
在一个较佳的实例中，透皮输药装置根据本文所附实施例1来制备。在该实例中，透皮输药装置根据国际专利申请No.WO 96/19975(Hille等；转让给LTSLohman Therapie-Systeme GMBH)中的公开内容来制备，该申请纳入本文作参考。在该装置中，丁丙诺啡透皮输药装置含有促进再吸收的辅助物质。该促进再吸收的辅助物质形成了过冷的物质。输递装置含有10％的丁丙诺啡基剂(base)、10-15％酸(如乙酰丙酸)、约10％软化剂(如油酰油酸盐(oleyoleate))、55-70％聚丙烯酸酯、和0-10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在用根据WO96/19975制得的透皮输药装置获得本文所述的丁丙诺啡血浆浓度的本发明实例中，例如可以预计，这些贴剂的丁丙诺啡标称输递速度为(例如)12.5-100μg/小时。在某些较佳的实例中，为了获得12.5μg/小时的标称输递速度，包含在透皮贴剂中的丁丙诺啡总共约5mg，活性表面积约为6.25cm2，贴剂大小可以是例如约19.4cm2。在某些较佳的实例中，为了获得25μg/小时的标称输递速度，透皮贴剂内包含的丁丙诺啡总共约为10mg，活性表面积约为12.5cm2，贴剂大小可以是例如30.6cm2。在某些较佳的实例中，为了获得50μg/小时的标称输递速度，透皮贴剂内包含的丁丙诺啡总共约为20mg，活性表面积约为25cm2，贴剂大小可以是例如51.8cm2。在某些较佳的实例中，为了获得75μg/小时的标称输递速度，透皮贴剂内包含的丁丙诺啡总共约为30mg，活性表面积约为37.5cm2，贴剂大小可以是例如69.8cm2。在某些较佳的实例中，为了获得100μg/小时的标称输递速度，透皮贴剂内包含的丁丙诺啡总共约为40mg，活性表面积约为50cm2，贴剂大小可以是例如87.8cm2。
根据发明方法，上述透皮输药装置已经被设计成与患者只粘合3天，并且预计仅在大约3天内释放止痛有效剂量的丁丙诺啡。相反，根据本发明，透皮装置被维持接触患者皮肤更长的时间(例如约5至8天)而不改变透皮装置本身的配方。已经惊奇地发现，止痛作用可维持延长的时间(该时间超出了透皮配方设计的有用寿命)。
在其它实例中，丁丙诺啡透皮输药装置可以是例如美国专利No.5,225,199(授予Hidaka等人)中描述的硬膏，该专利纳入本文作参考。这种硬膏包括一个膜层和一个粘合剂层，该膜层包括一层聚酯膜，膜在基本呈直角相交的两个方向上的厚度约为0.5-4.9μm，强度约为8-85g/mm，在基本呈直角相交的两个方向上的伸长率为30-150％，A与B的伸长比约为1.0-5.0，其中A和B表示基本呈直角相交的两个方向上的数据，且A大于B，其中所述聚酯膜包括约0.01-1.0％(重量)(以聚酯膜总重量计)的固体细颗粒，固体细颗粒的平均粒径约为0.001-3.0μm；粘合剂层由含有可透皮吸收的药物的粘合剂组成；其中粘合剂层压在所述薄膜层厚约2至60μm的表面上。平均粒径基本上不超过聚酯膜厚度的1.5倍。
用于本发明的透皮输药装置还可根据美国专利No.5,069,909(Sharma等人)来制备，该专利纳入本文作参考。该专利描述了用于透皮给予丁丙诺啡以治疗疼痛的层压的复合物。复合物包括一层不能渗透的背衬层，该背衬层为复合物提供了保护性覆盖，它可用弹性聚合物如聚氨酯、聚醚酰胺或共聚酯制成，厚度可以约为15-250微米。复合物还包括贮药层，它包含1-12％(重量)的丁丙诺啡(基剂或盐酸盐)以及压敏性粘合剂(例如聚异丁烯、或硅氧烷粘合剂(如硅橡胶)、或丙烯酸酯粘合剂)，以及2-35％渗透增强剂(包含丙二醇单月桂酯与癸酸或油酸的组合)。丁丙诺啡和渗透增强剂的量足以使丁丙诺啡以约1至100μg/cm2/小时的速度通过皮肤。
用于本发明的透皮输药装置还可根据美国专利No.4,806,341(Chien等人)来制备，该专利纳入本文作参考。该专利描述了一种透皮吗啡喃麻醉止痛药或拮抗药(包括丁丙诺啡)药学聚合物基体剂量单位(matrix dosage unit)，它具有丁丙诺啡基本上不渗透的背衬层，以及与背衬层粘附且其中微分散了丁丙诺啡有效剂量的聚合物基体圆片层。聚合物基体可以是硅聚合物或共聚物，例如甲基硅氧烷聚合物或共聚物，或甲基乙烯基硅氧烷聚合物或共聚物。聚合物基体层中最好分散了皮肤渗透增强剂(如肉豆蔻酸异丙酯、氮酮(azone)或辛酸乙酯和辛醇的组合物)。
用于本发明的透皮输药装置还可以是美国专利No.5,026,556(Drust等)中描述的那些，该专利纳入本文作参考。其中，透皮输递丁丙诺啡的组合物包括在载体中的丁丙诺啡，该载体是选自C3-C4二醇、C3-C6三醇及其混合物的极性溶剂物质，以及选自脂肪醇酯、脂肪酸酯及其混合物的极性脂质物质，其中极性溶剂物质和脂质物质的溶剂物质∶脂质物质重量比为60∶40至大约99∶1。
用于本发明的透皮输药装置还可以是美国专利No.4,588,580(Gale等人)中描述的那些，该专利纳入本文作参考。该装置包含贮药层，其靠近皮肤，物质释放表面积在大约5-100cm2的范围内，并含有0.1-50％(重量)的皮肤可渗透形式的丁丙诺啡。贮药层含有水凝胶，其包含高达约47-95％乙醇、1-10％胶凝剂、0.1-10％丁丙诺啡，释放速度控制装置排列在药物进入皮肤的流入途径中，它限制了丁丙诺啡从装置通过皮肤的通量。释放速度控制装置使得丁丙诺啡比乙醇更能渗透，它例如可以是低密度聚乙烯(LDPE)、乙烯-乙烯乙酸酯(EVA)共聚物、可热封合的聚酯、以及弹性聚酯嵌段共聚物(如DuPont的HYTREL)。据说该装置能提供约10-300μg/小时的给药速度。为了实现本发明的方法，预计本文描述的每一个透皮输药装置(非本文所附实施例1列举的装置)将需要较少的控制。这些改动是配制这些透皮输药装置领域技术人员力所能及的。
本发明还可通过利用持续口腔粘液输递装置来实现。这种装置在McQuim，R.L.等人的“志愿者中的持续口腔粘膜输递”J.Controlled Release；(34)1995(243-250)中有所描述。其中，用双辊磨均匀混合丁丙诺啡游离碱(8％)、卡巴浦尔934(52％)、聚异丁烯(35％)和聚异戊二烯(5％，w/w)，然后将混合物压成合适的厚度，制得口腔粘膜贴剂。在压得物质一侧施加膜背衬(乙基纤维素)，然后从材料上冲下圆形盘(0.5cm2)。包括背衬的目的是为了延迟药物从盘一侧释放，并阻止与对侧组织粘合。每个软盘厚约0.6mm，含有2.9mg丁丙诺啡。对象敷用这些贴剂12小时。对牙床和嘴唇施药进行测试，但是认为牙床部位的粘合更佳。在开始出现血清丁丙诺啡(≥25pg/ml)后，该水平通常相对迅速地增加并持续直至除去贴剂。除去贴剂后，丁丙诺啡水平迅速下降，在给药后24小时时的水平相对较低(但可检测到)。估计0.42±0.18mg是通过牙床输递。从这一讨论可以看出，显然可制得口腔粘膜贴剂，它会提供认为是本发明所需的血浆浓度。
当给予高血液水平的阿片样止痛药时，通常预计副作用(如恶心、呕吐或瞌睡)的发生率明显较高。本发明通过在7天给药期间维持较低的药物血液水平并同时维持有效的止痛，因此副作用的发生率较低。相比，当每隔三天敷用强度相同的新的透皮输药装置时，在相同时间内发现患者体内的血浆浓度要高得多，因此预计每3天施用新的透皮装置会增加副作用。
通常，在给予阿片样止痛药时，在药效和阿片样物质血浆浓度水平时间进程之间有一个时间“滞后”。通常，血浆水平浓度峰值通常在最大药物治疗效果或副作用反应表现出来之前获得。已经惊奇地发现，本发明方法提供了“相反的滞后”，即血浆浓度的上升在某些药效行为和副作用出现和上升之后。
应当理解，出于本发明的目的，下列术语有下列含义术语“有效止痛”出于本发明的目的是指，疼痛有令人满意的减少或消除，且伴随了可忍受水平的副作用(由人患者确定)。
术语“有效地治疗疼痛”出于本发明的目的是指，医生对人患者对止痛治疗的反应(经受的疼痛相对于副作用)的客观评价，以及受此治疗的患者对于治疗的主观评价。专业技术人员应当理解，有效的止痛将根据许多因素(包括个体患者的差异)而改变。
术语“平均”与术语“血浆浓度”、“释放速度”、“最大血浆浓度”和“最小血浆浓度”结合使用意味着包括了个体患者以及一组患者的多次给药(对于单剂量或稳态状况而言)。
针对丁丙诺啡药剂是透皮输药装置的本发明实例，为了达到本发明的目的，从患者皮肤上除去丁丙诺啡透皮输药装置，随后在丁丙诺啡的血浆水平下降至低于最小的有效浓度之前，重新施加相同或不同的透皮输药装置，这也包括在所附权利要求范围内。例如，预计当患者洗澡时可以除去丁丙诺啡透皮输药装置在任何地方放置几分钟到几小时。实际上，本文已经证实，一旦透皮实现有效的丁丙诺啡血浆浓度，那么即使除去透皮输药装置，患者体内也能维持有效止痛的丁丙诺啡血浆水平(例如24小时)。假设通过使用透皮丁丙诺啡输递装置(包括实施例中证实的那些)产生了一层皮肤贮药层。当在皮肤贮药层完全耗尽前重新施加透皮输药装置时，较佳的是将透皮输药装置重新施加到患者皮肤上的同一部位，以便重新补充皮肤贮药层(即贮层(depot))。在例如7天给药期间获得的血浆浓度曲线可以解释成，在装置最初施加到患者皮肤上后第4天至第7天时，少量丁丙诺啡仍从透皮输药装置释放出(重新补充了皮肤贮层)，以及持续释放和皮肤贮层的丁丙诺啡持续输递。装置持续释放以及皮肤贮层的持续输递之间的平衡(在诸如分布的其它因素中)确定特定个体中所见的血浆浓度。这也解释了为什么丁丙诺啡血浆浓度不会象除去装置不与患者皮肤接触时那样在第4至第7天突然下降。本文提出的皮肤贮层假设也解释了为什么除去贴剂后的消除曲线比本领域技术人员对静脉给予药物丁丙诺啡所预计的要长的原因。皮肤贮层假设只适于解释，它并不以任何方式限制了权利要求。
术语“突破(breakthrough)疼痛”指，尽管给予了患者通常有效量的阿片样止痛药(例如丁丙诺啡)，但患者仍经受的疼痛。
术语“挽救”指给予经受突破疼痛的患者的止痛药剂量。
术语“一级”药代动力学定义成在指定期间内增加的血浆浓度。根据一级动力学从悬浮基体释放药物的量可如下定义每单位面积的释放量Q=D eff(2·Co-Cs)·Cs·t]]>(一级动力学)Deft＝表观扩散系数Co＝透皮输药装置中的起始的药物浓度Cs＝饱和浓度t＝时间假设完全渗透；溶解的药物的扩散是速度控制；因此 根据一级动力学的溶液基体药物释放可如下定义每单位面积的释放量Q=2·Co(D eff·t)]]>(一级动力学)假设完全渗透；溶解药物的扩散是速度控制；Mt≤0.4Mo，因此 术语“零级”药代动力学指从丁丙诺啡配方释放的药物量基本上维持血浆浓度在相对恒定的水平。出于本发明的目的，相对恒定的血浆浓度定义成在48小时内下降不超过约30％的浓度。
膜控制装置的药物释放可如下定义每单位面积的释放量Q＝常数(零级动力学)术语“平均相对释放速度”根据单位时间内从透皮装置释放出通过皮肤并进入人患者血流的药物量。平均相对释放速度可表示成例如μg药物/cm2/小时。例如，认为在72小时内释放1.2mg丁丙诺啡的透皮输药装置的相对释放速度为16.67μg/小时。出于本发明的目的，可以理解，在特定给药期内任何特定时间点之间的相对释放速度可以改变，因此该术语只是反映在特定给药期间的全部释放速度。出于本发明的目的，相对释放速度应认为是术语“通量速度”的同义词。
出于本发明的目的，术语“缓释”定义成药物从透皮制剂中释放出的速度是使血液(例如血浆)浓度(水平)在大约3天或更长时间内维持在治疗范围内(高于最小的有效止痛浓度(即MEAC))但低于毒性水平。
术语“稳态”指给定药物的血浆浓度曲线基本上从剂量到剂量重复出现。
出于本发明的目的，术语“最小的有效止痛浓度”定义成有效治疗的最小药物血浆浓度，在该浓度下药物可在给定患者体内达到至少一定程度的疼痛缓解。医学领域技术人员非常了解，疼痛的测定值是高度主观性的，患者之间可能有很大的个体差异。
出于本发明的目的，术语“丁丙诺啡”应包括丁丙诺啡基质、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其醚和酯以及它们的混合物。
出于本发明的目的，术语“超过量”指透皮输药装置中所含的没有递送给患者的丁丙诺啡量。超过量是产生浓度梯度所需的，活性剂(例如丁丙诺啡)利用该浓度梯度迁移通过透皮剂型层到达患者皮肤所需部位。


下列附图旨在描述本发明的实例，并不意味着限制了权利要求所包括的本发明的范围。
图1是实施例1中血浆平均浓度(pg/ml)对时间(天数)的图表；图2是实施例1中药效学变量对时间(天数)的图表；图3是对比实施例A中血浆浓度(pg/ml)随时间(小时)的图表；图4是对比实施例B(静脉内浓度除以100)中血浆浓度(pg/ml)随时间(小时)的图表；
图5是对比实施例C中血浆浓度(pg/ml)随时间(小时)的图表；图6是对比实施例A中药效学变量对时间(小时)的图表；图7是对比实施例B中药效学变量对时间(小时)的图表；图8是对比实施例C中药效学变量对时间(小时)的图表；图9是对比实施例D中血浆浓度(pg/ml)随时间(小时)的图表；图10是对比实施例E中血浆浓度(pg/ml)随时间(小时)的图表；图11是对比实施例F中血浆浓度(pg/ml)随时间(小时)的图表；图12是对比实施例D中药效学变量对时间(小时)的图表；图13是对比实施例E中药效学变量对时间(小时)的图表；和图14是对比实施例F中药效学变量对时间(小时)的图表。
较佳实施方案下列实施例描述了本发明的各个方面。并不认为这些实施例以任何方式限制了权利要求。
实施例1在24位健康人患者体内进行7天药代动力学/药效学研究。对象包括大致相等数量的男性和女性。在该研究中，通过WO 96/19975中描述的透皮贴剂给予丁丙诺啡。
根据WO 96/19975的公开内容，如下制备用于实施例1的透皮贴剂混合1.139克47.83％(重量)聚丙烯酸酯溶液(含有丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸的自成网(selfnet)的丙烯酸共聚物，溶解剂为乙酸乙酯∶庚烷∶异丙醇∶甲苯∶乙酰丙酮化物的比例为37∶26∶26∶4∶1)、100克乙酰丙酸、150克油酰油酸(oleyloleate)、100克聚乙烯吡咯烷酮、150克乙醇、200克乙酸乙酯和100克丁丙诺啡基质。搅拌混合物约2小时，然后用肉眼检查确定是否所有固体物质都已经溶解。通过重新称重来控制蒸发损失，如果需要，用乙酸乙酯来弥补。然后，当干燥糊浆的单位表面重量为80克/m2时，将混合物置于宽420mm的透明聚酯箔上。聚酯箔是作为保护层，它可用硅氧烷处理来再次溶解。用热空气干燥除去溶剂，形成湿的通道(led over a moist lane)。采用该温热处理不仅使溶剂蒸发，而且还使乙酰丙酸熔化。然后，用15μab.的聚酯箔覆盖封合膜。用合适的切割工具切下约16cm2的面积，除去已留在个别装置间的边缘。
实施例1所用的配方基本上与WO96/19975中实施例3描述的一样，后者根据实施例1的方法制备，其中包括10％丁丙诺啡、10％乙酰丙酸、10％聚乙烯吡咯烷酮、10％油酰油酸和60％聚丙烯酸酯。
为了获得实施例1的配方所预计的25μg/小时的标称输药速度，透皮贴剂内包含了总共约10mg丁丙诺啡，活性表面积约为12.5cm2，贴剂大小例如约为30.6cm2。
给药方案是将含有10mg丁丙诺啡基质/贴剂贮药层的一块贴剂施加到对象皮肤上，并与皮肤维持接触7天。
在第一天的大约8:00时，将含有受测试药剂的粘性贴剂贴在右腋中线第5肋间部位。为敷贴剂，用温热的肥皂水洗涤皮肤，然后用清水清洗并置于空气下干燥。皮肤在清洗时没有被摩擦。施加部位的毛发相对较少。毛发没有被剪去或刮去。在第8天的大约8:00时除去贴剂。在除去贴剂后，不洗涤或摩擦贴剂部位，直至该治疗期间的最后一次血液收集结束。将每块贴剂不折叠地置于其剥离衬里上，并将贴剂/剥离衬里单元置于正确的袋中，然后送到生物分析实验室测定丁丙诺啡残余量。
在第1天开始取血样(每一时间点10毫升)，然后在下列时间继续第1小时(给药前)以及在7天给药期间的固定间期。
对贴剂部位的皮肤进行观察在0小时(在敷贴剂前)和除去贴剂30分钟时，由研究者/工作人员评价贴剂实际贮药层部位处皮肤的质量。评价等级如下红斑0＝没有可见的红色；1＝非常淡的红色(刚刚能察觉到)；2＝轻微的但明显的红色；3＝中等强度的红色；4＝严重的红斑(皮肤的深红色斑渍)。
水肿0＝没有可见的反应；1＝非常轻微的水肿(刚刚能察觉到)；2＝轻微水肿(由于明显的隆起，区域的角落很明显)；3＝中度水肿(隆起的直径高达1毫米)；4＝严重的水肿(隆起直径大于1毫米，突起超过贴剂边缘)。
对下列药代动力学参数作估计AUC(0-最后)(pg.小时/毫升)-零时间到最后的非零丁丙诺啡血浆浓度的时间的曲线下方的面积，根据线性梯形方法计算；Cmax(pg/ml)-在给药期间观察到的最大的血浆丁丙诺啡浓度；如果Cmax发生在多个时间点，则Tmax定义成第一个Cmax的时间点；残余量＝所用贴剂内残余的丁丙诺啡量(mg/贴剂)。
下表1列出了丁丙诺啡血浆浓度(表示成每毫升皮克数，即pg/ml)的一览表


1给药药剂(如敷贴剂)后的小时数224位测试对象的血浆浓度平均值(pg/ml)3血浆浓度平均值的标准偏差
4差异系数(％)图1中还进一步示出了血浆浓度平均值(浓度pg/ml对时间(天数))。从实施例1获得的药代动力学结果可以明显看出，血浆平均浓度稳步增加，并在给药期间大约3天时(例如敷贴剂后大约72小时)达到峰值，然后在给药其余部分时期(例如至大约第7天时间点，给药期开始后第168小时)令人惊奇地保持相对稳定。而且，从丁丙诺啡血浆浓度可以明显看出，在给药期的前72小时内呈一级动力学，而在以后则基本上呈零级动力学。
下表2列出了实施例1获得的药代动力学参数的一览表

在每次取血前5分钟，评价下列药代动力学参数，该评价方法是让每位患者回答几个问题，让患者将对于问题的回答用垂直标记置于100毫米目视模拟等级(visual analog scale)(″VAS″)的合适部位上，VAS的一端固定有“没有”，另一端固定有“非常多”。询问对象的第一个问题是“你感到药物的作用吗？”在患者将他/她对该问题的回答标记在VAS上后，通过VAS获得关于患者是否感到(i)恶心、(ii)头晕和(iii)困倦的回答。结果列在表3中。归纳所有药代动力学参数并制表。然后用混合作用(线性或非线性)来模拟药代动力学和药效学关系。关于药效学参数的结果(VAS)显示在图2中。

从表3的结果可以看出，据给药期间受试验对象报告，只有一例出现中度副作用，且没有出现严重的副作用。而且，从图2可以看出，在给药期第3天后，头晕、恶心和困倦程度明显降低。其它副作用(如头疼、呕吐和便秘)的发生率也很低。
表4提供了7天后从对象身上除去的贴剂中药物残余量测定值的一览表。

对比实施例A-C在正常的志愿者体内进行三种治疗和随机化、交叉性研究。治疗包括对比实施例A(单敷丁丙诺啡透皮输递装置)；对比实施例B(静脉内给予单剂量丁丙诺啡)和对比实施例C(每隔3天连续3次施加对比实施例A中所用丁丙诺啡透皮输药装置)。在每次治疗的给药(敷加)第一天之间间隔10-14天的洗净期。对于丁丙诺啡透皮输药装置，在除去第三次贴剂时开始洗净。由于分析化学上的考虑以及不同的取样时间，该研究在分析上并非盲试验。
对比实施例A和C中所用的丁丙诺啡透皮输药装置(贴剂)含有20mg丁丙诺啡基质，其根据实施例1来制备。预计对比实施例A和C的丁丙诺啡贴剂会提供大约两倍于实施例1的丁丙诺啡贴剂的剂量和相对释放速度。对于对比实施例A和C，预计贴剂每天会释放大约1.2mg丁丙诺啡，这与每6小时静脉内给予0.3mg等效。参照的丁丙诺啡静脉内注射(对比实施例B)为0.3mg(Temgesic注射剂0.3mg/ml，[1ml/管])。
在对比实施例A中，将丁丙诺啡透皮输药装置(单剂量)于第1天早上大约8时粘合到对象右胸腋中线第5根肋骨部位的毛发相对较少的区域，并于第4天早上大约8时除去。对于对比实施例A(丁丙诺啡透皮输药装置单剂量)，按以下方式取血样第1天第0(粘贴丁丙诺啡透皮输药装置)，2，3，4，6，8，10，12和16小时；第2天第0，6，12小时；第3天第0，12小时；第4天第0(在除去前)，0.25，0.5，0.75，1，2，3，6，12小时(除去后)；第5天0，12小时；第6天第0，12小时；第7天第0小时。
对于对比实施例B的丁丙诺啡静脉内注射，在第1天早上大约8时将0.3mg通过留置插管灌输到右手反肘(anticubital)静脉中。如下收集0.3mg丁丙诺啡静脉内血样；第1天0，1，2，3，5，10，15，20，25，30，45分钟以及1，1.5，2，3，4，5，6，10，12，24小时；头4小时的动脉血样(左桡动脉)；给药后2小时至给药后24小时的静脉血样。因此，在给药后2、3和4小时时同时取动脉和静脉血样。
至于对比实施例C，将丁丙诺啡透皮输药装置(连续施加3次)于第1天早上大约8时粘合到对象右胸腋中线第5根肋骨部位的毛发相对较少的区域，并于第4天早上大约8时除去。在第4天早上大约8时除去第一张贴剂后，使第二个丁丙诺啡透皮输药装置50μg/小时紧靠第一张贴剂，并在第7天早上大约8时除去。在第7天早上大约8时除去第二张贴剂后，使第三个丁丙诺啡透皮输递装置50μg/小时紧靠第二张贴剂，但并非在第一张贴剂的相同位置上，并于第10天早上8点除去。如下获得对比实施例C(连续施加丁丙诺啡透皮输药装置3次)的血样为第一天0，(粘合丁丙诺啡透皮输药装置)，2，3，4，6，8，10，12，和16小时；第2天0，6，12小时；第3天0，12小时；第4天0(除去贴剂前)和2，3，4，6，8，10，12，16小时(第二个丁丙诺啡透皮输药装置粘合后)；第5天0，6，12小时；第6天0，12小时；第7天0，(除去贴剂前)，和2，3，4，6，8，10，12，16小时(第三个丁丙诺啡透皮输药装置粘合后)；第8天0，6，12小时；第9天0，12小时；第10天0(除去丁丙诺啡透皮输药装置前)，和0.25，0.5，0.75，1，2，3，6，12小时(除去后)；在第10天除去贴剂后开始洗净阶段；第11天0，12小时；第12天0，12小时；和第13天0。
对比实施例A-C测定的药代动力学变量如下AUC(0-最后)pg-小时/毫升-用线性梯形法计算出的到最后一个观测值的曲线下方的面积；AUCinfpg-小时/毫升-用线性梯形法计算出曲线下方的面积；Cmaxpg/ml-指定时期内测得的最大的丁丙诺啡血浆浓度；Tmax小时-最大的丁丙诺啡血浆浓度测定值处的时间；当多个时间点有最大值时，Tmax指具有该数值的第一个时间点；T(1/2)elm丁丙诺啡清除的血浆半衰期，定义为ln2/Kelm，其中Kelm是一级表观清除常数。从用回归分析方法测得的血浆浓度时间曲线的末端斜率获得清除速率常数。
T(1/2)abs透皮的丁丙诺啡清除的吸收半衰期，定义为ln2/Kabs，其中Kabs是一级表观吸收常数。仅对透皮的丁丙诺啡计算吸收速度；Cl毫升/分钟或升/小时-总清除率表示单位时间内假想的药物血浆体积的清除率；Vd升或升/千克-药物在体内分配的假定体积；和吸收速度微克/小时-丁丙诺啡进入全身循环的速率。
用标准的非区室化(noncompartmental)和区室化技术分析血浆浓度数据以导出药代动力学参数。另外，采用各种研究方法，其中包括使静脉内数据配合药代动力学模型以确定哪一个模型最好地描述的数据，以及重叠合法(deconvolution)分析以确定吸收速度。其它参数(例如清除率、分布体积、吸收速度、吸收量和生物利用率)用标准的非区室化或区室化分析或研究方法来测定。另外还用区室化模型设计方法来分析静脉内数据。
下表5中提供了对比实施例A的丁丙诺啡血浆浓度一览表

下表6中提供了对比实施例C中每一取样时间的丁丙诺啡血浆浓度(pg/ml)的一览表


下表7中提供了对比实施例B(静脉内单剂量给予丁丙诺啡0.3mg)中每一取样时间的血浆平均浓度(pg/ml)的一览表

下表8中提供了对比实施例A-C中测得的最大浓度平均值(Cmax)(pg/ml)一览表

下表9中给出了对比实施例A-C中获得的平均Tmax值的一览表

下表10提供了对比实施例A-C的(AUC)(0-t)曲线下方面积的一览表

药效学通过VAS“药物作用”观察来确定。询问对象“你感到药物的作用吗？”然后对象通过将垂直的标记沿一端为“一点也不”、另一端为“非常多”的100mm视觉模拟级别(VAS)放置来对项目作评价。在研究中每次取血样之前，估计“药物作用”。在取血样前用VAS引出下列副作用恶心、头晕；和困倦。由于取样次数，在本研究中采用不对称取血样。
图3-5中分别示出了对比实施例A-C中的药代动力学结果(浓度(pg/ml)对时间)。图4示出了获得的血浆浓度除以100后的值。图6-8中分别示出了对比实施例A-C的药效学结果(PD变量(VAS))。
对于图5，假定100pg/ml的丁丙诺啡血浆浓度是最低的有效浓度，曲线证明了本文所述的皮肤贮药层作用。检查透皮输药装置从患者皮肤上除去的时间点开始的曲线末端，表明丁丙诺啡血浆浓度在额外的大约24小时(即216小时至240小时)内维持等于或大于100pg/ml。因此，可以说在从患者皮肤上除去装置后的附加24小时内有止痛作用。当然，在那个期间存在丁丙诺啡血浆浓度，本领域技术人员会关联到止痛作用。另外，由于该药物有受体结合性质，且已经报道说该药物的临床半衰期可以有数天，因此假定在最初使用后7天将装置从皮肤上除去，止痛作用可能能够维持更长于7天(例如大约10天)。
对比实施例D-F比较实施例1的丁丙诺啡透皮输药装置与以同样方法制得的、大小不同因此所含丁丙诺啡量不同的贴剂这两者之间的生物等价性。
对比实施例D采用大小以及所含丁丙诺啡量与实施例1相同的贴剂。透皮贴剂中包含总共10mg丁丙诺啡，活性表面积是12.5cm2，贴剂大小为30.6cm2。在对比实施例E中，采用两种贴剂，每个贴剂包含总共约5mg丁丙诺啡，且活性表面积为6.25cm2，贴剂大小为19.4cm2。对比实施例F能测定具有两倍于实施例1剂量的丁丙诺啡透皮输药装置(贴剂)的剂量比例(proportionality)。在对比实施例F中，透皮贴剂中包含丁丙诺啡总量为20mg，活性表面积为25cm2，贴剂大小为51.8cm2。通过3方向交叉(3-way cross-over)设计来进行研究。使贴剂在该位置保留72小时，然后除去。
表11提供了对比实施例D中每个取样时间的平均血浆丁丙诺啡浓度(pg/ml)的一览表

表12提供了对比实施例D的药代动力学参数的一览表

表13提供了对比实施例E的丁丙诺啡血浆平均浓度的一览表

表14提供了对比实施例E的药代动力学参数的一览表

表15提供了对比实施例F的丁丙诺啡血浆平均浓度的一览表

表16提供了对比实施例F的剂量修正的药代动力学参数的一览表。数值根据Cmax值(该值为实际报道值的一半)来计算。

表17提供了对比实施例D-F每一个的丁丙诺啡贴剂残余量的一览表

图9-11中分别示出了对比实施例D-F的药代动力学结果(浓度(pg/ml)对小时)。图12-14分别示出了对比实施例A-C的药效学结果(PD变量(VAS))。
结论为了便于理解比较本发明与对比实施例的方法所得结果，提供下列表格。
表18提供了实施例1(10mg丁丙诺啡贴剂维持与对象皮肤接触7天)与对比实施例A(20mg丁丙诺啡贴剂在对象皮肤上保留3天，然后除去)和对比实施例C(施加20mg丁丙诺啡贴剂在对象皮肤上保留3天然后除去，如此连续3次)获得的血浆浓度的直接比较。为了比较血浆浓度，对比实施例A和C也以每个时期血浆浓度的50％来表示。

表18中的数据表明，令人惊奇的是，在实施例1(贴剂在皮肤上维持7天)中，即使在敷贴剂7天后仍存在能有效提供止痛作用的血浆水平；而在对比实施例A(3天后除去贴剂)中，一旦除去贴剂后，血液水平大幅度下降，这样在除去贴剂后不久就出现了丁丙诺啡剂量不能有效治疗的血浆水平。另一方面，再看对比实施例C。很明显，从连续3天给予丁丙诺啡贴剂获得的血浆水平在每天给药期内导致Cmax水平显著增加。这一事实可通过图3中对比实施例C提供的血浆浓度随时间变化的图线来得以确认。相反，在实施例1中在施用贴剂后72-168小时的时间段内，血浆水平基本上维持了原来的水平。该结果表明，本发明的方法在减少患者经受有效止痛作用所需的丁丙诺啡总血浆浓度上有令人惊奇的效果。而且，比较实施例1与对比实施例C图示的VAS结果，很明显的是，实施例1的方法在7天给药期内的副作用明显减少。在非透皮给药的给药方式方面，本发明还获得了其它益处，它能避免已有技术中通过静脉内给药所获得的高度血浆浓度峰值。例如，在对比实施例B中，获得的Cmax超过约30,000pg/ml。
表19提供了实施例1(10mg丁丙诺啡贴剂与对象皮肤维持接触7天)和对比实施例D(相同的10mg丁丙诺啡贴剂在对象皮肤上保留仅3天，然后除去)和对比实施例E(两个5mg丁丙诺啡贴剂在对象皮肤上维持仅3天，然后除去)的血浆浓度的直接比较

表19所示的结果证实本发明的方法在7天内提供了有效的血浆浓度；而含有相同剂量的贴剂(或多个贴剂)在3天后除去，丁丙诺啡血浆水平在随后的24小时内突然下降至表明丁丙诺啡剂量不能有效治疗的水平。这一结果令人惊奇，因为事实是贴剂只能提供3天时间的丁丙诺啡有效止痛水平-这些贴剂不能在更长得多的时间内提供有效的丁丙诺啡血浆水平。(必需注意到，实施例1和对比实施例的血浆平均浓度绝对值不能直接比较，因为这些结果来自涉及不同对象等的不同研究)。
其它令人惊奇的结果可从下表20提供的数据看出，该表比较了实施例1和某些对比实施例中透皮输药装置的丁丙诺啡残余量以及它们的相对释放速度

RR＝相对释放速度实施例1的丁丙诺啡释放总量(1.4mg)可表示成在7天给药期内平均每天给予0.2mg丁丙诺啡。相反，对比实施例E(同一贴剂在3天内)总共释放1.23mg，它可表示成每天给予0.41mg丁丙诺啡。比较实施例1和对比实施例D释放的累积量，可以看出本发明获得的剂量(mg/贴剂/天)是根据已有技术方法给予的剂量的一半。而且，很明显的是，实施例1中几乎所有的丁丙诺啡剂量在前72小时(3天)内释放-在3天内从10mg贴剂中释放出1.23mg，这是7天内从同一贴剂中释放出的1.4mg的87.86％。令人惊奇的是，在72-168小时的给药期内，即使从10mg贴剂中释放出的丁丙诺啡量非常少，也可维持止痛作用。
而且，结果表明，在开始的72小时内，丁丙诺啡基本上根据一级动力学释放，而在给药后的72-168小时内，丁丙诺啡基本上根据零级动力学释放。这可从图1中实施例1提供的血浆浓度曲线来确认。因此，在根据本发明给药后的最初72小时内，获得的相对释放速度为17.1μg/小时(1.23mg除以72小时)；而在根据本发明给药后的72-168小时内，相对释放速度可能降低至只有1.77μg/小时(1.40mg-1.23mg＝0.17mg，0.17mg除以96小时)，但同样能维持人患者体内有效的丁丙诺啡止痛水平。
实施例2在实施例2中，本发明的方法通过不同的给药方式(即静脉内灌输)来实现。本发明中所见的血浆浓度随时间变化的方式可用静脉内灌输来实现，灌输采用可注射的肠胃外形式丁丙诺啡(例如适当稀释在静脉灌输液中的丁丙诺啡盐酸盐)。灌输速度可用程控灌输泵来控制，以提供所需的血浆浓度曲线。在给定时期内的灌输速度可根据药效学参数(例如瞳孔大小(瞳孔计)或疼痛的缓解(止痛作用))来确定和调节，或根据合适的生物试验的结果来测定时段内任何特定点的丁丙诺啡血浆浓度。另外，可以用药代动力学模型设计方法来设计所需曲线的模型；这样就可估计所需的曲线而无需药代动力学或药效学监测。然而，周期性地测定血浆浓度会使模型更准确，并允许进一步调节灌输速度。
根据上文提出的方法，获得如下血浆平均浓度在给药期开始约6小时时，血浆平均浓度约为1至28pg/ml；给药期开始后约12小时时，血浆平均浓度约为14-74pg/ml；给药期开始后约24小时时，血浆平均浓度约为30-161pg/ml；给药期开始后约36小时时，血浆平均浓度约为51-188pg/ml；给药期开始后约48小时时，血浆平均浓度约为62-246pg/ml；给药期开始后约60小时时，血浆平均浓度约为79至246pg/ml；给药期开始后约72小时时，血浆平均浓度约为85-263pg/ml；给药期开始后约96小时时，血浆平均浓度约为92-263pg/ml；给药期开始后约120小时时，血浆平均浓度约为94-263pg/ml；给药期开始后约144小时时，血浆平均浓度约为86-243pg/ml；(对于7天的给药期而言)给药期开始后约168小时时，血浆平均浓度约为77-210pg/ml。
很明显，本领域技术人员可在不脱离本发明范围下对本发明作各种变动。例如，为了获得本文描述的相对释放速度和血浆浓度，可采用许多不同的透皮输药装置。另外，特定患者群在给药期内具体描述的时间点时的血浆浓度平均值也有可能与本文描述的该时间点的血浆浓度不同。这些明显的变化均被认为包括在所附权利要求的范围内。
权利要求
1.丁丙诺啡在制备用于通过与患者的皮肤接触5-8天来在168小时给药期间治疗疼痛的透皮贴剂中的应用，其中所述透皮贴剂包含粘合组合物，该组合物含有10％重量丁丙诺啡基剂、10-15％重量乙酰丙酸、10％重量软化剂、55-70％重量聚丙烯酸酯和0-10％重量聚乙烯吡咯烷酮；其中，丁丙诺啡的总用量为10毫克，活性表面积为12.5cm2，贴剂大小为30.6cm2。
2.如权利要求1所述的用途，其中，从至少5天的给药期开始至给药期开始后72小时，所述透皮贴剂提供了3-86μg/小时的平均相对释放速度和大致一级的丁丙诺啡血浆水平增加；在给药期开始后72小时至至少168小时的给药期的最后，所述透皮贴剂提供了0.3-9μg/小时的平均相对释放速度和大致零级的丁丙诺啡血浆水平波动。
3.如权利要求1所述的用途，所述透皮贴剂在168小时给药期内提供了如下的平均相对释放速度从给药期开始起至给药期开始后72小时期间，平均相对释放速度为0.3-86μg/小时；和从给药期开始后72小时起至给药期结束期间，平均相对释放速度为0.3-9μg/小时。
全文摘要
丁丙诺啡在制备有效治疗人体内疼痛的方法的药剂中的应用通过以下方式来实现在最初3天给药期内以一级药代动力学方式给予丁丙诺啡，从而获得20－1052pg/ml的最大血浆浓度，然后以零级动力学方式再维持丁丙诺啡给药至少两天给药期，从而使患者在附加的至少两天给药期内经受止痛作用。
文档编号A61K9/70GK1827107SQ20051012869
公开日2006年9月6日 申请日期1998年2月24日 优先权日1997年2月24日
发明者R·F·雷德, P·D·戈登海姆, R·F·凯克 申请人:欧罗赛铁克股份有限公司