专利名称：合成反式α-酰基-β,γ-不饱和羧酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成反式a-酰基-卩，Y不饱和羧酸酯的方法。
技术背景反式a-酰基-(3j-不饱和羧酸酯是有机合成中最重要的中间体之一，也是天然产物中最常 见的结构单元之一，具有多种重要的生理活性，在生物技术领域，医药及农药等方面有巨大 的开发利用价值。由于双键在位，产物往往会异构化成稳定的a,P-不饱和结构， Iron-Catalyzed Highly Regio- and Stereoselective Conjugate Addition of 2,3-Allenoates with Grignard Reagents, Zhan Lu, Guobi Chai, and Shengming Ma， J. Am. Chem. Soc.2007,129， 14546-14547报道了，在铁催化下格氏试剂与2,3-联烯酸酯能发生1,4-加成反应，用饱和氯化 铵淬灭，可高区域和立体选择性地制备顺式P,，不饱和羧酸酯。在此基础上，用酰氯淬灭反 应可制备顺式a-烯丙基-P,Y-不饱和羧酸酯，以往文献报道合成a-烯丙基-P, 不饱和羧酸酯时， 双键只有单取代不存在顺反构型(J. Og. Chem..1985， 50， 1523-1529; J. Am. Chem. Soc. 1985， 107' 1285-1293; J. Og. Chem.2003, 6S, 9858-9860)。现有技术报道的反式a-酰基-(3, 不饱和羧酸酯的合成方法不够广泛，方便。 发明内容本发明的目的就是提供合成反式a-酰基-P, 不饱和羧酸酯，更广泛、方便、有效的合成 方法。本发明的合成反式a-酰基-p,Y-不饱和羧酸酯的方法，在催化剂乙酰丙酮合铁的作用下， 格氏试剂与联烯酸酯1发生1,4-加成反应生成1,3-共轭二烯的镁氧盐2，再与各种酸的烯丙醇 酯发生反应，得到一系列的高区域和立体选择性反式a-酰基-l3j-不饱和羧酸酯3;反应式如 下<formula>formula see original document page 4</formula> Ri为芳基；W和W为垸基；114为烷基、芳基或苄基；其中烷基为C H2n+1(n = 1-9);芳 基为苯基以及含有取代基的苯基；其中，反应高区域选择性地发生在2,3-联烯酸酯的靠近羧基的双键上，格氏试剂的W基团被引入到联烯的中间碳上高立体选择性地与保留的双键 上的W处于顺位，酰基被引入到联烯靠近羧基的碳上。其歩骤是(1) 氮气保护搅拌下，冷却到零下78度，向反应瓶中加入催化剂乙酰丙酮合铁，原料2,3-联烯酸酯1和反应溶剂甲苯，所述乙酰丙酮合铁与2,3-联烯酸酯的当量比为 0.005 0.05 : 1;所述2,3-联烯酸酯l和反应溶剂甲苯的当量比为0.4(毫摩尔)5(毫 升)；按格氏试剂与2,3-联烯酸酯的当量比为1.2-3 : 1，滴加含有格氏试剂的四氢呋 喃溶液，在零下78度下反应，生成中间体2;(2) 步骤(1)反应完全后，将反应体系升至室温，再向反应瓶中加入酸的烯丙醇酯为酰 化试剂，所述酸的烯丙醇酯与2,3-联烯酸酯的当量比为4 8 : 1;(3) 步骤(2)反应完全后，冷却到零度滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应；升至室温加入水； 用乙醚萃取，有机相依次用1%盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水各洗，再用无水硫 酸钠干燥，过滤，浓縮，快速柱层析，获得反式a-酰基-卩,Y-不饱和羧酸酯。本发明的有机溶剂为不易与金属试剂反应的溶剂甲苯，四氢呋喃。 本发明的格氏试剂与联烯酸酯的当量比为1.2~3 : 1，最佳3 : 1;乙酰丙酮合铁催化剂与联烯酸酯的当量比为0.005-0.05: i，最佳o.05: i。本发明的酸的烯丙醇酯与联烯酸酯的当量比为4 8 : l，最佳5 : l。本发明的联烯酸酯为4位单取代的2,3-联烯酸酯。本发明的格氏试剂为一级烷基。本发明涉及一种反式a-酰基-(3j-不饱和羧酸酯及其合成方法，在催化剂乙酰丙酮合铁的 作用下格氏试剂与联烯酸酯发生1，4-加成反应生成1,3-共轭二烯的镁氧盐，再与各种酸的烯 丙醇酯发生反应得到一系列的高区域和立体选择性反式a-酰基-P,Y -不饱和羧酸酯，本方法操 作简单，原料和试剂易得，反应具有高度的区域和立体选择性，产物易分离纯化。本发明克服了传统方法的弊端，具有以下优点1)采用了廉价的铁作催化剂；2)反应 具有高度的区域和立体选择性；3)能同时引入两个取代基；4)中间体不分离， 一锅煮；5)产 物易分离纯化。本发明创新点在于发展了一种反式a-酰基-(3,Y-不饱和羧酸酯及其铁催化的合成方法。 本方法所得的相应的反式a-酰基-卩,Y-不饱和羧酸酯的产率为47-69%。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。 实施例1氮气下，向反应管中加入乙酰丙酮合铁(0.0069克，0.02毫摩尔)，2-甲基-4-苯基-2,3-丁二 烯酸l酯(0.080^克,仏4—毫摩尔)和甲苯(5毫升)，冷雄到零下78度，向体系中滴加甲基氯化 镁的四氢呋喃溶液(0.4毫升，3当量，1.2毫摩尔)。加毕，反应1小时后，在零下78度滴加烯 丙基醋酸酯(0.22毫升，"=0.928克/毫升,0.2000克，5当量,2毫摩尔)，然后自然升至室温 反应11小时，TLC跟踪。冷却到零度滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应。自然升至室温加入水(5 毫升)，用乙醚萃取，1%盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过 滤，浓縮，快速柱层析，得2-乙酰基-2,3-二甲基-4-苯基-3(巧-丁烯酸乙酯0.0547克，产率为50%。 产物为无色液体。NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.35 (t, J= 7.4 Hz， 2 H), 7.29-7.21 (m, 3 H), 6.41 (s, 1 H)， 4.26 (q, /= 7.0 Hz, 2 H)， 2.30 (s, 3 H), 1.88 (s， 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.31 (t, /= 7.0 Hz, 3 H);13C NMR (CDC13, 75 MHz) 5 205.5， 171.8, 137.2, 136.1, 128.9, 128.6, 128.1, 126.8, 67.1， 61.4, 27.1, 19.7， 16.4, 14.0; MS (ESI, m/z) 542.9 ((2xM+Na+), 100)， 299.0 ((M+K+), 32.86), 283.0 ((M+Na+)， 32.86); IR (neat, cm-1) 2985， 1736, 1715, 1637, 1601, 1446, 1247， 1094. Elemental analysis: Cald for C16H20O3: C， 73.82; H， 7.74; Found: C, 73.84; H, 7.76. 实施例2按实施例l所述的方法，不同的是所用底物和试剂为乙酰丙酮合铁(0.0067克,0.02毫 摩尔)，2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0821克，0.4毫摩尔)，烯丙基苯乙酸酯(0.3017克, 4.2当量，1.7毫摩尔)得2-苯乙酰基-2,3-二甲基-4-苯基-3(￡)-丁烯酸乙酯0.0641克，产率为 47%。产物为无色液体。Liquid; & NMR (300 MHz, CDC13) S 7.40-7.17 (m， 10 H)， 6.46 (s， 1 H)， 4.25 (q， /= 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (d, /= 16.2 Hz， 1 H), 3.88 ((!， /= 16.2 Hz, 1 H), 1.86 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H)， 1.29 (t, /= 7.2 Hz, 3 H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) S 204.7, 171.9, 137.1, 135.9， 134.4, 129.6, 129.3, 129.0, 128.3， 128.1, 126.9, 126.7， 67.3, 61.5, 45.6, 19.8， 16.5, 14.0; MS (ESI， m/z) 375.0 ((M+K+), 11.52), 359.0 ((M+Na+)， 100); IR (neat, cm-1) 2984, 1716， 1639， 1601， 1452, 1246, 1107. HRMS calcd for C22H2403Na+ (M+Na+) 359.1618, found 359.1614. 实施例3按实施例l所述的方法，不同的是所用底物和试剂为乙酰丙酮合铁(0.0069克,0.02毫 摩尔)，2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0836克，0.4毫摩尔)，烯丙基苯甲酸酯(0.3301克， 5当量,2毫摩尔)得2-苯甲酰基-2，3-二甲基-4-苯基-3(￡)-丁烯酸乙酯0.0754克，产率为57%。 产物为无色液体。lH NMR (300 MHz, CDC13) S 7.99 ((!，《/= 7.8 Hz， 2 H), 7.50 (t， /= 7.5 Hz, 1 H)， 7.39 (t， / = 7.5 Hzr2 H), 7.33 (t, /= 7.&Hz, 2 H)， 7.27-7.18 (m， 3 H), 6.64 (s， 1 H), 4.22-4.08 (m， 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 1.11 (t, /= 7.2 Hz， 3 H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) S 198.1, 172.1， 137.4, 136.2, 132.5， 129.2， 128.9， 128.6, 128.2, 128.1, 126.7, 65.2， 61.3, 22.5， 17.1， 13.7; MS (m/z) 322 (M+， 3.11), 105 (100); IR (neat, cm.1) 2983， 1736， 1686, 1639， 1597, 1578， 1447, 1249， 1100. Elemental analysis: Cald for C21H2203: C, 78.23; H, 6.88; Found: C， 78.25; H, 6.89. 实施例4按实施例l所述的方法，不同的是所用底物和试剂为乙酰丙酮合铁(0.0071克，0.02毫摩 尔)，2-丙基-4-苯基-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0936克，0.4毫摩尔)，烯丙基醋酸酯(0.22毫升，d = 0.928克/毫升，0.2000克，2毫摩尔，5当量)得2-乙酰基-2-丙基-3-甲基-4-苯基-3(￡)-丁烯酸 乙酯0.0586克，产率为50%。产物为无色液体。NMR (300 MHz, CDC13) S 7.34 (t， /= 7.5 Hz, 2 H), 7.27-7.20 (m, 3 H), 6.56 (s, 1 H), 4.26 (q， J= 7.2 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H)， 2.17-1.86 (m， 2 H), 1.82 (s, 3 H)， 1.45-1.15 (m, 5 H), 0.96 (t，J-7.2 Hz, 3 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) S 204.1, 171.1， 137.3， 134.5, 130.0, 128.9, 128.1， 126.8, 70.9, 61.1, 35.2, 27.5， 18.4, 16.2, 14.6， 14.0; MS (API-ES, m/z) 327.1 ((M+K+), 3.93), 327.1 ((M+Na+), 0.83), 289.2 ((M++l)， 100); IR (neat， cm-1) 2965， 1714, 1639, 1601, 1446， 1220， 1123. HRMS calcd for C18H2403Na+ (M+Na+) 311.1618， found 311.1611. 实施例5按实施例l所述的方法，不同的是所用底物和试剂为乙酰丙酮合铁(0.0076克，0.02毫 摩尔)，2-甲基-4-(4，-氟苯基)-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0870克，0.4毫摩尔)，烯丙基醋酸酯(0.22 毫升，= 0.928克/毫升，0.2000克，2毫摩尔，5当量)得2-乙酰基-2,3-二甲基-4-(4，-氟苯 基)-3CE)-丁烯酸乙酯0.0756克，产率为69%。产物为无色液体。'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.25-7.18 (m, 2 H), 7.07-6.99 (m， 2 H)， 6.36 (s, 1 H), 4.26 (q， / =7.1 Hz， 2 H)， 2.28 (s, 3 H), 1.85 (d， /= 0.9 Hz， 3 H)， 1.61 (s， 3 H)， 1.31 (t, ■/= 7.1 Hz, 3 H); 13C 丽R (CDC13, 75 Hz) S 205.3, 171.7， 161.5 (<!, /= 244.7 Hz)， 136.1 (d， 《/= 0.8 Hz), 133.2 (d， </ = 3.2 Hz)， 130.5 ((!， /= 7.9 Hz), 127.4， 115.0 ((!， /= 21.4 Hz), 67.0, 61.4, 27.0, 19.7, 16.3, 14.0; 19F NMR (CDC13， 282 Hz) 5 -115.1; MS (ESI, m/z) 578.8 ((2><M+Na+), 87.29)， 317.0 ((M+K+), 3.87), 301 ((M+Na+), 100); IR (neat, cm") 2985, 1716, 1644, 1601, 1509, 1447, 1247, 1094. HRMS calcd for Ci6H1903FNa+ (M+Na+) 301.1210， found 301.1203. 实施例6按实施例l所述的方法，不同的是所用底物和试剂为乙酰丙酮合铁(0.0075克，0.02毫 摩尔)，2-甲基-4-(4，-氯苯基)-2，3-丁二烯酸乙酯(0.0956克，0.4毫摩尔)，烯丙基醋酸靡(0.22毫 升，d = 0.928克/毫升，0.2000克，2毫摩尔，5当量)得2-乙酰基-2,3-二甲基-4-(4，-氯苯 基)-3(￡)-丁烯酸乙酯0.0589克，产率为50%。产物为无色液体。
'H菌R (300 MHz, CDC13) S 7.30 (d， ■/= 8.3 Hz, 2 H), 7.17 (d, ■/= 8.3 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H),
4.25 (t, ■/= 7.1 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 1.60 (s， 3 H), 1.30 (t， /= 7.1, 3 H); 13C NMR (CDC13， 75 MHz) 5 205.1, 171.6, 136.9, 135.6, 132.5, 130.2, 128.3, 127.4, 67.0, 61.4, 27.1, 19.7， 16.4, 14.0; MS (API-ES, m/z) 615.2 ((2><M(37Cl)+Na+)， 14.54), 613.0 ((2><M(37C1 and 35C1)+Na+), 69.75), 611,1 ((2xM(35Cl)+Na+), 100)， 319.0 ((M(37Cl)+Na+), 8.24)， 317.1 ((M(35Cl)+Na+)， 24.12)， 297.1 ((M(37C1)+1)， 24.79), 295.1 ((M(35C1)+1), 70.59);IR (neat, cm") 2984， 1715， 1643, 1593, 1490， 1451, 1246, 1093， 1015. HRMS calcd for C16H1903ClNa+ (M(35Cl)+Na+) 317.0915, found 317.0933.
实施例7
按实施例l所述的方法，不同的是所用底物和试剂为乙酰丙酮合铁(0.0072克,0.02毫 摩尔)，2-甲基-4-(4，-溴苯基)-2，3-丁二烯酸乙酯(0.1238克，0.44毫摩尔)，甲基氯化镁的四氢呋 喃溶液(0.4毫升，3当量，3 M， 1.2毫摩尔)和烯丙基醋酸酯(0.22毫升，0.928克/毫升， 0.2000克，2毫摩尔，5当量)得2-乙酰基-2,3-二甲基-4-(4，-溴苯基)-3(￡)-丁烯酸乙酯0.0914 克，产率为62%。产物为无色液体。
&薩R (300 MHz， CDC13) S 7.47 (d, /= 8.4 Hz, 2 H)， 7.12 (d, /= 8.4 Hz, 2 H)， 6.32 (s， 1 H)，
4.26 (q， ■/= 7.2 Hz, 2 H), 2.28 (s， 3 H), 1.84 (d, /= 1.2 Hz, 3 H), 1.60 (s， 3 H), 1.30 (t, ■/= 7.2 Hz, 3 H);13C NMR (CDC13， 75 MHz) 5 205.1, 171.6, 137.0， 136.1, 131.2, 130.6, 127.4, 120.7, 67.0, 61.5, 27.1, 19.7， 16.4， 14.0; MS (m/z) 340 ((M(81Br)+Na+)， 5.26), 338 ((M(79Br)+Na+), 5.26)， 171 (100); IR (neat, cm-1) 2984, 1713， 1642, 1587, 1487, 1246, 1109, 1092, 1010. Elemental analysis: Cald for C16H1903Br: C, 56.65; H, 5.65; Found: C， 56.64; H, 5.69.
权利要求
1、一种合成反式α-酰基-β，γ-不饱和羧酸酯的方法，其特征是在催化剂乙酰丙酮合铁的作用下，格氏试剂与联烯酸酯1发生1，4-加成反应生成1，3-共轭二烯镁氧盐2，再与各种酸的烯丙醇酯发生反应，得到一系列的高区域和立体选择性反式α-酰基-β，γ-不饱和羧酸酯3；反应式如下R1为芳基；R2和R3为烷基；R4为烷基、芳基或苄基；其中烷基为CnH2n+1，式中n＝1-9；芳基为苯基以及含有取代基的苯基；其步骤是(1)氮气保护下，冷却到零下78度，搅拌下，向反应瓶中加入催化剂乙酰丙酮合铁，原料2，3-联烯酸酯1和反应溶剂甲苯，所述乙酰丙酮合铁与2，3-联烯酸酯的当量比为0.005～0.05∶1；所述2，3-联烯酸酯1和反应溶剂甲苯的当量比为0.4毫摩尔∶5毫升；按格氏试剂与2，3-联烯酸酯的当量比为1.2～3∶1，滴加含有格氏试剂的四氢呋喃溶液，在零下78度下反应，生成中间体2；(2)步骤(1)反应完全后，将反应体系升至室温，再向反应瓶中加入酸的烯丙醇酯为酰化试剂，所述酸的烯丙醇酯与2，3-联烯酸酯的当量比为4～8∶1；(3)步骤(2)反应完全后，滴加饱和氯化铵终止，再加入水；用乙醚萃取，有机相依次用1％盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水各洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得反式α-酰基-β，γ-不饱和羧酸酯3。
2、 根据权利要求1所述的合成反式a-酰基-p,Y-不饱和羧酸酯的方法，其特征是其特征是 格氏试剂与2,3-联烯酸酯的当量比为3:1。
3、 根据权利要求l所述的合成反式a-酰基-P,Y-不饱和羧酸酯的方法，其特征是乙酰丙酮 合铁与2,3-联烯酸酯的当量比为0.05 : 1。
4、 根据权利要求l所述的合成反式a-酰基-P,Y-不饱和羧酸酯的方法，其特征是所述酸的 烯丙醇酯与2,3-联烯酸酯的当量比为5:1。
5、 根据权利要求l所述的合成反式a-烯丙基-P,Y-不饱和羧酸酯的方法，其特征是2,3-联 烯酸酯为4位单取代的2,3-联烯酸酯。
6、根据权利要求l所述的合成反式a-酰基-P，？不饱和羧酸酯的方法，其特征是反应高区 域选择性地发生在2,3-联烯酸酯的靠近羧基的双键上；格氏试剂的W基团被引入到联 烯的中间碳上高立体选择性地与保留的双键上的R1处于顺位，酰基被引入到联烯靠近 羧基的碳上。
全文摘要
本发明涉及一种反式α-酰基-β，γ-不饱和羧酸酯及其合成方法，在零下78摄氏度下，在乙酰丙酮合铁催化剂作用下，格氏试剂与联烯酸酯发生1，4-加成反应生成1，3-共轭二烯镁氧盐，再与各种酸的烯丙醇酯发生反应，得到一系列反式α-酰基-β，γ-不饱和羧酸酯化合物合成方法操作简单，原料和试剂易得，反应具有很高的区域和立体选择性，能同时引入两个取代基，产物易分离纯化，适用于合成各种取代的反式α-酰基-β，γ-不饱和羧酸酯。
文档编号B01J31/28GK101318898SQ20081006266
公开日2008年12月10日 申请日期2008年7月3日 优先权日2008年7月3日
发明者张小兵, 柴国璧, 展 陆, 麻生明 申请人:浙江大学