硬脂酰基辅酶a去饱和酶抑制剂的制作方法

专利名称：硬脂酰基辅酶a去饱和酶抑制剂的制作方法
硬脂酰基辅酶A去饱和酶抑制剂本发明涉及硬脂酰基辅酶A去饱和酶I(SCDl)抑制剂，其可用于治疗疾病例如肥胖症。本发明特别涉及式⑴化合物 其中R1和R5彼此独立地是氢，未取代的低级烷基，商素，三氟甲基，羟基，芳基，烷氧基 或 NO2 ；R2和R4彼此独立地是氢，未取代的低级烷基，低级烯基，烷氧基，卤素，氰基，氰基 甲基，三氟甲基，0-三氟甲基或NO2 ；R3是氢，未取代的低级烷基，烷氧基或卤素；或R1和R2与它们连接的碳原子一起形成含有1或2个杂原子的9-元环；或R4和R5 —起形成1，3- 二氧代基；并且其中R1，R2，R3，R4或R5中的至少一个是氢；及其药用盐。肥胖症是影响数以亿计的人们的疾病。肥胖症与可能导致生活质量下降并且在一 些情况下可能导致早死的几种非常严重的疾病有关。尽管存在多种可得的对于肥胖症的治 疗选择，仍然存在明显未被满足的医药需要和对新疗法的需要。世界卫生组织(WHO)使用称为体重指数(BMI)的指标来定义肥胖症，该BMI指标 定义为以千克计的个体重量除以以米计的身高的平方。BMI大于25kg/m2的个体被认为是 超重的，而BMI大于30kg/m2的个体被认为肥胖。在世界范围内，约16亿成人是超重的，而 4亿成人是肥胖的，预期这些数字将增长[WHO Fact Sheet第311期，2006年9月]。具有高BMI的个体处于许多严重并发症的风险中，并且风险随BMI增加。与肥胖 症有关的疾病有心血管病，糖尿病，骨关节炎，和某些癌症。这些疾病导致个体进行正常生 活的能力降低，还可能导致早死。肥胖症产生于食物中(例如，碳水化合物和脂肪中)卡路里的摄入与能量消耗 (例如，运动中)的不均衡。发现许多因素包括遗传易感性对于个体变肥胖的可能性有贡 献。硬脂酰基辅酶A去饱和酶(SCD)是催化将顺式双键引入饱和脂肪酸中以提供单不 饱和脂肪酸的酶。两种用于SCD酶的最重要的底物是硬脂酸酯和棕榈酸酯的辅酶A酯，它们分别转化成油酸酯和棕榈油酸酯。油酸酯是在膜磷脂，甘油三酸脂和胆留醇酯中发现的 最常见的单不饱和脂肪酸，并且饱和与不饱和脂肪酸的比率影响膜流动性。单不饱和脂肪 酸与对应的饱和脂肪酸的比率(例如，油酸酯与硬脂酸酯之间的比率)称为去饱和指数。SCD酶的几种不同同种型是已知的，而不同的同种型的数目和组织表达在不同物 种之间变化。例如，在小鼠中，已知酶的四种不同的同种型(S⑶1，S⑶2，S⑶3和S⑶4)，而 在人类中已知两种形式的S⑶(S⑶1和S⑶5)。人类和小鼠S⑶1蛋白之间的同源性为85% [L. Zhang等Biochem. J. 1999，340，255-264]，而两种人类同种型蛋白具有75%同源性。 人类S⑶1在肝中特别在脂肪组织中高度表达，而S⑶5在脑和胰中具有最高水平的表达 [J. Wang 等 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005，332，735-742]。SCDl作为治疗肥胖症的靶的潜能从人类中的表达数据、从小鼠中自然发生的突 变、从SCDl敲除小鼠和通过使用反义寡核苷酸减少SCDl蛋白的表达而显示。来自小试样的瘦和肥胖供体的RNA的转录概况分析揭示了 SCDl的mRNA表达 在肥胖个体中升高三倍，而牵涉脂肪酸的氧化的其它基因如丙酮酸脱氢酶激酶4，肉碱棕 榈酰转移酶1 β和丙二酰-CoA脱羧酶在两组之间没有显著差异[Μ. H. Hulver等Cell Metab. 2005，2，251-261]。另外，S⑶ImRNA水平显示与BMI正相关；总组织脂类的去饱和指 数(对于油酸酯/硬脂酸酯)在来自肥胖供体的肌肉脂类提取物中高40%;与来自肥胖供 体的相比，在来自瘦供体的初级人类骨骼肌细胞中脂肪酸氧化更高。在动物中的研究还显 示，SCDl表达在肥胖个体中比在瘦个体中更高。例如，进食高脂肪饮食的C57B1/6小鼠具 有的S⑶ImRNA水平比进食低脂肪饮食的小鼠的S⑶ImRNA水平高50%。通过测量从硬脂 酸酯生成油酸酯的速率，SCDl活性还显示为在来自高脂肪进食小鼠的肝微粒体中高50% [S.B.Biddinger 等 Diabetes 2005，54，1314-1323]。asebia(abJ/abJ)小鼠是BALB/c小鼠的突变品系。突变自发发生，并且导致功能 S⑶1的缺乏，原因在于基因的第一个四外显子(first four exons)的缺失。asebia小 鼠的表型包括在杂合子中没有看到的脱发和皮肤缺损[A. H. Gates和M. Karasek Science 1965，148，1471-1473]。另外，asebia小鼠显示降低的甘油三酸脂和肝胆留醇酯水平 [M. Miyazaki 等 J. Biol. Chem. 2000，275，30132-31038]。从 SCDl 和 ob 基因均缺损的动物 中的研究中显现了 SCDl在肥胖症发展中相关性的更大理解。ob/ob小鼠是用于肥胖症研究中的最常见的模型之一。在此模型中，小鼠在编码 在食欲和能量消耗的调节中起作用的16kDa激素瘦蛋白的基因中具有突变，该突变使得小 鼠肥胖，具有塞满脂肪的扩大的肝。与野生型小鼠相比，S⑶1基因的表达在瘦蛋白不足ob/ ob小鼠的肝中增加，并且S⑶1的过表达由于瘦蛋白的给药而降低[P. Cohen等Science 2002，297，240-243]。另外，将ob/ob小鼠与asebia小鼠杂交导致双重突变abJ/abJ ；具有 与ob/ob小鼠相比增加的瘦质量，尽管消耗更多食物，但是体重较低且脂肪质量较低的ob/ ob小鼠。这些结果表明，S⑶1的下调是瘦蛋白通过其起作用的一种机制，还表明S⑶1确实 是用于治疗肥胖症的药理干预的活靶。S⑶1敲除小鼠的表型还支持此酶作为肥胖症靶的有效性。S⑶1+小鼠通过在 C57B1/6小鼠中SCDl基因的靶向破坏产生。SCDl+小鼠具有减少的体脂肪并且当进食高脂 肪饮食时抵抗体重增加。它们具有增加的能量消耗和增加的氧气消耗。牵涉脂类氧化的基 因在这些小鼠中过表达，而牵涉脂类合成的基因被下调[J.M. Ntambi等Proc. Natl. Acad.Sci USA 2002,99,11482-11486] ο纯合的SCDl敲除小鼠与上述asebia小鼠一样表现出皮 脂腺中的异常，还在眼中的睑板腺中表现出异常。S⑶1-特异反义寡核苷酸(ASO)显示了降低小鼠初级肝细胞中的S⑶ImRNA和蛋 白水平。另外，初级肝细胞中的脂肪酸合成减少而脂肪酸氧化增加。在进食高脂肪饮食10 周的C57B1/6小鼠中，S⑶1-特异ASO导致体重增加的显著减小，而对食物摄取没有影响。 在ASO-处理动物中，脂肪的百分比降低而瘦质量与总身体质量的比率增加。10周之后对肝 的检查显示ASO-处理导致从头(de novo)脂肪酸合成的减少还导致肝脂肪变性[G.Jiang 等J. Clin. Invest. 2005，115，1030-1038]。在处理的动物中没有观察到asebia小鼠的脱 发表型。三件专利申请(W0 2005014607, US2004254359, WO 2003012031)描述了反义化合 物，组合物和用于调节硬脂酰基辅酶A去饱和酶的表达的方法。这些化合物，组合物和方法 声称可用于治疗与SCD表达有关的疾病，包括动脉粥样硬化，心血管病和异常胆留醇或脂 类代谢。本发明还涉及式(I)化合物，其中本发明特别涉及式⑴化合物，其中R1和R5，彼此独立地是氢，未取代的低级烷基，卤素，三氟甲基，羟基，芳基，烷氧基 或NO2 ；或R1和R2与它们连接的碳原子一起形成含1或2个杂原子的9-元环；或R2和R4，彼此独立地是氢，未取代的低级烷基，低级烯基，烷氧基，卤素，氰基，三氟 甲基，0-三氟甲基或NO2;R3是氢，未取代的低级烷基，烷氧基或卤素；并且其中R1，R2, R3, R4或R5中的至少一个是氢；及其药用盐。本发明还涉及式⑴化合物，其中R1是氢，低级烷基，烷氧基或卤素；R2是氢，烷氧基，卤素，卤代烷基，0-卤代烷基或NO2 ；R3是氢，低级烷基，烷氧基或卤素；R4是氢，低级烷基，卤素，氰基或NO2 ；R5是氢，低级烷基，羟基，卤代烷基或NO2 ；并且其中R1，R2, R3, R4或R5中的至少一个是氢；及其药用盐。优选的是式(I)化合物，其中R1是卤素，R4是烷氧基并且R5是羟基。还优选的是式⑴化合物，其中R1，R4和R5各自为氢。进一步优选的是式(I)化合物，其中R2是卤素，R4是卤素，并且R5是羟基。优选式(I)化合物，其中R2和R3均为未取代的低级烷基。另外，式⑴化合物，其中R2和R5均为三氟甲基。还优选的是式⑴化合物，其中R3和R4均为卤素。另外，优选的是式(I)化合物，其中R4和R5均为卤素。进一步优选式(I)化合物，其中R2是卤素并且R3是羟基。还优选式⑴化合物，其中R2是卤素并且R5是N02。
进-步优选式(工)化合物，其中矿是-。-三氟甲基并且R‘是羟基。
还优选式(工)化合物，其中矿是卤素。
优选式(工)化合物，其中R‘是未取代的低级烷基。
优选式(工)化合物，其中R‘是未取代的低级烷基。
进-步优选式(工)化合物，其中R‘是三氟甲基。
还优选式(工)化合物，其中R‘是卤素。
另外，优选式(工)化合物，其中R‘是NO，。
优选的式(工)化合物选自
6-[L4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，6-二甲基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，4-二甲基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，5-双-三氟甲基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
3-[L4-(6-氧代-l，6-二氢-嘧啶-4-基)-哌嗪-卜基甲基党苄腈；
2-氟-5-[1 4-(6-氧代-l，6-二氢-嘧啶-4-基)-哌嗪-卜基甲基党苄腈；
6-[L4-(3-氯-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3-溴-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，3，6-三氯-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2，3-二氯-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-溴-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(5-溴-2-氟-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-溴-5-氟-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3，4-二氟-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3-氯-4-氟-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(5-溴-2-羟基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(3-硝基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-硝基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(5-氯-2-硝基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-羟基-5-'~‘肖f基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-羟基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；
6-[L4-(2-羟基-5-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-卜基党3H-嘧啶-4-酮；0088]6-4-(2-氯-4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；0089]6-4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；0090]6-4- (4-溴-2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；0091]6-4-(3-溴-2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮
0092]
0093]
0094]
0095]
0096]
0097]
0098]
0099]
0100]
6-6-6-6-6-6-6-6-6-
0101]6-4-(3-氯-2-羟基-苄基)_哌嗪-1-基]--3H-嘧啶-4-酮；0102]6-4-(5-氯-2-羟基-苄基)_哌嗪-1-基]--3H-嘧啶-4-酮；0103]6-4-(5-氯-2-羟基-3-甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮0104]6-4-(3-溴-2-羟基-苄基)_哌嗪-1-基]--3H-嘧啶-4-酮；
4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮；
4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮
4- (2-羟基-3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (2-羟基-5-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (3-烯丙基-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (3-叔丁基-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (3-氟-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (5-氟-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
4- (3，5- 二氟-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；
0105]6- [4- (3，5- 二溴-2-羟基-苄基)-哌嗪 基]_3H_ 嘧啶 _4_ 酮；
0106]6-[4-(3-溴-5-氯-2-羟基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮；
0107]6-[4-(2-羟基-5-碘-苄基)_哌嗪-I-基]_3H_嘧啶_4_酮；
0108]6-[4-(5-烯丙基-2-羟基-3-甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮
0109]6-[4-(5-氯-2-羟基-3-甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮；
0110]6-[4-(2-羟基-5-碘-3-甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮；和
0111]6- [4- (2-羟基-3-甲氧基-5-硝基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮。
0112]进一步优选的式(I)化合物选自
0113]6- [4- (3-溴-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶 ~4~ 酮；
0114]6- [4- (5-溴-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶~4~酮；
0115]6- [4- (3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶 _4_ 酮；
0116]6- [4- (5-氯-2-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮；
0117]6-[4-(2，3-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮;
0118]6- [4- (3，5- 二氯-2-羟基-苄基)-哌嗪 基]_3H_ 嘧啶 _4_ 酮；
0119]6-[4-(2，6-二甲基-苄基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮;
0120]6- [4- (2-羟基-5-三氟甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮； 0121 ]6- [4- (2-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶~4~酮；和
0122]6- [4- (2-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶_4_酮。
0123]本发明还涉及一种用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括下列步骤之一
0124](a)式(II)化合物
0125](II)
与式(III)化合物
R (III)
在碱存在下的反应，以提供式(I)化合物； (b)式(Ii)化合物
\7 :1
与式(IV)化合物的反应，
(IV)
形成用还原剂处理以提供式(I)化合物的化合物 (C)用还原剂处理式(V)化合物

以提供式(I)化合物； (d)式(VI)化合物 与式(VII)化合物ι
酸酯)
在碱存在下的反应，以提供式(I)化合物； 其中X是离去基团，并且R1-R5如上定义。
X优选是卤化物(例如氯或优选溴)或磺酸酯(例如甲磺酰酯，甲苯磺酸酯或苯磺
步骤(a)中的碱优选选自三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，和钠 及碳酸氢盐。步骤(a)还优选在选自乙腈，2-丁酮，四氢呋喃或N，N_ 二甲基甲酰胺的溶剂 中进行。反应优选在室温至约100°C的温度进行，优选在约80°C进行。在步骤(b)中，还原剂优选选自贵金属催化下的氢，硼氢化钠，氰基硼氢化钠和 三乙酰氧基硼氢化钠。溶剂优选为卤代烃(例如二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷)，在约室温任 选另外存在吸水的试剂如分子筛。步骤(c)中的还原剂优选选自氢化铝锂和硼烷-二甲硫配合物。溶剂优选为四氢 呋喃，温度优选为约室温至约50°C。在步骤(d)中，碱优选选自三乙胺和二异丙基乙胺。溶剂优选为醇如正丁醇或仲 丁醇。温度优选为约80°C至100°C。在本发明的实施方案中，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式I的 化合物或其药用盐和药用载体。应当理解，本文中使用的术语用于描述具体实施方案的目的，而不意在限制。另外，尽管可以使用与本文所述的那些类似或等价的任何方法、装置和材料来实施或检验本 发明，但是现在描述优选的方法、装置和材料。如本文所用，单独的或与其它基团组合的术语“烷基”是指1-20个碳原子、优选 1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语“环烷基”是指3-7个、优选3-6个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步例 举为诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团。在一个优选实施方案中，“环烷基”部分 可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中每个取代基独立地是例如羟基，烷 基，烷氧基，卤素或氨基，除非另外明确指出。环烷基部分的实例包括但不限于任选取代的 环丙基，任选取代的环丁基，任选取代的环戊基，任选取代的环戊烯基，任选取代的环己基， 任选取代的环己烯基，任选取代的环庚基等，或本文具体例举的那些。术语“杂环烷基”表示其中碳环原子中的一个、两个或三个被诸如N，0或S的杂原 子替换的环烷基环。杂环烷基基团的实例包括但不限于吗啉，硫代吗啉，哌嗪，哌啶等。杂 环烷基可以是未取代的或被取代的。单独的或与其它基团组合的术语“低级烷基”是指1-6个碳原子、优选1-4个碳原 子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步例举为诸如以下的基团甲基，乙基，正丙基， 异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。低 级烷基优选为甲基或叔丁基。术语“芳基”是指芳族一价单_或多_碳环基团，诸如苯基或萘基，优选苯基。单独的或与其它基团组合的术语"杂芳基"，是指5至12个环原子的单环或二环 基团，其具有至少一个芳环，该芳环含有一个、两个或三个选自N，0，和S的环杂原子，其余 的环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可以用羰基替代。上述杂芳基可以独立地被一 个、两个或三个取代基，优选一个或两个取代基取代，所述取代基诸如例如商素，羟基，CV6 烷基，商代Cp6烷基，C1^6烷氧基，CV6烷基磺酰基，CV6烷基亚磺酰基，C1^6烷硫基，氨基，氨 基Ch6烷基，单-或二-取代的氨基-Cu烷基，硝基，氰基，酰基，氨基甲酰基，单-或二-取 代的氨基，氨基羰基，单-或二-取代的氨基-羰基，氨基羰基CV6烷氧基，单-或二-取代 的氨基-羰基-Cu烷氧基，羟基-Cu烷基，羧基，C1^6烷氧基羰基，芳基Ch6烷氧基，杂芳基 (V6烷氧基，杂环基(V6烷氧基，C1^6烷氧基羰基Cp6烷氧基，氨基甲酰基(V6烷氧基和羧基 (V6烷氧基，优选卤素，羟基，C1^6烷基，卤代Cp6烷基，C1^6烷氧基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基 亚磺酰基，(V6烷硫基，氨基，单-CV6烷基取代的氨基，二 -Cp6烷基取代的氨基，氨基Cp6烷 基，单-(V6烷基取代的氨基-Cp6烷基，二 -Cp6烷基取代的氨基-Cp6烷基，硝基，氨基甲酰 基，单-或二-取代的氨基羰基，羟基-Cp6烷基，羧基，C1^6烷氧基羰基和氰基。烷基和芳基可以是被取代的或未取代的。当被取代时，通常存在例如1至3个取 代基，优选1个取代基。取代基可以包括例如含碳基团，如烷基，芳基，芳基烷基(例如取 代的和未取代的苯基，取代的和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素基团诸如卤代烷基(例 如三氟甲基)；含氧基团诸如醇(例如羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如烷氧 基，芳基氧基，烷氧基烷基，芳基氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基 烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物诸如 酯(例如烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，酰胺(例如 氨基羰基，单-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧基(arloxy)羰基氨基，氨基羰基氧 基，单-或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基)和脲(例如单_或二 _烷基氨基 羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团诸如胺(例如氨基，单-或二-烷基氨基，氨基 烷基，单-或二-烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基团诸 如硫醇类，硫醚类，亚砜类和砜类(例如烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基， 烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳 基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和含有一个或多个、优选一个杂原子的杂环基(例如 噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基， 氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃 基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂萆基，哌嗪基，吗啉基，硫 茚基(thianaphthyl)，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，羟吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二 氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基 (naphthridinyl)，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，苯并吡喃基， 苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，2，3- 二氮杂萘基和咔啉基)。低级烷基可以是被取代的或未取代的，优选未取代的。当被取代时，通常存在例如 1至3个取代基，优选1个取代基。术语“低级烯基”是指2至6个碳原子、优选2至4个碳原子的支链或直链不饱和 烃基，如乙烯基，丙烯基和丁烯基。如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-0-，并且“烷酰基(alkoyl) ”是指烷基_C0_。 烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基取代。烷氧基优选为甲氧基。如本文所用，术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘基团，优选氟，氯或溴基团，更优选氟 或氯基团。如本文所用，术语"药用盐"是指式(I)化合物的任何药用盐。盐可以由药用非 毒性酸和碱包括无机和有机酸和碱制备。这些酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸、 柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺 酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、 硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲 磺酸。可接受的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。在实施本发明的方法中，可以将有效量的本发明任何一种化合物，或者本发明任 何化合物的组合，或者其药用盐，通过本领域已知的常用和可接受的方法中的任何一种，单 独或组合地给药。因此，可以将化合物或组合物经口给药(例如，口腔)，舌下给药，肠胃外 给药(例如，肌肉内，静脉内或者皮下)，直肠给药(例如，由栓剂或洗剂)，透皮给药(例 如，皮肤电穿孔)或者通过吸入给药(例如，通过气雾剂)，并且以固体、液体或气态剂量的 形式，包括片剂和混悬剂。可以在连续治疗下，以单一单位剂量形式，或以随意的单一剂量 治疗，进行给药。治疗组合物还可以为油乳剂或分散剂的形式，其结合有亲脂性盐如双羟萘 酸，或者为可生物降解的持续释放组合物的形式，其用于皮下或者肌肉内给药。用于制备此组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以 采用的形式有片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂，粉剂，肠包衣的或者其它保护制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂-蛋白囊中)，持续释放制剂，溶液剂，混悬剂，酏剂，气雾剂 等。载体可以选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如，花生油，豆 油，矿物油，芝麻油等。水，盐水，葡萄糖水溶液和二元醇是优选的液体载体，特别是(当 与血液等渗时)用于注射性溶液。例如，用于静脉内给药的制剂包含一种或多种活性 成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解于水中以制备水溶液，并且 使该溶液无菌而制备的。适宜的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、 明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干 脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、 湿润或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。适宜的药物载体和它们的配制描述于 Remington' sPharmaceutical Sciences (Ε· W. Martin 著)中。在任何情况下,这样的组合 物将含有与适宜的载体在一起的有效量的活性化合物，以制备用于向受试者适宜给药的适 宜剂量形式。本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如给药方式、受试者的年龄和体重以及 待治疗的患者的情况，并且最终将由主治医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽 医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“治疗有效量”。例如，本发明化合物 的剂量典型地在约1至约IOOOmg/天的范围内。优选地，治疗有效量在约Img至约500mg/ 天的范围内。本发明的化合物可以从可商购的原材料起始和利用本领域技术人员已知的一般 合成技术以及方法来制备。以下概述了适于制备这些化合物的反应路线。更多的范例在以 下详细描述的具体实施例中。根据方案1的本发明化合物的合成 方案1本发明的化合物可以通过任何常规方式制备。例如，它们可以根据在方案1中概 述的方法制备。根据此方法，可以将可商购(例如，来自Aldrich)的式2的4，6_ 二氯嘧啶 部分水解以提供6-氯-3H-嘧啶-4-酮，即式3化合物。此反应可以通过下列方法方便地 进行将式2化合物与盐酸水溶液的混合物在约70°C的温度加热。式3化合物是已知化合 物，还可以使用之前报道的用于制备此中间体的方法。例如，据D. J. Brown和J. S. HarperJ. Chem. Soc. 1961，1298-1303中报道，使用盐酸水溶液在约100°C的温度将式2化合物部 分水解以提供所需的式3中间体。作为另外的实例，据报道，式3化合物以两步骤方法从式 2化合物制备，所述两步骤方法包括首先在甲醇的存在下用甲醇钠处理式2化合物以提供 4_氯-6-甲氧基-嘧啶，接着通过在100°C在浓盐酸中加热将甲氧基水解。适用于此反应 的条件可以在D. Isbecque等Helv. Chim. Acta 1959，42，1317-1323中找到。作为最后但非 限制性的显示可以如何制备式3化合物的实例，一种程序在US6，562，970中取得专利权，该 程序用于通过使用卤化氢水解4-氯-6-甲氧基嘧啶制备此化合物。式3化合物还可商购 自许多供应商，包括 Maybridge ofTintagel, Cornwall, UK。式3的氯嘧啶至式5的哌嗪-取代嘧啶的转化可以通过用式4的单保护哌嗪衍生 物处理式3化合物而方便地进行。许多保护基团可以用于式4化合物中，它们中许多是有机 合成领域的普通技术人员熟知的。可以用于引入和移除保护基团的条件列举于“有机合成 中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis) "[Τ. W. Greene和P. G. Μ· Wuts， 第2版，Johnffiley&Sons, N. Y. 1991]中关于氨基保护的章节中。用于此目的的优选保护 基团的一些实例是苄基衍生物(例如，苄基或3，4_ 二甲氧基苄基)和特别合宜的氨基甲酸 酯(特别地，氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯)。例如，在选择氨基甲酸叔丁酯作为保护基 团的情况下，用可商购的式4化合物(其中PG表示叔丁氧基羰基)在下列条件下处理式3 化合物，以提供式5的取代化合物在惰性溶剂如醇(例如，正丁醇或仲丁醇)中，在碱如 有机碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺等)的存在下，在约80°C至约100°C的温度。用于 由胺进行类似的式3化合物的置换反应的条件的实例可以在J. E. Arrowsmith等J. Med. Chem. 1989，32，562-568 中找到。式5的保护的哌嗪衍生物至式6的哌嗪的转化可以通过任何常规方法进行。用于 进行此转变的条件取决于式5化合物中保护基团的本性。对于许多保护基团的合适条件可 以在“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis) ” [Τ· W. Greene and P. G. Μ. Wuts，第2版，Johnffiley&Sons, N. Y. 1991]中关于氨基保护的章节中找到。在 式5化合物中保护基团为苄氧基羰基(Cbz)的情况下，该基团可以在氢化条件下移除，例如 通过在贵金属催化剂如披钯碳或钯黑的存在下在惰性溶剂(例如，醇如乙醇)的存在下在 室温并且在大气压下或如果需要在高压(如50psi的氢)下氢化。作为另外的实例，在保 护基团为叔丁氧基羰基(Boc)的情况下，该基团可以通过在惰性溶剂中用酸(有机的或无 机的)处理式5化合物而移除。例如，Boc基团可以通过在约室温在二氯甲烷中用三氟乙 酸处理式5化合物而移除，或其可以通过也在约室温在醇类溶剂(例如，甲醇或乙醇)或醚 (例如，二噁烷)或乙酸乙酯中用盐酸处理式5化合物而移除。备选且特别方便的移除Boc 基团的途径是使用聚合物_担载的甲苯磺酸(MP-TsOH)，即由Argonaut Technologies (其 现在是Biotage AB的一部分)商业化的试剂并且可得自Aldrich的试剂。根据此程序，将 式5的保护的衍生物在惰性溶剂如二氯甲烷中用MP-TsOH处理，并且将混合物在室温摇动。 然后使用在甲醇中的氨将式6化合物从树脂中洗脱。式6中间体至式1的本发明化合物的转化可以通过有机合成领域中普通技术人员 熟知的常规方法进行。例如，两种用于此类转变的最常用途径是烷基化和还原烷基化。在 烷基化途径中，将式6化合物用烷基化试剂[其在此情况下是式7的苄基衍生物，其中X表 示离去基团如卤化物(例如，氯化物，或优选溴化物)或磺酸酯(例如，甲磺酰酯，甲苯磺酸酯，或苯磺酸酯)]在下列条件下处理在碱如有机碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺等)或 无机碱(例如，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯，或碳酸氢钠)的存在下在惰性溶剂如乙腈，2-丁 酮，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中在约室温至约100°C的温度，优选在约80°C的温度。 适用于进行这种烷基化反应的精确条件的实例可以在文献中找到，例如在K. J. Hodgetts 等 Bioorg. Med. Chem. 2001，9，3207-3213 中；在 R. W. Feenstra 等 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11,2345-2349 中；在 J. K. Chakrabarti 等 J. Med. Chem. 1989，32，2573-2582 中； 和在 K. Hino 等 J. Med. Chem. 1988，31，107-117 中。
备选地，在还原烷基化途径中，将式6中间体用式8的苯甲醛处理，并且将所得到 的亚胺还原以提供式1化合物。还原可以使用在贵金属催化下的氢化进行，或其可以通 过用还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠处理亚胺进行。亚胺 形成和还原可以作为两个独立的步骤进行，或它们可以结合在单一步骤中。一步途径是 方便的，并且是有机合成领域中普通技术人员熟知的。最近发表了特别关注使用三乙酰 氧基硼氢化钠作为还原剂的关于此反应的综述(A. F. Abdel-Magid和S. J. Mehrman Org. Process Res. Dev. 2006，10，971-1031)。该反应通过在惰性溶剂如卤代烃(例如二氯甲烷 或1，2_ 二氯乙烷)中，在吸水试剂如分子筛的任选另外存在下，在约室温用式8的苯甲醛 处理式6中间体方便地进行。还原剂如氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠在将式6 中间体与式8苯甲醛混合的同时或在一段间隔如约1小时之后加入。可以用于此反应的 条件的实例可以在文献中找到，例如在W. Sallem等Bioorg. Med. Chem. 2006，14，7999-8013 中；在 WO 2006014133 中；在 E. Bogatcheva 等 J. Med. Chem. 2006，49，3045-3048 中；和在 D. H. Boschelli 等 J. Med. Chem. 2004，47，6666-6668 中。根据方案2的本发明化合物的合成 方案2本发明化合物还可以通过在方案2中概述的方法制备。根据此方法，用式9的苯 甲酸或苯甲酸衍生物将式6中间体酰化以提供式10的酰胺，然后可以将其还原以提供式1 的本发明化合物。对于本领域普通技术人员立即变得明显的是此程序仅适合于制备式1化 合物，其中任何R2，R3，R4，R5和R6取代基对于进行式10化合物至式1化合物的转化所需 的还原条件是稳定的。
酰化反应通过在下列条件下用式9的苯甲酸(其中X表示0H)处理式6中间体方 便地进行在合适碱如二异丙基乙胺、偶联剂如0-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 鐺六氟磷酸盐的存在下，并且任选另外存在催化剂如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂 苯并三唑，在惰性溶剂如氯代烃(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷 酮中，在约0度至约室温的温度，优选在约室温。备选地，反应可以通过下列方法进行将式 9的羧酸(其中X表示0H)转化成活化酯衍生物，例如N-羟基琥珀酰亚胺酯，随后将其与式 6中间体反应。此反应顺序可以通过在下列条件下将式9的羧酸(其中X表示0H)与N-羟 基琥珀酰亚胺反应而进行在偶联剂如N，N' -二环己基碳二亚胺的存在下，在惰性溶剂如 四氢呋喃中，在约0度至约室温的温度。然后将所得到的N-羟基琥珀酰亚胺酯在下列条件 下用式6中间体处理在碱如有机碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺等)的存在下，在合适 的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在约室温。可用于此反应的条件的实例可以在文献中 找到，例如在 US 2005059668 中；在 A. S. Mehanna 和 J. Y. Kim Bioorg. Med. Chem. 2005，13， 4323-4331 中；在 N. Serradji 等 J. Med. Chem. 2004，47，6410-6419 中；和在 M. L. Bolognesi 等 J. Med. Chem. 2001，44，362-371 中。式10的酰胺衍生物的还原(以提供式1的本发明化合物)可以使用还原剂如 氢化铝锂或硼烷-二甲硫配合物进行。反应通过下列方法进行用还原剂优选氢化铝锂 处理式10酰胺衍生物在惰性溶剂如四氢呋喃中的溶液，然后使反应在约室温至约50°C的 温度进行。适用于此还原反应的条件可以在文献中找到，例如在WO 2007017468中；在WO 2005103000 中；在 B. Le Bourdonnec 等 J. Med. Chem. 2006，49，7290-7306 中；在 M. Qadir 等 J. Org. Chem. 2005，70，1545-1551 中；在 S. F. Nielsen 等 J. Med. Chem. 2005，48，2667-2677 中；和在 H. Sugimoto 等 J. Med. Chem. 1990，33，1880-1887 中。根据方案3的本发明化合物的合成 方案3式1的本发明化合物还可以通过式3中间体氯_吡啶酮与式11哌嗪衍生物的反 应制备。例如，可以在下列条件下将式3化合物用式11化合物处理以提供式1的本发明化 合物在碱如有机碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺等)的存在下，在惰性溶剂如醇(例如， 正丁醇或仲丁醇)中，在约80°C至约100°C的温度。可用于制备本发明化合物的试剂的可得性式7化合物的可得性 下面提供可商购的式7试剂的样品名单。此名单仅为了示例目的提供，并不意在 限制可用于制备本发明化合物的式7试剂。这些试剂可得自下列供应商中的一个或多个Acros Organics USA,500American Road, Morris Plains, NJ07950, USAAldrich Chemical Company, Inc.,IOOlffest Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI53233, USA.AlfaAesar,26Parkridge Road, Ward Hill, MA01835, USAApollo Scientific Ltd. , Whitefield Road, Bredbury, Stockport, CheshireSK62QR, UK.Matrix Scientific, P. 0. Box 25067，Columbia, SC29224-5067，USAOakwood Products, Inc.，174101d Dunbar Road, West Columbia, SC29172, USA.TCI America, 921 IN. Harborgate Street, Portland, 0R97203, USA2，5_双(三氟甲基)苄基溴；3，5_双(三氟甲基)苄基溴；2_溴苄基溴；3_溴 苄基溴；4-溴苄基溴；2-溴-6-氯苄基溴；4-溴-2，6- 二氟苄基溴；2-溴-4-氟苄基溴； 2_溴-5-氟苄基溴；4-溴-2-氟苄基溴；4-(溴甲基)苯甲酸；1-(溴甲基)-2，3_二甲基苯； α -溴-间-甲苯基氰；4-溴-2，3,6-三氟苄基溴；2-溴_5_(三氟甲基)苄基溴；4_叔丁 基苄基溴；2-氯苄基溴；3-氯苄基溴；4-氯苄基溴；2-氯-3，6-二氟苄基溴；3-氯-2，6-二 氟苄基溴；4-氯-2，6- 二氟苄基溴；2-氯-4-氟苄基溴；2-氯-5-氟苄基溴；2-氯-6-氟 苄基溴；3-氯-2-氟苄基溴；3-氯-4-氟苄基溴；3-氯-5-氟苄基溴；4-氯-2-氟苄基溴； 4-氯-3-氟苄基溴；5-氯-2-氟苄基溴；2-氯-6-氟-3-甲基苄基溴；6-氯-2-氟-3-甲基 苄基溴；3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基溴；3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苄基溴；4-氯-2， 3，6_三氟苄基溴；2-氯-3-(三氟甲基)苄基溴；2-氯-5-(三氟甲基)苄基溴；4-氯-3-(三 氟甲基)苄基溴；5-氯-2-(三氟甲基)苄基溴；3-氰基-4-氟苄基溴；3，5_二溴苄基溴；2， 4- 二溴-6-氟苄基溴；3，5- 二溴-2-氟苄基溴；3，5- 二-叔丁基苄基溴；2，3- 二氯苄基溴; 2，5- 二氯苄基溴；2，6- 二氯苄基溴；3，4- 二氯苄基溴；2，4- 二氯-5-氟苄基溴；2，3- 二氟 苄基溴；2，4-二氟苄基溴；2，5-二氟苄基溴；2，6-二氟苄基溴；3，4-二氟苄基溴；3，5-二 氟苄基溴；2，3- 二氟-4-甲基苄基溴；2，6- 二氟-3-甲基苄基溴；2，3- 二氟-4-(三氟甲 基)苄基溴；2，4-二甲基苄基溴；3，5-二甲基苄基溴；2-氟苄基溴；3-氟苄基溴；4-氟苄基 溴；2-氟-3-甲基苄基溴；2-氟-4-甲基苄基溴；3-氟-2-甲基苄基溴；3-氟-4-甲基苄 基溴；3_氟-5-甲基苄基溴；4-氟-3-甲基苄基溴；5-氟-2-甲基苄基溴；2-氟-6-硝基 苄基溴；4-氟-3-硝基苄基溴；2-氟-3-(三氟甲基)苄基溴；2-氟-5-(三氟甲基)苄基 溴；2-氟-6-(三氟甲基)苄基溴；3-氟-2-(三氟甲基)苄基溴；3-氟-4-(三氟甲基)苄 基溴；3-氟-5-(三氟甲基)苄基溴；4-氟-2-(三氟甲基)苄基溴；4-氟-3-(三氟甲基) 苄基溴；5-氟-2-(三氟甲基)苄基溴；2-羟基-5-硝基苄基溴；2-碘苄基溴；3-碘苄基溴； 4_碘苄基溴；4-碘-3-硝基苄基溴；4-异丙基苄基溴；2-甲基苄基溴；3-甲基苄基溴；4-甲基苄基溴；4-甲基-2，3，5，6-四氟苄基溴；2-甲基-3-(三氟甲基)苄基溴；2-甲基-5-(三 氟甲基)苄基溴；3-甲基-5-(三氟甲基)苄基溴；4-甲基-2-(三氟甲基)苄基溴；4-甲 基-3-(三氟甲基)苄基溴；2-硝基苄基溴；3-硝基苄基溴；2-硝基-4-(三氟甲基)苄基 溴；五氟苄基溴；2，3，4，5_四氟苄基溴；2，3，5，6_四氟苄基溴；α，3，5-三溴-2-羟基甲 苯；2，3，6-三氯苄基溴；2，3，4-三氟苄基溴；2，3，5-三氟苄基溴；2，3，6-三氟苄基溴；2，4， 5_三氟苄基溴；2，4，6-三氟苄基溴；3，4，5-三氟苄基溴；2-(三氟甲基)苄基溴；3_(三氟 甲基)苄基溴。除了可商购试剂以外，式7化合物可以使用许多在有机合成领域中广泛已知的程 序制备。许多这些方法的清单可以在"综合有机转变官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations :A Guide to FunctionalGroup Preparations) " [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]，例如第 313 和 353-363 页中找到。合宜 程序的两个实例如下所述。如对于本领域普通技术人员变得清楚的，不是所有反应都可以 用于制备全部式7化合物，但是适合于制备特定式7化合物的反应将对于合成有机化学家 是明显的。其中X表示溴的式7化合物可以通过在下列条件下用N-溴琥珀酰亚胺或3，3- 二 甲基-N，N' - 二溴-乙内酰脲处理其中X表示氢的式7化合物制备在惰性溶剂如卤代烷 (例如，四氯化碳)或乙腈中，在催化剂如偶氮二(异丁腈)或过氧化苯甲酰的任选另外存 在下，在合适的温度，合宜地在溶剂的沸点，并且在光源的任选另外存在下；或通过在下列 条件下用溴处理其中X表示氢的式7化合物制备在惰性溶剂如水与芳烃(例如，苯)或 卤代烷(例如，氯仿)的混合物中，在白炽光的辐射下。其中X表示氯的式7化合物可以 通过在下列条件下用N-氯琥珀酰亚胺或硫酰氯处理其中X表示氢的式7化合物制备在 惰性溶剂如卤代烷(例如，四氯化碳)或乙腈中，在催化剂如偶氮二(异丁腈)或过氧化 苯甲酰的任选另外存在下，在合适的温度，合宜地在溶剂的沸点，并且在光源的任选另外存 在下；或通过在下列条件下用氯处理其中X表示氢的式7化合物制备在惰性溶剂如水与 芳烃(例如，苯)或卤代烷(例如，氯仿或四氯化碳)的混合物中，在白炽光的辐射下。适 合于进行这样的卤化反应的精确条件的实例可以在文献中找到，例如在F. L. M. Pattison 和 B. C. Saunders J. Chem. Soc. 1949，2745-2749 中；在 R. W. Taft 等 J. Am. Chem. Soc. 1963， 85,709-724 中；在 N. Kornblum 和 D. C. Iffland J. Am. Chem. Soc. 1949，71，2137-2143 中； 在 Μ. E. Rodriguez 等 J. Heterocyclic Chem. 2001，38，387-389 中；和在 L. Wang 等 J. Med. Chem. 2004，47，612-626 中。其中X表示溴的式7化合物可以通过在下列条件下用三溴化磷或N-溴琥珀酰亚 胺与三苯基膦的混合物处理其中X表示羟基的式7化合物制备在惰性溶剂如卤代烷(例 如，二氯甲烷或四氯化碳)中，在约O度至溶剂沸点的温度，合宜地在约O度。其中X表示 氯的式7化合物可以通过在下列条件下用亚硫酰氯或N-氯琥珀酰亚胺与三苯基膦的混合 物处理其中X表示羟基的式7化合物制备在惰性溶剂如卤代烷(例如，二氯甲烷或四氯化 碳)中，在约O度至溶剂沸点的温度，合宜地在约O度。其中X表示OSO2E而E表示低级烷 基或芳基的式7化合物可以通过在下列条件下用磺酰氯ESO2Cl (例如，甲磺酰氯或对甲苯 磺酰氯)处理其中X表示羟基的式7化合物制备在碱如叔胺(例如，三乙胺或二异丙基 乙胺)的存在下，在惰性溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)中，在约O度至约室温的温度，优选在约0度。其中X表示碘的式7化合物可以通过在下列条件下用碱金属碘化物(例如， 碘化钠)处理其中X表示氯、溴或OSO2E而E表示低级烷基或芳基的式7化合物制备在惰 性溶剂如酮(例如，丙酮或甲基乙基酮)中，在约50°C至约80°C的温度，合宜地在约溶剂沸 点。适合于进行这样的取代反应的精确条件的实例可以在文献中找到，例如在D. Lednicer 等 J.Med· Chem. 1980，23，424-430 中；在 G. Anilkumar 等 Org. Process Res. Dev. 2002,6, 190-191 中；在 N. Kornblum 和 D. C. Iffland J. Am. Chem. Soc. 1949，71，2137-2143 中；在 A. Varnavas 等 Eur. J. Med. Chem. 2005，40，563-581 中；在 A. B. S. Maya 等 J. Med. Chem. 2005， 48，556-568 中；和在 R. Lines 和 J. H. P. Utley J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 21977，803-809 中。式8化合物的可得性 下面提供可商购的式8醛的样品名单。此名单仅为了示例目的提供，并不意在限 制可用于制备本发明化合物的式8试剂。这些试剂可得自下列供应商中的一个或多个Acros Organics USA,500American Road, Morris Plains, NJ07950, USAAldrich Chemical Company, Inc.,IOOlffest Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI53233, USA.Alfa Aesar,26Parkridge Road, Ward Hill, MAO1835，USAApollo Scientific Ltd. ,Whitefield Road, Bredbury,Stockport,CheshireSK6 2QR, UK.Matrix Scientific, P. 0. Box25067, Columbia, SC29224-5067，USAOakwood Products, Inc.，174101d Dunbar Road, West Columbia, SC29172, USA.TCI America, 921 IN. Harborgate Street, Portland, 0R97203, USA2-溴苯甲醛；3-溴苯甲醛；4-溴苯甲醛；3-溴_5_叔丁基_2_羟基-苯甲醛； 5-溴-2-氯苯甲醛；3-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛；4-溴-5-氯-2-羟基-苯甲醛；3-溴-4， 5- 二氯-2-羟基-苯甲醛；4-溴-2，6- 二氟苄基醛；2-溴-5-氟苯甲醛；4-溴-2-氟苯甲 醛；3_溴-4-氟-2-羟基-5-硝基-苯甲醛；5-溴-3-氟水杨醛；3-溴-2-羟基苯甲醛； 3-溴-2-羟基-4，5- 二甲基-苯甲醛；3-溴-2-羟基-5-甲基-苯甲醛；5-溴-2-羟基-3-甲 基-苯甲醛；5-溴-2-羟基-4-甲基-苯甲醛；3-溴-2-羟基-4-甲基-5-硝基-苯甲醛； 5-溴-2-羟基-4-甲基-3-硝基-苯甲醛；3-溴-2-羟基-5-硝基苯甲醛；5-溴-2-羟 基-3-硝基-苯甲醛；4-溴-3-硝基-苯甲醛；5-溴水杨醛；5-叔丁基-3-氯-2-羟基-苯 甲醛；4-叔丁基-2-羟基苯甲醛；5-叔丁基-2-羟基-苯甲醛；5-叔丁基-2-羟基-3-硝 基-苯甲醛；2-氯苯甲醛；3-氯苯甲醛；4-氯苯甲醛；2-氯-5-氟苯甲醛；3-氯-2-氟苯 甲醛；5-氯-2-氟苯甲醛；3-氯-5-氟-2-羟基苯甲醛；5-氯-4-氟-2-羟基-苯甲醛； 5-氯-4-氟-2-羟基-3-硝基-苯甲醛；2-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛；5-氯-2-羟基-3，4- 二甲基-苯甲醛；5-氯-2-羟基-4-甲基-3-硝基-苯甲醛；4-氯-2-羟基-5-硝基-苯 甲醛；2-氯-6-甲基苯甲醛；4-氯-2，3,6-三氟苯甲醛；4-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛； 2-氰基苯甲醛；3-氰基苯甲醛；4-氰基苯甲醛；4-氰基-2-氟苯甲醛；2，5- 二溴苯甲醛； 3，5-二溴苯甲醛；3，5-二溴-2-氟苯甲醛；3，5-二溴-2-羟基-4-甲基苯甲醛；2，5-二氯 苯甲醛；3，4_ 二氯苯甲醛；3，5_ 二氯水杨醛；2，4_ 二氟苯甲醛；3，4_ 二氟苯甲醛；3，5_ 二 氟-2-羟基苯甲醛；3，6- 二氟-2-羟基苯甲醛；2，6- 二氟-3-甲基苯甲醛；3，5- 二碘水杨 醛；2，4_ 二甲基苯甲醛；3，5_ 二甲基苯甲醛；3，5-二甲基-4-氯-2-甲酰基-苯酚；4-乙基 苯甲醛；4-乙基-3-硝基苯甲醛；2-氟苯甲醛；3-氟苯甲醛；4-氟苯甲醛；4-氟-2-羟基苯 甲醛；2-氟-4-碘苯甲醛；2-氟-5-碘苯甲醛；2-氟-3-甲基苯甲醛；3-氟-4-甲基苯甲 醛；3_氟-5-甲基苯甲醛；4-氟-3-甲基苯甲醛；5-氟-2-甲基苯甲醛；2-氟-5-硝基苯 甲醛；4-氟-3-硝基苯甲醛；2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛；2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛； 2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛；3-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛；2-羟基-4，5-二甲基-苯甲 醛；2-羟基-4，6- 二甲基-苯甲醛；2-羟基-3，4- 二甲基-5-硝基-苯甲醛；2-羟基-3， 6-二甲基-5-硝基-苯甲醛；2-羟基-5-碘-3-甲基-苯甲醛；2-羟基-5-碘-4-甲基-苯 甲醛；2-羟基-5-碘-3-硝基-苯甲醛；2-羟基-5-异丙基-苯甲醛；2-羟基-5-甲基苯 甲醛；2-羟基-4-甲基-5-硝基-苯甲醛；3-碘苯甲醛；4-异丁基苯甲醛；3-异丙基苯甲 醛；4-异丙基苯甲醛；间-甲苯甲醛；五甲基苯甲醛；2，3，4，5-四氟苯甲醛；2，3，5，6-四甲 基苯甲醛；对-甲苯甲醛；2，3，6_三氯苯甲醛；2，3，5_三氟苯甲醛；2，4，5_三氟苯甲醛；2， 4，6_三氟苯甲醛；3-(三氟甲基)苯甲醛；和2，4，5_三甲基苯甲醛。除了可商购试剂以外，式8化合物可以使用许多在有机合成领域中广泛已知的程 序制备。许多这些方法的清单可以在"综合有机转变官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations :A Guide to FunctionalGroup Preparations) " [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York，1989]，例如第 604-624 页中找到。一些用于 制备式8醛的最常见反应包括苄型醇的氧化(例如使用二氧化锰，使用Swern条件，使用 Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)，或使用邻-碘羟苯甲酸)；羧酸衍生物 (例如，酯或腈)的还原，使用氢化二异丁基铝，双(2-甲氧基乙氧基)钠-氢化铝(Red-Al) 等；钯-催化的羰基化；锂-卤素交换，接着阴离子与甲酰胺如N-甲酰基哌啶或N，N-二甲 基甲酰胺的反应；或通过乙烯基_苯衍生物的双键的氧化裂解。适用于进行苄型醇至苯甲醛的氧化的精确条件的实例可以在文献中找到，例如在 J.S.Yadav 等 Tetrahedron 2004，60，2131-2135 中；在 C. Kuhakam 等 Synth. Commun. 2006， 36，2887-2892 中；在 C. Theeraladanon 等 Tetrahedron 2004，60，3017-3035 中；在 H. Zhao 和 A. Thurkauf Synth. Commun. 2001，31，1921-1926 中；在 A. W. White 等 J. Med. Chem. 2000， 43，4084-4097 中；在 J. Clayden 等 Tetrahedron 2004，60，4399-4412 中；在 N. Maezaki 等 Tetrahedron 2000，56，7927-7945中；在A.P Combs 等J. Med. Chem. 2006，49，3774-3789中； 和在 R. M. Moriarty 等 J. Org. Chem. 2004，68，1890-1902 中。适用于进行羧酸酯至苯甲醛的还原的精确条件的实例可以在文献中找到，例如 在 N. Nakane 等 J. Org. Chem. 2004，49，3538-3545 中；T.Abe 等 Tetrahedron 2001，57， 2701-2710 ；和在 R. Kanazawa 和 T. TokoroyamaSynthesis 1976,526-527 中。适用于 进行腈至苯甲醛的还原的精确条件的实例可以在文献中找到，例如在D. Castellnou等Tetrahedron 2005，61，12111-12120 中；在 Τ· Itoh 等 J.Am. Chem. Soc. 2006，128,957-967 中；E. David 等 J. Org. Chem. 2005，70，3569-3573 ；和在 B. D. Roth 等 J. Med. Chem. 1990，33， 21-31 中。适用于通过金属-卤素交换接着甲酰化来进行溴_苯或碘_苯衍生物至苯甲醛的 转化的精确条件的实例可以在文献中找到，例如在T. KliMPJ. Serwatowski Tetrahedron Lett. 2007，48，1169-1173 中 C. G. Oliveri 等 J.Am. Chem. Soc. 2006，128，16286-16296 ；在 S. Fergus 等 J. Org. Chem. 2004，69，4663-4669 中；和在 S. Hibino 等 Heterocycles 1989， 28,275-282 中。适用于进行卤代苯衍生物等的钯催化羰基化的精确条件的实例可以在文献中找 到，例如在 K. Orito 等 J. Org. Chem. 1999，64，6583-6596 中；在 R. W. Bates 等 Tetrahedron 1995，51，8199-9212 中；和在 H. Iwamoto 等 Tetrahedron Lett. 2002，43，8191-8194 中。适用于进行乙烯基-苯衍生物的双键的氧化裂解的精确条件的实例可以在文献 中找至丨J，例如在 A. Srikrishna 禾口 G. Satyanarayana Tetrahedron2006,62, 2893-2900 中； H. Maeda 等 J. Org. Chem. 2005，70，9693-9701 ；在 A. Hashimoto 等 Bioorg. Med. Chem. 2005， 13,3627-3639 中；在 S. Lai 和 D. G. Lee Synthesis 2001，1645-1648 中；在 Y. -Z. Hu 和 D.L.J· Clive J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997，1421—1424 中；在 S. Rao Kasibhatla 等 J. Med. Chem. 2000，43，1508-1518 中；和在 D. Yang 和 C. Zhang J. Org. Chem. 2001，66， 4814-4818 中。式9化合物的可得性 下面提供可商购的式9苯甲酸的样品名单。此名单仅为了示例目的提供，并不意 在限制可用于制备本发明化合物的式9试剂。这些试剂可得自下列供应商中的一个或多个Acros Organics USA,500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USAAldrich Chemical Company, Inc. ,1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233，USA.Alfa Aesar,26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835，USAApollo Scientific Ltd. ,Whitefield Road, Bredbury, Stockport,CheshireSK6 2QR, UK.Matrix Scientific, P.0. Box 25067，Columbia, SC 29224-5067，USAOakwood Products,Inc.,1741 Old Dunbar Road,West Columbia，SC29172，USA.TCI America,921IN. Harborgate Street, Portland, OR 97203，USA2，5-双(三氟甲基)苯甲酸；3，4-双-三氟甲基-苯甲酸；2_溴苯甲酸；3_溴苯 甲酸；5-溴-2-氯苯甲酸；5-溴-4-氯-2-氟苯甲酸；4-溴-2，6-二氟苯甲酸；2-溴-3-氟 苯甲酸；2-溴-5-氟苯甲酸；3-溴-2-氟苯甲酸；3-溴-5-氟苯甲酸；4-溴_2_氟苯甲酸；5_溴-2-氟苯甲酸；2-溴-5-碘苯甲酸；5-溴-2-碘苯甲酸；2-溴-4-甲基苯甲酸； 3-溴-2-甲基苯甲酸；2-溴-3-硝基苯甲酸；2-溴-5-硝基苯甲酸；4-溴-2，3，5，6-四氟苯 甲酸；2-溴_3-(三氟甲基)苯甲酸；3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸；3-氯苯甲酸；2-氯-4， 5_ 二氟苯甲酸；5-氯-2，3-二氟-4-甲基苯甲酸；6-氯-2，3-二氟_4_(三氟甲基)苯甲 酸；2-氯-3，5-二硝基苯甲酸；2-氯-3-氟苯甲酸；2-氯-4-氟苯甲酸；2-氯-6-氟-3-甲 基苯甲酸；4-氯-3-碘苯甲酸；3-氯-2-甲基-苯甲酸；4-氯-3-甲基苯甲酸；4-氯-2-硝 基苯甲酸；5-氯-2-硝基苯甲酸；3-氯水杨酸；4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸；5-氯-2-(三 氟甲基)-苯甲酸；4-氰基苯甲酸；2-氰基-5-氟苯甲酸；4-环丙基-苯甲酸；3，5_ 二溴 苯甲酸；2，4_ 二溴-6-氟苯甲酸；2，3_ 二氯苯甲酸；2，4_ 二氯苯甲酸；2，4_ 二氯-5-氟苯 甲酸；2，5_ 二氯-3-硝基苯甲酸；3，5_ 二氯水杨酸；2，6_ 二氟苯甲酸；3，4_ 二氟苯甲酸； 3，5_ 二氟苯甲酸；2，6_ 二氟-3-硝基苯甲酸；2，6_ 二羟基-4-甲基苯甲酸；3，4_ 二甲基 苯甲酸；2，6- 二甲基-4-氟苯甲酸；3，5- 二硝基水杨酸；4-氟苯甲酸；2-氟-6-羟基苯 甲酸；2-氟-4-碘苯甲酸；2-氟-5-碘苯甲酸；2-氟-6-碘苯甲酸；4-氟-2-碘苯甲酸； 2-氟-4-甲基苯甲酸；4-氟-2-甲基苯甲酸；2-氟-6-硝基苯甲酸；3-氟-4-硝基苯甲酸； 4_氟-3-硝基苯甲酸；5-氟-2-硝基苯甲酸；2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸；4-氟-3-(三 氟甲基)苯甲酸；5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸；2-羟基-3-异丙基-苯甲酸；3-碘苯甲 酸；5-碘水杨酸；2-碘-3-(三氟甲基)苯甲酸；4-甲基-2-氯苯甲酸；2-甲基-3-硝基苯 甲酸；2-甲基-4-硝基-苯甲酸；3-甲基-2-硝基苯甲酸；4-甲基-2-硝基苯甲酸；4-甲 基-3-硝基苯甲酸；3-甲基水杨酸；5-甲基水杨酸；3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸；4-甲 基-3_(三氟甲基)苯甲酸；2-硝基苯甲酸；3-硝基苯甲酸；5-硝基水杨酸；4-正-丙基 苯甲酸；邻_甲苯酸；五氟苯甲酸；4-叔丁基苯甲酸；2，3，4，6_四氟苯甲酸；2，3，4，5_四 氟-6-氯苯甲酸；3，4，5，6_四氟-2-羟基-苯甲酸；2，3，5，6_四氟-4-甲基苯甲酸；2，3，5， 6-四甲基苯甲酸；2，4，6_三氯苯甲酸；2，3，4_三氟苯甲酸；2，4，5_三氟苯甲酸；2，4，6_三 氟-3，5-二甲基苯甲酸；2-(三氟甲基)苯甲酸；3-(三氟甲基)苯甲酸；4-(三氟甲基)苯 甲酸；2，4，5_三氟-3-硝基苯甲酸；2，4，6_三氟-3-(三氟-甲基)苯甲酸；2，4，5_三甲基 苯甲酸；和2，4，6_三甲基苯甲酸。除了可商购试剂以外，式9化合物可以使用许多在有机合成领域中广泛已知的程 序制备。许多这些方法的清单可以在"综合有机转变官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations :A Guide to FunctionalGroup Preparations) " [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York，1989]，例如第 828，834-841，851 和 993 页中找 到。一些最常见的用于制备式9醛的反应包括苄型醇的氧化，例如在丙酮中使用高锰酸 钾；芳基溴化物，碘化物或三氟甲磺酸酯(triflate)的钯-催化的羧化；锂-卤素交换，接 着与二氧化碳或氯甲酸酯反应，接着水解；腈的水解；通过碘仿反应；或通过乙烯基-苯衍 生物的双键的氧化裂解。通过在下列条件下用氧化剂如高锰酸钾处理醇可以方便地将苄基醇转化成式 9苯甲酸在溶剂如丙酮中，在约0°C至约室温的温度。反应可以备选地使用水作为溶剂 在相转移催化剂如苄基三乙基氯化铵的存在下进行。适用于进行苄基醇的氧化以提供 苯甲酸的精确条件的实例可以在文献中找到，例如在R. W. Friesen等J. Med. Chem. 2003， 46，2413-2426 中；在 G. H. Posner 等 J. Med. Chem. 2002，45，3824-3828 中；在 J. Balint 等Tetrahedron Asymm. 2001，12，3417-3422 中；在 M. Zhao 等 J. Org. Chem. 1999，64，2564-2566 中；和在 G. SolladiS 等 J. Org. Chem. 1998，63，3895-3898 中。 乙烯基-苯衍生物可以通过在下列条件下用氧化剂如高锰酸钾将其处理而方 便地转化成式9苯甲酸在溶剂如丙酮中，在约室温的温度。适用于进行乙烯基-苯 衍生物的双键的氧化裂解的精确条件的实例可以在文献中找到，例如在G. H. Posner 等 J. Med. Chem. 2002，45，3824-3828 中；在 Z. Li 等 J. Med. Chem. 2005，48，6169-6173 中；在 B.R.Travis 等 J. Am. Chem. Soc. 2002，124，3824-3825 中；在 P. W. Jeffs 和 T. P. Toube J. Org. Chem. 1966，48，189-192 中；和在 S. Sheffer-Dee-Noor 和 D. Ben-Ishai Tetrahedronl994, 50, 7009-7018 中。从其中X表示溴或碘的式12化合物制备式9中间体可以通过在下列条件下用有 机锂试剂如正丁基锂或叔丁基锂处理其中X表示溴或碘的式12化合物方便地进行在溶 剂如四氢呋喃中，在低温如约_78°C以进行金属-卤素交换。对于有机合成领域的普通技 术人员容易变得明显的是，此程序的可用性限于R2，R3，R4，R5和R6对于金属-卤素交换 反应稳定的那些情况。所得到的其中X表示锂的式15有机锂中间体然后在低温用二氧化 碳处理，二氧化碳处于固体形式如干冰或以气体形式方便地通过将二氧化碳气体鼓泡通过 有机锂中间体在四氢呋喃中的溶液。适用于进行此反应的精确条件的实例可以在文献中找 到，例如在 M. Schlosser 等 Eur. J. Org. Chem. 2006，4398-4404 中；J. Α. 0' Meara 等 J. Med. Chem. 2005，48，5580-5588 ；Μ. Vivier 等 J. Med. Chem. 2005，48，6731-6740 ；在 D. Mabire 等 J. Med. Chem. 2005，48，2134-2153 中；和在 Ε· Castagnetti 和 Μ. SchlosserEur. J. Org. Chem. 2001,691-695 中。备选地，从其中X表示溴、碘或三氟甲磺酸酯的式12化合物制备式9中间体可以 通过在下列条件下用水处理其中X表示溴、碘或三氟甲磺酸酯的式15化合物而方便地进 行在钯催化剂如二氯化双(三苯基膦)钯(II)的存在下，在另外的配体如三苯基膦或 三-邻-甲苯基膦的存在下，并且在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在一氧化碳 的气氛下，在约1个大气压至约10个大气压的压力下。反应可以在另外的溶剂如二甲基 甲酰胺，二甲亚砜或四氢呋喃的存在下进行，并且在约70°C至约100°C的温度合宜地进行。 适用于进行此反应的精确条件的实例可以在文献中找到，例如在D. A. Rama等Tetrahedron 1994，50，2543-2550 中；在 F. Zouhiri 等 Tetrahedron Lett. 2005，46，2201-2205 中；在 Y. Uozumi 和 T. WatanabeJ. Org. Chem. 1999，64，6921-6923 中；在 F. Karimi 和 B. Langstrom J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 12002，2256-2259 中；和在 G.-D. Zhu 等 J. Med. Chem. 2001，44， 3469-3487 中。式9羧酸可以从其中X表示氰基的式12苄腈制备。该反应可以通过将腈在浓盐酸 中或在硫酸水溶液中在回流下加热而进行，或通过将腈在氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶
液中在共溶剂如甲醇的任选另外存在下在回流下加热而进行。适用于进行此反应的精确条 件的实例可以在文献中找到，例如在J. F. Callahan等J. Med. Chem. 2002，45，999-1001中； 在 K. S. Gudmundsson 等 Bioorg. Med. Chem. 2005，13，5346-5361 中；在 X. Bu 等 Bioorg. Med.
Chem. 2005，13,3657-3665 中；在S. D. Barchechath 等 J.Med. Chem. 2005，48，6409-6422 中；禾Π 在 Μ· C. Van Zandt 等 Bioorg. Med. Chem.2004，12，5661-5675 中。式9羧酸可以从其中X表示的C ( = 0)CH3的式12乙酰苯使用称为卤仿反应(根 据使用的试剂具体为碘仿反应或溴仿反应)的反应制备。该反应可以通过在下列条件下用 碘和碘化钾或溴处理乙酰苯进行在水溶液中，在碱如氢氧化钠水溶液的存在下，在共溶剂 如二噁烷的任选另外存在下，在约o°c至约室温的温度。适用于进行此反应的精确条件的实 例可以在文献中找到，例如在 F. P. Silverman 等 J. Agric. Food Chem. 2005，53，9775-9780 中；在 J. P. Stormand C. -M. Andersson J. Org. Chem. 2000，65，5264-5274 中；在 J. R. Hwu 等 J. Med. Chem. 1997，40，3434-3441 中；在 B. Dumaitre 和 N. Dodic J. Med. Chem. 1996，39， 1635-1644 中；和在 D. Gardette 和 J. Lhomme J. Org. Chem. 1979，44，2315-2318 中。式11化合物的可得性 下面提供可商购的式11试剂的样品名单。此名单仅为了示例目的提供，并不意在 限制可用于制备本发明化合物的式11试剂。这些试剂可得自下列供应商中的一个或多个Acros Organics USA,500American Road, Morris Plains, NJ07950, USAAldrich Chemical Company, Inc.,IOOlffest Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI53233, USA.Alfa Aesar,26Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835，USAApollo Scientific Ltd. , Whitefield Road, Bredbury, Stockport, CheshireSK62QR, UK.Matrix Scientific, P. 0. Box25067, Columbia, SC29224-5067，USAOakwood Products, Inc.，174101d Dunbar Road, West Columbia, SC29172, USA.TCI America, 921 IN. Harborgate Street, Portland, 0R97203, USA1-(2-溴苄基)哌嗪；1- (3-溴苄基)哌嗪；1- (4-溴苄基)哌嗪；1_ (4-溴_2_氟 苄基)哌嗪；1-(4_叔丁基苄基)哌嗪；1-(2_氯苄基)哌嗪；1-(3_氯苄基)哌嗪； 1-(4-氯苄基)哌嗪；1-(2_氯-苄基)_哌嗪盐酸盐；1-(4_氯-苄基)_哌嗪盐酸盐； 1- (2-氯-4-氟-苄基)-哌嗪；1-(2-氯-6-氟苄基)哌嗪；1-(3-氰基苄基)哌嗪；1- (2， 4_ 二氯苄基)哌嗪；1-(2，6-二氯苄基)哌嗪；1-(3，4-二氯苄基)哌嗪；1-(2，3-二氟-苄 基)-哌嗪；1-(2，4_ 二氟苄基)哌嗪；1-(2，5-二氟苄基)哌嗪；1-(2，6-二氟苄基)哌嗪；1-(3,4- 二氟苄基)哌嗪；1-(3，5- 二氟苄基)哌嗪；1- (2，5- 二甲基-苄基)-哌嗪； 1- (3,4- 二甲基苄基)哌嗪；1-(4-乙基-苄基)-哌嗪；1-(4-乙基-苄基)-哌嗪盐酸盐； 1-(2-氟苄基)哌嗪；1-(3-氟苄基)哌嗪；1-(4-氟苄基)哌嗪；1- (3-氟-苄基)-哌嗪盐 酸盐；1-(2-氟-苄基)_哌嗪盐酸盐；1-(2_碘苄基)哌嗪；1-(3_碘苄基)哌嗪；1-(4_碘苄 基)-哌嗪；1-(2-甲基苄基)哌嗪；1-(3-甲基苄基)哌嗪；1-(4-甲基苄基)哌嗪；1-(3_甲 基-苄基)-哌嗪二盐酸盐；1-(2-甲基-苄基)-哌嗪盐酸盐；1-(4-甲基-苄基)-哌嗪 盐酸盐；1- (2-硝基苄基)哌嗪二盐酸盐；1- (3-硝基苄基)哌嗪二盐酸盐；1- [3-(三氟甲 基)苄基]哌嗪；1-(2，4，6_三甲基苄基)哌嗪。 方案4除了可商购试剂以外，式11化合物可以使用在方案4中概述的程序制备。根据 此程序，在下列条件下将哌嗪(哌嗪游离碱具有式13)的一盐酸盐与其中X表示离去基团 如卤化物(例如，氯化物或优选溴化物)或磺酸酯(例如，甲磺酰酯(mesylate)，甲苯磺 酸酯或苯磺酸酯)]的式7化合物反应在惰性溶剂如乙醇中，在室温约1小时，然后在约 70°C约30分钟。适用于进行这种烷基化反应的精确条件的实例可以在文献中找到，例如在 GB840，358中。备选地，其中X表示离去基团如卤化物(例如，氯化物或优选溴化物)或磺 酸酯(例如，甲磺酰酯，甲苯磺酸酯或苯磺酸酯)的式7化合物可以在过量哌嗪中在没有任 何其它溶剂的条件下在约120°C的温度加热。适用于进行这种烷基化反应的精确条件的实 例可以在文献中找到，例如在US 2，451，645中。本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。另外，本发明涉及用于制备药剂的式⑴化合物，所述药剂用于预防和治疗由与 酶硬脂酰基辅酶A去饱和酶1相关的病症引起的疾病。一种包含式(I)化合物和治疗惰性载体的药物组合物也是本发明的目的。式(I)化合物用于制备药剂的用途是本发明的另一个目的，所述药剂用于治疗和 预防肥胖症。本发明还涉及依照根据本发明的方法制备的式(I)化合物。一种用于治疗和预防肥胖症的方法也是本发明的目的，该方法包括给药有效量的 式⑴化合物。式I化合物和它们的药用盐和酯可用作药剂(例如以药物制剂形式)。所述的药 物制剂可以内服给药，例如经口给药(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、 溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)；鼻内给药(例如以鼻内喷剂的形式)；或直肠给药(例如， 以栓剂形式)。但是，还可以肠胃外(parentally)进行给药，如肌内或静脉内进行给药(例 如，以注射液形式)。式I化合物和它们的药用盐可以与药学上惰性的、无机或有机辅剂一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑 石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种辅剂。用于软明胶胶囊的合适辅剂为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的合适辅剂为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于注射液的合适辅剂为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的合适辅剂为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以 含有另外其它的治疗有价值物质。现在在以下实施例中进一步描述本发明，所述的实施例仅意在作为示例而不限制 本发明的范围。
实施例 LCMS 方法中间体的纯度通过LC/MS使用下列条件评估。柱Atlantis dC18，2. 1x50mm, 5um ； 流动相A =含0. 甲酸的水，流动相B =含0. 甲酸的乙腈；梯度在2. 5分钟内5% B 至100% B ；流速=lmL/min ；注射体积=3 μ L ；在215nm检测。实施例的纯度和识别通过使用Micromass Platform II分光计的LC/MS评估正 模式的ES离子化(质量范围150-1200amu)。流动相=含0. 02% TFA的水，流动相B =含 0. 02% TFA的乙腈；在3分钟内10% B至90% B的梯度；平衡时间1分钟；流速=2mL/分 钟中间体1 :6-氯-3H-嘧啶_4_酮 将 4，6- 二氯嘧啶(Aldrich ； 10. OOg, 67. Immol)，浓盐酸(50mL)，水(50mL)和二噁 烷(50mL)的混合物在约70°C加热6h，然后使其冷却至室温。这得到粉红色溶液。将溶剂 在减压(真空泵)下蒸发得到粉红色固体。加入乙醇(50mL)并且将混合物加热。固体进入溶液中。将溶液放置在温浴(约50°C)中，并且使其缓慢冷却。在静置过周末之后，将灰 白色固体滤出，得到 6-氯-3H-嘧啶-4-酮(5. 02g,57% )，mp 193_194°C (在 D. J. Brown 和 J. S. Harper J. Chem. Soc. 1961，1298-1303 中 lit. mp 192-193 °C )。1H NMR(d6-DMS0) δ 6. 50 (s，1H)，8. 19 (s, 1H)，13. 00 (brs, 1H)。中间体2 4-(6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶_4_基)_哌嗪甲酸叔丁酯 向6-氯-3H-嘧啶-4-酮( 0. 23mol)在仲丁醇(525mL)中的悬浮液中加入 乙基二异丙胺(49. 7mL，0. 3mol)和 BOC-哌嗪(可得自 Aldrich ；55. 9g，0. 3mol)。将反应 在80°C搅拌8小时，然后使其冷却至室温。将粗反应混合物过滤，并且用仲丁醇洗涤，得到 4-(6_氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47.8g，74% )LCMS纯度= 100% (Rt = 1. 42)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 80 (s, 1H)，5· 34 (s，1H)，3· 56-3. 46(m，4H)， 3. 46-3. 38(m，4H)，1. 38(s，9H)。中间体3 4-(6-氧代-1,6- 二氢-嘧啶_4_基)_哌嗪甲酸苄酯 在配置有回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中，将6_氯_3H_嘧啶_4_酮 (36984-063-A ；3. 90g，29. 9mmol)，1-哌嗪甲酸节酯(Aldrich ；8. 81g，40. Ommo 1)和二异丙 基乙胺(7.0mL，40. 2mmol)在2-丁醇(IOOmL)中的混合物在约80°C (油浴温度)的油浴中 加热8小时。将加热浴移除，使反应混合物在室温静置过夜。将白色固体滤出，用2-丁醇 洗涤，并且风干，得到4-(6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-4-基)_哌嗪-1-甲酸苄酯(7. 76g， 83% )，为白色粉末，mp 247-249°C。1H 匪 R(d6_DMS0) δ 1. 39 (s，9H)，3. 45-3. 50 (m，8H)， 5. 08(s，2H)，5. 26 (s，1H)，7. 28-7. 38 (m，5H)，7. 90 (s, 1H)，11. 66 (brs, 1H)。中间体4 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶_4_酮方法1
C4H3CIN2O 130.53
C9H18N2O. 186.26
C13H20N4O. 280.33 向4- (6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13. 5g，48. 2mmol) 在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入MP-TsOH (可得自Aldrich ；81. Og)。将反应在室温摇 动4天。将粗制反应混合物过滤，将树脂用甲醇(460mL)洗涤。用2M在甲醇中的氨(460mL) 将所需产物从树脂洗脱，得到6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(8. 4g，90% )0 LCMS纯度= 96% (Rt = 0. 22，在溶剂前)。1H NMR (d6-DMS0) δ 7. 75 (s，1H)，5. 10 (s，1H)，2. 60-2. 42 (m， 4H)，2. 38-2. 25 (m, 4H)。方法2 将4-(6-氧代-1,6- 二氢-嘧啶_4_基)_哌嗪甲酸苄酯(中间体3 ；2. OOg, 7. 14mmol)和催化量的10%披钯碳的混合物在乙醇(300mL)中在大气温度和压力下氢化。 原料不易溶于乙醇中，因而其是清楚可见的。在6h之后，原料的量显著减少。氢化持续过 夜，并且存在大量固体。将乙腈(300mL)加入，并且将混合物加热以溶解固体。使用硅藻 土将催化剂滤出，并且将溶剂从滤液蒸发，得到6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(820mg， 64% )，为白色固体。程序A 还原烷基化 向6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶_4_酮在二氯乙烷(110体积)中的悬浮液中加入醛 (1. 5当量)和分子筛。将反应在室温摇动1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(2. O当量)加 入反应混合物中并且在室温摇动48小时。加入甲醇(2体积)并且使反应混合物静置30分钟。加入PL-NCO(异氰酸酯)树脂(4当量)，并且将反应在室温摇动48小时。通过经 由大孔尺寸玻璃料过滤将清除剂树脂从粗反应混合物中移除。在固体产物存在于滤液中的 情况下，通过过滤将固体移除，并且用甲醇(1体积)和二氯乙烷(1体积)洗涤。将液体滤 液浓缩并且在甲醇/ 二氯乙烷(1 1，1体积)中形成浆液。将浆液过滤，并且将固态所需 产物用甲醇(1体积)和二氯乙烷(1体积)洗涤。在没有形成浆液的情况下，将所得到的 溶液装载到MP-TsOH树脂(3当量)上，并且用甲醇，二氯乙烷，甲醇，二氯乙烷和甲醇洗涤。 所需产物用7M在甲醇中的氨(0. 5体积χ 5)洗脱并浓缩。程序B:还原烷基化 将6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶_4_酮(中间体4)和4A分子筛在二氯乙烷(0. 05M) 中的混合物于室温在氮气下搅拌lOmin。加入醛(1. 5当量)并且将混合物在室温搅拌lh。 加入三乙酰氧基硼氢化钠(2. 0-2. 5当量)并且将混合物在室温搅拌48h。将溶剂在减压下 蒸发，并且将剩余物在硅胶(100-200目)上纯化，用5-10%甲醇/ 二氯甲烷洗脱，得到产 物。实施例1 6-[4-(3-甲基-苄基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶~4~酮 6-[4-(3-甲基-苄基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和间-甲苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 285。实施例2 6-[4-(2-甲基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮错误！对象不能从编辑域代码产生。6-[4-(2-甲基-苄基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和邻-甲苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 285。实施例3 :6_ [4- (2，6- 二甲基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2，6- 二甲基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2，6_ 二甲基苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 299。实施例3 :6_ [4- (2，6- 二甲基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2，6_ 二甲基-苄基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2，6_ 二甲基苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 299。实施例4 :6_ [4- (2，4- 二甲基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2，4- 二甲基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-I-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2，4_ 二甲基苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 299。实施例5 :6_ [4-(4-甲氧基_2，3_ 二甲基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (4-甲氧基-2，3- 二甲基-苄基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮使用程序A 从6-哌嗪-1-基-3Η-嘧啶-4-酮(中间体4)和2，3- 二甲基茴香醛制备。质谱(ES)MH+ =329。
实施例6 6-[4-(5-溴_2_甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(5-溴-2-甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-溴-2-甲氧基苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ =379。 实施例7 6- [4- (5-溴-2-羟基_3_甲氧基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮
6-[4-(5-溴-2-羟基_3_甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程 序A从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛制 备。质谱(ES)MH+ = 395。实施例8 6- [4- (2-三氟甲基_苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-(三氟甲基)苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 339。实施例9 6- [4- (2，5-双-三氟甲基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (2，5-双-三氟甲基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2，5-双(三氟甲基)苯甲醛制备。质谱 (ES)MH+ = 407。实施例10 :3-[4-(6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-苄腈 3" [4- (6-氧代-1，6_ 二氢-嘧啶_4_基)-哌嗪-1-基甲基]-苄腈使用程序A从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-氰基苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 296。实施例11 :2_氟-5-[4-(6_氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-基)_哌嗪-1-基甲基]-苄
腈 2-氟-5-[4- (6-氧代_1，6_ 二氢-嘧啶_4_基)-哌嗪基甲基]-苄腈使用 程序A从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-氟-5-甲酰基苄腈制备。质谱 (ES)MH+ = 314。实施例12 6-[4-(3-氯-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-氯苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 305。实施例13 6-[4-(3-溴-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-溴-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶_4_酮使用 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-溴苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 349。实施例14 :6-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3!1-嘧啶-4-酮 6- [4- (2，6- 二氯-苄基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2，6_ 二氯苯甲醛(可得自Fluka)制备。质谱 (ES)MH+ = 339。实施例15 :6-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3!1-嘧啶-4-酮 6- [4- (3，4- 二氯-苄基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3，4_ 二氯苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 339。实施例16 :6-[4-(2，3，6-三氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3!1-嘧啶-4-酮 6"[4- (2,3,6-三氯-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2，3，6_三氯苯甲醛制备。质谱(ES)MH+= 373。实施例17 :6-[4-(2，3-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3!1-嘧啶-4-酮 6- [4- (2，3- 二氯-苄基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2，3-二氯苯甲醛制备。质谱(ES)MH+= 339。实施例18 6- [4- (2_溴-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (2-溴-苄基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-溴苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 349。实施例19 6-[4-(5-溴_2_氟-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(5-溴-2-氟-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-溴-2-氟苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 367。实施例20 6- [4- (2-溴_5_氟-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2-溴-5-氟-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-溴-5-氟苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 367。实施例21 :6-[4-(3，4-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3!1-嘧啶-4-酮 6- [4- (3，4- 二氟-苄基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3，4_ 二氟苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 307。实施例22 6-[4-(3-氯_4_氟-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(3-氯-4-氟-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-氯-4-氟苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 323。实施例23 6-[4-(2-氯_5_三氟甲基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛制备。质谱 (ES)MH+ = 373。实施例24
C15H16CI2N4O2 355.236- [4- (3，5- 二氯_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3，5- 二氯水杨醛制备。质谱(ES)MH+ = 355。实施例25 6- [4- (5_溴_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (5-溴-2-羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-溴水杨醛制备。质谱(ES)MH+ = 365。实施例26 6- [4- (3_硝基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-硝基苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 316。
实施例27 6- [4- (2-硝基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮
6- [4- (2-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-硝基苯甲醛制备。质谱(ES)MH+ = 316。实施例28 6- [4- (5_氯_2_硝基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6" [4- (5-氯-2-硝基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-氯-2-硝基苯甲醛制备。质谱(ES)MH+= 350。实施例29 6- [4- (2_羟基_5_硝基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2-羟基-5-硝基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-羟基-5-硝基苯甲醛制备。质谱(ES) MH+
=332。
实施例30 6- [4- (2-羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶~4~酮 6- [4- (2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序A从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和水杨醛制备。质谱(ES)MH+ = 287。实施例31 :6-[4-(2_羟基-5-三氟甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 6-[4-(2-羟基-5-三氟甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序 A从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-羟基-5-三氟甲氧基苯甲醛制备。 质谱(ES)MH+ = 371。实施例32 6-[4-(2-氯_4_氟-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 将6-氯-3H-嘧啶-4-酮(中间体 4 ； IOOmg, 0. 77mmol)，1-(2-氯-6-氟苄基)哌 嗪(Oakwood ；87mg，0. 38mmol)和二异丙基乙胺(200 μ L，1. Immo 1)在 2- 丁醇(5mL)中的 混合物在密封的闪烁管中在电热板上于约80°C加热8小时，然后使其冷却至室温并且在室 温静置40小时。将混合物过滤。将固体用2-丁醇洗涤并且风干，得到6-[4-(2_氯-6-氟 苄基)_ 哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮(21mg，17% )，为白色固体，mp 255-256 °C (dec)。 1H NMR(d6-DMS0) δ 2. 41-2. 44(m，4H)，3· 42-3. 45(m，4H)，5· 24 (s，1H)，7· 19-7. 24 (m, 1Η)， 7. 40-7. 43 (m, 1Η)，7. 51-7. 56 (m, 1H)，7. 87 (s，1H)，11. 61 (brs, 1H)。LRMS ES+M+H 323。HRMS 计算为 C15H17ClFN4O (M+H)，323. 1070。实测，323. 1069。实施例33 6-[4-(3-氟-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 将 6-氯-3H-嘧啶-4-酮(中间体 4 ； IOOmg, 0. 77mmol)，1_ (3-氟苄基)哌嗪 (Aldrich ； 194mg, 1. Ommo 1)和 二异丙基乙胺(200 μ L, 1. Immo 1)在 2- 丁醇(5mL)中的 混合物在密封的闪烁管中在电热板上于约80°C加热8小时，然后使其冷却至室温并且在 室温静置过夜。将混合物过滤。将固体用2-丁醇洗涤并且风干，得到6-[4-(3_氟-苄 基)_ 哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮(145mg，65% )，为白色固体，mp 273-275 °C (dec·)。 1H NMR (d6-DMS0) δ 2. 36-2. 39 (m, 4Η)，3. 44-3. 47 (m, 4Η)，5. 23 (s, 1H)，7. 04-7. 16 (m, 3H)，7. 32-7. 40(m，1H)，7. 86(s，1H)，11. 60(s，1H)。LRMS ES+M+H 289。HRMS 计算为 C15H18FN4O (M+H)，289. 1459。实测，289. 1459。实施例34 6- [4- (4_溴_2_氟-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 将6-氯-3H-嘧啶-4-酮(中间体 4 ； IOOmg, 0. 77mmol)，1-(4-溴-2-氟苄基)哌嗪 (Aldrich ；273mg, 1. Ommo 1)和二异丙基乙胺(200 μ L, 1. Immo 1)在 2- 丁醇(5mL)中的混合 物在密封的闪烁管中在电热板上于约80°C加热14小时，然后使其冷却至室温并且在室温 静置过夜。将混合物过滤。将固体用2- 丁醇洗涤并且风干，得到4- (4-溴-2-氟-苄基)-哌 嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮(229mg，81% )，为白色固体，mp 275_276°C。1H NMR(d6-DMS0) δ 2. 37-2. 40 (m, 4H)，3. 42-3. 45 (m, 4H)，5. 22 (s, 1H)，7. 35-7. 41 (m, 2H)，7. 49-7. 52 (m, 1H)， 7. 86 (s, 1H), 11. 59 (br s，lH)。LRMS ES+M+H 367。HRMS计算为 C15H17BrFN4O (M+H)，367. 0565。 实测，367. 0564。实施例35 6-[4-(3-溴_2_甲基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶~4~酮 6- [4- (3-溴-2-甲基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-溴-2-甲基苯甲醛(其可以如在N. Subasinghe 等 WO 2003099805 中所述制备)制备。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 45-2. 50 (m，7H)， 3. 48-3. 54 (m, 6H)，5. 36 (s, 1H)，6. 97-7. 01 (m, 1H)，7. 16-7. 21 (m, 1H)，7. 47-7. 49 (m, 1H)， 7. 82 (s, 1H), 11. 95 (br s，1H)。质谱(ES)MH+= 363。实施例36 6-(4-联苯_2_基甲基-哌嗪基)_3H_嘧啶_4_酮 6- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶_4_酮使用程序B从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-苯基苯甲醛(可得自Aldrich)制备。 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 36-2. 39(m，4H)，3· 43-3. 48(m，6H)，5· 32 (s，1Η)，7· 25-7. 40 (m, 8Η) ,7. 80 (s, 1Η), 12. 20 (br s，1Η)。质谱(ES)MH+= 347。实施例37 6-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮使 用程序B从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2，3-(亚甲基二氧基)苯甲醛 (可得自 Aldrich)制备。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 51-2. 54 (m，4H)，3. 48-3. 58 (m，6H)， 5. 35 (s，1H)，5. 95 (s, 2H)，6. 74-6. 82 (m, 2H)，7. 81 (s，1H)。质谱(ES)MH+ = 315。实施例38 6- [4- (2_羟基-3-甲基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(2-羟基-3-甲基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-羟基-3-甲基苯甲醛(可得自Aldrich) 制备。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 25 (s，3H)，2. 58-2. 63 (m，4H)，3. 48-3. 63 (m，4H)，3. 71 (s， 2H)，5. 39 (s，1H)，6. 69-6. 73 (m, 1H)，6. 82-6. 83 (m, 1H)，7. 05-7. 07 (m, 1H)，7. 84 (s, 1H)， 10. 60(brs, 1H)，12. 60(brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 301。实施例39 6-[4-(2-羟基_5_甲基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (2-羟基-5-甲基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和2-羟基-5-甲基苯甲醛(可得自Aldrich)(可得 自 Aldrich)制备。1H 匪R(400MHz，CDCl3) δ 2. 23 (s，3H)，2. 58-2. 63 (m，4H)，3. 48-3. 63 (m， 4H)，3. 69 (s，2H)，5. 39 (s, 1H)，6. 73-6. 78 (m, 2H)，6. 98-7. 00 (m, 1H)，7. 85 (s, 1H)，10. 10 (br s，1H)，12. 75(brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 301。实施例40 6-[4-(3-烯丙基_2_羟基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-烯丙基-2-羟基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-烯丙基水杨醛(可得自Aldrich)制备。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 58-2. 64(m，4H)，3· 38(s，2H)，3· 58-3. 63(m，4H)，3· 89(s，2H)，
5.06-5. 15 (m, 2H)，5. 39 (s, 1H)，5. 97-6. 06 (m, 1H)，6. 73-6. 77 (m, 1H)，6. 85-6. 89 (m, 1H)，
6.99-7. 08 (m, 1H), 7. 84 (s, 1H), 10. 65 (brs, 1H), 12. 31 (brs, 1H) 质谱(ES)MH+ = 327。实施例41:6- [4- (3-叔丁基_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-叔丁基-2-羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-叔丁基-2-羟基苯甲醛(可得自Aldrich) 制备。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 40 (s，9H)，2. 58-2. 63 (m，4H)，3. 48-3. 60 (m，4H)，3. 73 (s， 2H)，5. 40 (s，1H)，6. 72-6. 76 (m, 1H)，6. 84-6. 86 (m, 1H)，7. 20-7. 22 (m, 1H)，7. 85 (s, 1H)， 10. 80(brs, 1H)，12. 65(brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 343。实施例42 6-[4-(3-氟_2_羟基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 -3H-嘧啶-4-酮使用程序B从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-氟水杨醛(可得自Aldrich)制备。 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 62-2. 66(m，4H)，3· 58-3. 65(m，4H)，3· 79(s，2H)，5· 40 (s, 1Η)， 6. 71-6. 76(m，2H)，6· 99-7. 03 (m, 1H)，7· 84 (s，1H)，11. 85(brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 305。实施例43 6-[4-(5-氟_2_羟基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (5-氟-2-羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-氟-2-羟基苯甲醛(可得自Aldrich)制 备。1H WR (400MHz，DMS0-d6) δ 2. 45-2. 48 (m，4Η)，3· 43-3. 49 (m，4Η)，3· 57 (s，2Η)，5· 28 (s， 1H)，6. 73-6. 80 (m, 1H)，6. 89-6. 94 (m, 1H)，6. 99-7. 02 (m, 1H)，7. 89 (s, 1H)，9. 90 (brs, 1H)， 11. 64 (brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 305。实施例44 6- [4- (3，5_ 二氟_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3，5- 二氟_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3，5- 二氟水杨醛(可得自Aldrich)制备。 1H 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ 3. 48-3. 53 (m，4Η)，3. 67 (s，2Η)，5. 27 (s，1Η)，6. 89-6. 91 (m，1H)， 7. 09-7. 13 (m, 1H), 7. 89 (s, 1H), 11. 64 (br s，1H)。质谱(ES)MH+= 323。实施例45 6- [4- (3_氯_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3-氯-2-羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-氯-2-羟基苯甲醛(可得自Aldrich)制备。 1H 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ 3. 50-3. 58 (m，4Η)，3. 79 (s，2Η)，5. 29 (s，1Η)，6. 76-6. 80 (m，1H)， 7. 04-7. 06 (m, 1H)，7. 27-7. 29 (m, 1H)，7. 90 (s, 1H)，11. 66(brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 321。实施例46 6- [4- (5_氯_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6" [4- (5-氯-2-羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-氯水杨醛(可得自Aldrich)制备。 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 60-2. 64(m，4H)，3· 58-3. 65(m，4H)，3· 70(s，2H)，5· 40 (s, 1Η)， 6. 76-6. 78 (m, 1Η)，6· 96-6. 99 (m, 1Η)，7· 13-7. 15 (m, 1Η)，7· 85 (s，1Η)，10. 60(brs, 1Η)， 12. 65(brs，1H)。质谱(ES)MH+= 321。实施例47 :6-[4-(5-氯-2-羟基-3-甲基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (5-氯-2-羟基_3_甲基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B 从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-氯-2-羟基-3-甲基苯甲醛(可得自 Alfa Aesar, Ward Hi 11, MA, USA)指标。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 19(s，3H)，2. 58-2. 63 (m, 4Η)，3. 48-3. 67 (m, 6H)，5. 40 (s, 1H)，6. 80-6. 81 (m, 1H)，7. 03-7. 04 (m, 1H)，7. 85 (s, 1H)， 10. 60(brs, 1H)，12. 45(brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 335。实施例48 6- [4- (3_溴_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6" [4- (3-溴-2-羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从6_哌 嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-溴-2-羟基苯甲醛(可得自Aldrich)制备。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 62-2. 66(m，4H)，3· 60-3. 70(m，4H)，3· 75(s，2H)，5· 40 (s, 1Η)， 6. 67-6. 70 (m, 1Η)，6· 92-6. 94 (m, 1Η)，7· 43-7. 45 (m, 1Η)，7· 84 (s，1Η)，11. 95(brs, 1H)。质谱 (ES)MH+ = 365。实施例49 6- [4- (3，5_ 二溴_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (3，5- 二溴_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B从 6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3，5- 二溴水杨醛(可得自Aldrich)制备。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 62-2. 66(m，4H)，3· 48 (s, 1Η)，3· 58-3. 65(m，4H)，3· 72(s，2H)， 5. 40 (s，1H)，7· 07 (s，1Η)，7· 58 (s, 1H)，7· 84 (s，1H)，11. 90(brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 445。实施例50 6- [4- (3-溴_5_氯_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(3-溴-5-氯_2_羟基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B 从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-溴-5-氯水杨醛(可得自Aldrich) 制备。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 62-2. 66 (m，4H)，3. 48-3. 66 (m，4H)，3. 72 (s，2H)，5. 40 (s， 1H)，6· 93-6. 94 (m, 1Η)，7· 44-7. 45 (m, 1Η)，7· 86 (s, 1Η)，12. 85(brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 401。实施例51 6- [4- (2-羟基_5_碘-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (2-羟基-5-碘-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序B 从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-碘水杨醛(可得自Aldrich)制 备。IHNMR (400MHz，DMS0-d6) δ 2. 42-2. 47(m,4H) ,3. 28-3. 55 (m, 6H) ,5. 26 (s, 1H)， 6. 61-6. 63 (m, 1H)，7· 38-7. 46 (m，2Η)，7· 84 (s，1Η)，10. 30(brs, 1H)，11. 63(brs, 1H)。质谱 (ES)MH+ = 413。实施例52 6-[4-(5-烯丙基_2_羟基_3_甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧 啶-4-酮 6- [4- (5-烯丙基-2-羟基_3_甲氧基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用 程序B从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-烯丙基-2-羟基-3-甲氧基苯甲 酸(可得自 Acros Organics，Geel，比利时)制备。IH NMR(400MHz, CDC13) δ 2. 58-2. 63 (m, 4H)，3. 27-3. 29 (m, 2H)，3. 58-3. 65 (m, 4H)，3. 71 (s,2H)，3. 91 (s,3H)，5. 03-5. 08 (m, 2H)， 5. 39 (s，1H) ,5. 88-5. 95 (m, 1H) ,6. 43 (s，1H)，6· 65 (s，1H)，7· 84 (s，1H)，10. 40 (brs, 1H)，12. 80(brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 357。实施例53:6- [4- (5-氯_2_羟基_3_甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6-[4-(5-氯-2-羟基_3_甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程 序B从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-氯-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛 (可得自 Aldrich)制备。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 2. 50-2. 55 (m，4H)，3. 60-3. 66 (m，4H)， 3. 70 (s，2H)，3. 88 (s, 3H)，5. 39 (s, 1H)，6. 61-6. 62 (m, 1H)，6. 80-6. 81 (m, 1H)，7. 84 (s, 1H)， 12. 40(brs，1H)。质谱(ES)MH+= 351。实施例54 6- [4- (2-羟基_5_碘_3_甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮 6- [4- (2-羟基-5-碘_3_甲氧基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用程序 B从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和5-碘-邻-香草醛(可得自AlfaAesar， Ward Hill, MA, USA)制备。1H 匪R(400MHz，CDCl3) δ 2. 60-2. 64 (m，4H)，3. 48-3. 52 (m， 4H)，3. 69 (s，2H)，3. 85 (s,3H)，5. 39 (s, 1H)，6. 94-6. 96 (m, 1H)，7. 07 (s, 1H)，7. 84 (s, 1H)， 12. 13(brs, 1H)。质谱(ES)MH+ = 443。实施例55 :6-[4-(2_羟基-3-甲氧基_5_硝基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧 啶-4-酮 6-[4-(2-羟基-3-甲氧基_5_硝基-苄基)_哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮使用 程序B从6-哌嗪-1-基-3H-嘧啶-4-酮(中间体4)和3-甲氧基-5-硝基水杨醛(可得自 Aldrich)制备。1H 匪R(400MHz，CDCl3) δ 2. 65-2. 70 (m，4H)，3. 59-3. 66 (m，4H)，3. 85 (s， 2H)，3. 99 (s，3H)，5. 40 (s, 1H)，7. 67 (s, 1H)，7. 72 (s, 1H)，7. 85 (s, 1H)，12. 20 (br s，1H)。质 谱(ES)MH+ = 362。生物分析实施例56 本发明化合物体外试验硬脂酰基辅酶A去饱和酶活性通过由B. R. Talamo和K. Bloch在Anal. Biochem. 1968，29，300-304中描述的酰基载体蛋白分析的修改监测。SCD分析监测氚化水 从9，IO-3H-硬脂酰基辅酶A去饱和的释放。从进食高碳水化合物饮食的小鼠制备的小鼠肝微粒体作为SCD和cytb5及cyt b5还原酶即对于偶联反应必要的辅助蛋白的来源。用于化合物滴定的反应混合物含有 50mM Tris HCl pH7. 5, IOOmM NaCl，0. 165mg/mlBSA, 2. 4% DMSO, ImM NADH，0. 03% T-20，和 300nM(9,10) 3H-硬脂酰基辅酶A (Perkin-Elmer)。通过加入4ug/ml SCD微粒体引发反应。 处于室温25分钟之后用冷6% TCA终止温育。在于4摄氏度静置10分钟之后，将样品在 4000rpm离心15分钟以使沉淀的蛋白结块。将上层清液加入含有活性炭悬浮体的微量滴定 板(Darco G-60, Fisher Scientific)并且通过反转混合。然后将板离心以将3H-H2O产物 与炭结合反应物分离。上层清液在ScintiSafe Plus 50% (Fisher Scientific)中溶解之 后在 Perkin Elmer Topcount384 中量化。化合物的SCD活性抑制率(％ )根据下式计算% 抑制率=100* [1-(CPM 样品-CPM 空白 V(CPM^n-CPMse)]本发明代表性化合物对SCDl的体外抑制率的结果显示在下表中，其中“A”表示小 于或等于1. 0 μ M的IC50值，“B”表示大于或等于1. 1 μ M的IC5tl值。化合物名称IC50μ M实施例16-[4-(3-甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮1.886实施例26-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮0.528实施例36-[4-(2，6_二甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮0.324实施例46-[4-(2，4_ 二甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮2.633实施例56-[4- (4-甲氧基-2，3- 二甲基-苄基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮1. 37实施例66-[4-(5-溴-2-甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 1.081实施例76-[4-(5-溴-2-羟基_3_甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶-4-酮0. 772实施例86-[4-(2-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮0.329实施例96-[4-(2，5-双-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 0.41实施例103- [4- (6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-苄腈2. 035 实施例11
2-氟-5- [4- (6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-
苄腈
实施例126- [4- (3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例136- [4- (3-溴-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例146- [4- (2，6- 二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 化合物 名称
实施例15 6- [4- (3，4- 二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例16 6-[4- (2，3，6-三氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例17 6- [4- (2，3- 二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例18 6- [4- (2-溴-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例19 6- [4- (5-溴-2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例20 6- [4- (2-溴-5-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例21 6- [4- (3，4- 二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例22 6- [4- (3-氯-4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例23 6- [4- (2-氯-5-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例24 6- [4- (3，5- 二氯-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例25 6- [4- (5-溴-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例26 6- [4- (3-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例27 6- [4- (2-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例28 6- [4- (5-氯-2-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 化合物名称
实施例29 6- [4- (2-羟基-5-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例30 6- [4- (2-羟基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮 实施例31
6- [4- (2-羟基-5-三氟甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶 -4-酮
0. 943 0. 265
0.378
1.672
IC50 μΜ 0. 479 0. 412
0.525 0. 49
1.325
0.599
1.016
0.515
1.799 0. 066 0. 124 3. 674 0. 269
0. 08 IC50 μΜ 0. 537 1.882
实施例32 6- [4- (2-氯-4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 实施例33 6- [4- (3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 实施例34 6- [4- (4-溴-2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 实施例35 6- [4- (3-溴-2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮 实施例36 6- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-3Η-嘧啶-4-酮 实施例37
0. 036 5.716
3.713
4.854 0. 047 0. 999
6-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯_4_基甲基-哌嗪基)-3H-嘧啶-4-酮1. 743实施例38 6-[4-(2_羟基-3-甲基-节基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮0.024实施例39 6-[4-(2_羟基-5-甲基-节基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮0.29实施例40 6-[4-(3-烯丙基-2-羟基-节基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮 0.289实施例41 6-[4-(3-叔丁基-2-羟基-节基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮 0.775实施例42 6- [4- (3-氟_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3H_嘧啶_4_酮0. 542化合物名称IC50μ M实施例43 6- [4- (5-氟_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮0. 426实施例44 6- [4- (3，5_ 二氟_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮 0. 097实施例45 6-[4-(3-氯-2-羟基-节基)_哌嗪-1-基]-3Η-嘧啶-4-酮0.058实施例46 6- [4- (5-氯_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮0. 029实施例476-[4-(5-氯-2-羟基_3_甲基-苄基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮0. 001
实施例48 6- [4- (3-溴_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮 0. 116实施例49 6- [4- (3，5_ 二溴_2_羟基-苄基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮 0. 003实施例50 6- [4- (3-溴_5_氯_2_羟基-节基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶_4_酮 0. 007实施例51 6-[4-(2-羟基-5-碘-节基)-哌嗪-1-基]_3!1-嘧啶-4-酮0.008实施例526- [4- (5-烯丙基-2-羟基_3_甲氧基-苄基)-哌嗪基]_3Η_嘧啶-4-酮3. 818实施例536-[4-(5-氯-2-羟基_3_甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶-4- If0. 976实施例546-[4-(2-羟基-5-碘_3_甲氧基-苄基)_哌嗪基]_3Η_嘧啶-4-酮0. 467实施例556-[4-(2-羟基-3-甲氧基_5_硝基-苄基)_哌嗪基]_3Η_嘧Pg -4-酮2. 117
-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氯-2-羟基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氯-2-羟基-3-甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮6-[4-(3-溴-2-羟基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (3-溴-2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (2-羟基-3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (2-羟基-5-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (3-烯丙基-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (3-叔丁基-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (3-氟-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (5-氟-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4- (3，5- 二氟-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(3，5- 二溴-2-羟基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (3-溴-5-氯-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (2-羟基-5-碘-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(5-烯丙基-2-羟基-3-甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氯-2-羟基-3-甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(2-羟基-5-碘-3-甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；和6-[4-(2-羟基-3-甲氧基-5-硝基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮。
20.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其选自 6- [4- (3-溴-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (5-溴-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (5-氯-2-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (2，3- 二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(3，5- 二氯-2-羟基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (2，6- 二甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6-[4-(2-羟基-5-三氟甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；6- [4- (2-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮；和6-[4- (2-三氟甲基-苄基)_哌嗪-1-基]-3H-嘧啶-4-酮。
21.一种用于制备根据权利要求1至20中任一项的化合物的方法，所述方法包括下列 步骤之一(a)式(II)化合物 与式(III)化合物 在碱存在下的反应，以提供式(I)化合物； (b)式(II)化合物 (II)与式(IV)化合物的反应， 形成通过用还原剂处理提供式(I)化合物的化合物； (c)用还原剂处理式(V)化合物 以提供式(I)化合物；(d)式(VI)化合物 (VI)与式(VII)化合物 (VII)在碱存在下的反应，以提供式(ι)化合物；其中X是离去基团，并且R1-R5如权利要求1至18中任一项中所定义。
22.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
23.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其用于制备药剂，所述的药剂用于预防和 治疗由与酶硬脂酰基辅酶A去饱和酶1相关的病症引起的疾病。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至20中任一项的化合物和治疗惰性载体。
25.根据权利要求1至20中任一项的化合物在制备药剂中的应用，所述的药剂用于治 疗和预防肥胖症。
26.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其根据权利要求21的方法制备。
27.一种用于治疗和预防肥胖症的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1至20 中任一项所定义的化合物。
28.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物及其药用盐，其中取代基是如在说明书中公开的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗例如肥胖症的疾病。
文档编号C07D239/47GK101896473SQ200880120164
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月2日 优先权日2007年12月11日
发明者保罗·吉莱斯皮, 理查德·琼斯, 罗伯特·阿兰·小古德诺, 肖恩·戴维·埃里克森 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司