专利名称：钛催化三组分合成α,β-不饱和-β-亚胺基胺化合物和α,β-不饱和-β-胺基腙化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学及金属有机催化领域，涉及金属有机化合物及催化，亚胺基胺和胺基腙化合物的制备(即a ， P -不饱和-13 _亚胺基胺)；或胺基腙化合物(即a ，e-不饱和-l3-胺基腙)。
背景技术：
现在有机合成的目标之一是用简单的合成步骤来合成结构复杂和多样的化合物，用一步法进行多组分合成是实现这一目标的有效途径(见Corey and Cheng， In The LogicofChemical Synthesis, John Wiley&Sons ;New York, (1995)。 近年来，用过渡金属化合物催化炔与伯胺的氢胺化反应制备亚胺的反应引起了广泛的兴趣，这是由于与传统的方法相比，此方法可以达到100%的原子的利用效率，没有副产物水生成。元素周期表中的许多金属化合物都可以作为此反应的催化剂。其中包括铑化合物，钯化合物，钌化合物，镧系和锕系化合物，及钛化合物。其中由于钛催化剂具有活性高，区域选择性好，且价格便宜等原因而受到广泛的关注(Johnson and Bergman,J. Am. Chem. Soc. 123 :2923-2924(2001) ;Siebeneicher and Doye， J. Prakt. Chem. Chem.Ztg. 341 :102-106(2000) ;Haak et al. ， Angew. Chem. Int. Ed. 38 :3389-3391 (1999);Bytschkov and Doye， Eur.J. Org. Chem. 4411-4418(2001) ;Shi et al. ， Organometallics21 :3967-3969(2001) ;Ong et al. ， Orga薩etallics 21 :2839-2841 (2002) ;Ackerma皿and Bergman, Org. Lett. 4 :1475-1478 (2002) ;Doye andSibeneicher， Eur. J. Org.Chem. 1231-1220(2002) ;Heutling and Doye，J. Org. Chem. 67 :1961-1964(2002) ;and Haaket al. ， Eur. J. Org. Chem. 457-463 (2002))。钛化物催化除了可以制备亚胺化合物外，还可以制备腙，吲哚(Cao et al. ， Org. Lett. 4 :2853-2866(2002))，及吡咯(B. Ramanathan etal. ， Org. Lett. 6(17) :2957-2960(2004)等化合物。 寻求用过渡金属催化剂，特别是钛配合物催化三组分，一步合成多取代亚胺基胺和胺基腙化合物的合成方法是十分必要的，此方法提供了廉价、有效的制备具有这些取代基的药物化合物的途径，这在制备药物中间体的合成中是十分有应用价值的。本发明提供用钛化合物催化三组分伯胺或l，l 二取代肼，炔和异氰，从而一步合成多种亚胺基单取代胺化合物(即a ， P _不饱和_ P _亚胺基胺)；和胺基腙化合物(即a ， |3 -不饱和-|3 -胺基腙)的合成方法。
发明内容
本发明中所选用的钛金属化合物是Ti (dpma) (NMe2) 2 (dpma :N， N_ 二 (吡咯-a -甲基)-N-甲胺)，Ti(dap)2(NMe2)2(d即2-(N，N-二甲胺基甲基)妣咯)，Ti (NMe2) 3 (b即)(b即:二 -2， 5- (N， N- 二甲胺基甲基)妣咯)，Ti (dmpm) (NMe2) 2 (dmpm :5， 5- 二甲基-二妣咯甲胺)，Ti (dppm) (NMe2) 2 (d卯m :5， 5- 二丙基—二妣咯甲胺)和Ti (NMe2) 2 (SC6F5) 2 (NHMe2)。
所有的配体都按照文献方法合成:Hdpa (W. Herz et al. ， J. Am. Chem. Soc. 69 :1698-1700(1947) ;H. Kim et al， Tetrahedron Lettt，39 :1087 (1998))， H2dmpm禾口H2dppm(B. J. Littler et al ， J. Org. Chem. ， 64 :1391 (1999)) ， Hbap (I. T. Kim et al，
Tetrahedron Let. 39 (10) ， 1087 (1998))，五氟苯硫醇从Aldrich公司购买直接使用，四_ 二甲胺基钛可以Aldrich公司购买直接使用或按文献方法自行制备(D.C.Bradley et al，J. Chem. Soc. ， 3859 (1960))。所有的钛化合物合成方法如下四_ 二甲胺基钛和相应摩尔比例的配体在_351:搅拌混合后自然升温到室温，在室温下继续搅拌一段时间后，在真空下抽干，所得的固体重结晶后得到产物。 用Ti(dpma) (NMe2)2催化伯胺，炔和异氰一步制备亚胺基单取代胺化合物的基本反应路线图如下，图1。反应的主要产物是三组分偶合化合物，即a ， 13 _不饱和-13 _亚胺基胺化合物，两种检测到的副产物(N， N' -二取代甲脒和取代亚胺)的产率低于15%。产品的提纯是通过减压蒸馏或柱层析分离完成。
参见附图，图1制备亚胺基单取代胺的基本反应路线图； 图2，表1是以伯胺为原料一些三组分合成产物的例子。伯胺包括芳香胺，环胺，脂肪胺，取代的芳香胺，取代的环胺，取代的脂肪胺。炔包括末端炔，内部炔烴，取代末端炔，取代内部炔烴及其结合物。异氰包括芳香氰，脂肪氰，取代芳香氰，取代脂肪氰及其结合物。用Ti (ckp)2(NMe2)2或Ti (b即)(NMe2)3催化1， 1取代肼，炔和异氰一步制备胺基取代腙化合物的基本反应路线图如下，图2。反应的主要产物是三组分偶合化合物，a ， e-不饱和-!3-胺基腙化合物，产品的提纯是通过减压蒸馏或柱层析分离完成。
图3是制备胺基取代腙化合物的基本反应路线图； 图4，表2是以l，l二取代肼为原料一些三组分合成产物的例子。l，l二取代肼包括芳香肼，环肼，脂肪肼，取代芳香肼，取代环肼，取代脂肪肼及其结合物。炔包括末端炔，内部炔烴，取代末端炔，取代内部炔烴及其结合物。异氰包括芳香氰，脂肪氰，取代芳香氰，取代脂肪氰及其结合物。
实施方式 下面结合实施例，进一步说明本发明的技术特征，
实施例1 配体H2dpma是通过改变的Mannich反应的合成方法合成(Raines and Kovacs，J. Heterocyclic Chem. 7 :233 (1970)，Harris et al. ，Inorg. Chem. 40 :1987-1988 (2001))，此法简便易行且产率高。反应原料是吡咯，盐酸甲胺和甲醇，产率为70-80%。 Ti(dpma)(NMe2) 2是通过Ti (NMe2) 4与H2dpam的定量反应制备，产率接近100% 。具体的合成方法如下在氮气保护下，将Ti(NMe山(1.098g，3. 1704g)溶于10毫升乙醚中，溶液冷却到_35°C 。在搅拌条件下，将溶于5毫升乙醚的H2dpam(0. 600g，3. 1704mmol)缓慢滴加入上述钛化合物的溶液中。混合物在室温搅拌30分钟后，所有的易挥发物通过真空泵移走，得到黄色粉末。晶体产品可以用戊烷/乙醚重结晶得到，产率97. 1%。 1H NMR(300MHz，CDC13) :d:6.89(m，2H) ，6. 07(m，2H) ，5. 90(m，2H)4. 03(d， J = 14Hz，2H) ，3. 75(d， J = 14Hz，2H) ，3. 30 (s， 12H)，2. 49(s，3H). 13C NMR(CDC13) :d :137. 40， 126. 64， 107. 62， 102. 54，57. 90，47. 18，45. 90，42. 82. MS (70eV) :m/z ( % ) 323. 4 (0. 18) [M+] Elemental Anal. Calc. For C15H25N5Ti :C， 55. 73 ;H，7. 80 ;N，21. 66. Found :C，55. 64 ;H，7. 52 ;N，21. 38.此产品在空气中不稳定，需要 在氮气的保护性气氛中进行操作。未重结晶后的粉末产品可直接使用，效果与结晶产品一 样。合成路线图如图3所示。
H
O
2 丄 H入H
+ [MeNH3][Cl]
ethanol, H20 550C， 4h~
(H2dpma) 70-80%
Transamination
Ti(NMe2)4 > 97% Yield
画e，
Ti(NMe2)2(dpma) 图3 :Ti (dpma) (NMe2) 2的合成路线
实施例2 以下所有的操作都是在氮气保护下进行。在一个40毫升的压力管中加入1毫摩尔 的Ti(dpma) (NMe2)2(2. 0M甲苯溶液，O. 10当量)，苯甲胺(1当量，10毫摩尔，0. 911毫升)， 1-己炔(1当量，10毫摩尔，1. 149毫升)，叔丁基异氰(1当量，10毫摩尔，1. 131毫升)和 10毫升甲苯。反应混合溶液在100度加热24小时。反应结束后，混合溶液用三氧化二铝 过滤，滤液在旋转蒸发器上蒸干，减压蒸馏后得到产品(89-90度，大约0.2mmHg)。产品为 黄色油状物(2. 01g，7. 78毫摩尔，77% ) 。 NMR(300MHz，CDC13) :d=10.1(br d，lH，NH)， 7. 39-7. 33(m，2H) ，7. 14—7. 04(m， 1H) ，6. 91-6. 85(m，3H) ，4. 82 (d， J = 8Hz， 1H) ， 2. 27 (t， 2H) ， 1. 61-1. 50(m，2H) ， 1. 35(s，9H) ， 1. 29(t，2H) ，0. 89(t，3H). 13C NMR(CDC13) : S = 170. 8， 151. 4， 142. 1， 128. 3， 121. 7， 121. 3，91. 7，50. 8，33. 3，30. 8，30. 2，22. 6， 13. 7. Elemental Analysis :Calc. forC17H26N2 :C， 79. 02 ;H， 10. 14 ;N， 10. 84. Found :C， 78. 25 ;H， 9. 63 ;N， 10. 70. MS (EI) m/z = 258 (M+)。
实施例3 以下所有的操作都是在氮气保护下进行。在一个40毫升的压力管中加入1毫摩 尔的Ti(dpma) (NMe2)2(2. 0M甲苯溶液，0. IO当量)，环己胺(1当量，10毫摩尔，1. 15毫升)， 1-己炔(1当量，10毫摩尔，1. 149毫升)，叔丁基异氰1. 1当量，11毫摩尔，1. 240毫升) 和10毫升甲苯。反应混合溶液在100度加热24小时。反应结束后，混合溶液用三氧化二 铝过滤，滤液在旋转蒸发器上蒸干，减压蒸馏后得到两种区位异构体的混合物(90-92度， 大约0. 2mmHg)。两种区位异构体通过三氧化二铝柱分离，用乙醚做展开剂得到主要a化合 物，用乙醚做展开剂得到主要b化合物，进一步用40 : l的二氯甲烷甲醇分离得到纯的b 化合物(无色固体0.9545克，3.609毫摩尔)。Mp :102-103度/H NMRC300MHz， CDC13) :S
5=9. 33 (brd， 1H， NH) ， 7. 43 (d， J = 12Hz， 1H) ， 5. 98 (d， J = 12Hz， 1H) ， 3. 33 (m， 1H) ， 2. 59 (t， 2H) ， 1. 76 (m， 2H) ， 1. 57 (m， 2H) ， 1. 52—1. 34 (m， 5H) ， 1. 34—1. 08 (m， 13H) ， 1. 08—0. 90 (m， 1H)，
0. 77(t，3H). 13C NMR (300MHz ， CDC13) : S = 170. 4， 153. 4， 88. 9， 53. 99， 53. 0， 32. 5， 31. 3， 30. 8， 29. 2， 24. 8， 24. 4， 21. 8， 13. 5. MS (EI)m/z = 264 (M+) 实施例4 以下所有的操作都是在氮气保护下进行。在一个20毫升的压力管中加入 Ti(dap)2(NMe2)2(l. 20毫摩尔，O. 458克)，1， 1-二甲基肼(12毫摩尔，0. 910毫升)，1-己炔 (12毫摩尔，1.399毫升)，叔丁基异氰(12毫摩尔，1.355毫升)和6毫升甲苯。反应混合 溶液在100度加热16小时。反应结束后，用真空抽走可挥发物，减压蒸馏后得到产品(大 约65度，O. 65mmHg)。产品为红色油状物(1. 702g， 7. 564毫摩尔，63% ) 。 ^ NMR(300MHz， CDC13) :d = 9. 82 (br d， 1H) ， 6. 88 (t， 1H) ， 4. 68 (d， 1H) ， 2. 71 (m， 8H) ， 1. 77 (m， 2H) ， 1. 64 (m， 2H) ， 1. 52(s，9H) ， 1. 17(t，3H). 13C NMR (300MHz ， CDC13) : S = 171. 5， 139. 6， 89. 5， 51. 5， 48. 9，47. 5，31. 2，30. 4，23. 1， 13. 9. Elemental Analysis :Calc. :C，69. 33 ;H， 12. 00 ;N， 18. 67. Found :C， 69. 41 ;H， 12. 35 ;N， 18. 85. MS (EI) m/z = 225 (M+)。
实施例5 以下所有的操作都是在氮气保护下进行。在一个20毫升的压力管中加入 Ti(dap)2(NMe2)2 (0. 900毫摩尔，O. 344克)，1， 1_ 二甲基肼(13. 50毫摩尔，1. 024毫升)， l-苯基丙炔(9毫摩尔，1.078毫升)，2，6-二甲基苯基异氰(13. 50毫摩尔，1.769毫升) 和4.5毫升甲苯。反应混合溶液在130度加热43小时。反应结束后，用真空抽走可挥发 物，柱层析得到产品。先用l : l戊烷乙酸乙脂除去第一馏分，再用100%乙酸乙脂得到 产品产品为棕色粘稠油状物(0. 401g，1.31毫摩尔，15% )。力NMR(300MHz， CDC13) :d = 11. 31 (br s， 1H) ， 7. 35—6. 69 (m， 8H) ， 6. 82 (d， 1H) ， 2. 66 (s， 6H) ， 2. 43 (s， 6H) ， 2. 23 (s， 3H) 13C NMR(300MHz， CDC13) : S = 166. 3， 142. 7， 142. 0-118. 0， 108. 3， 48. 2， 19. 5， 17. 9. Elemental Analysis :Calc. :C，78. 17 ;H，8. 14 ;N， 13. 68. Found :C，77. 88 ;H，8. 33 ;N， 13. 49. MS(EI)m/ z = 307 (M+)。
实施例6 以下所有的操作都是在氮气保护下进行。在一个20毫升的压力管中加入 Ti(dap)2(NMe2)2(l. 20毫摩尔，O. 458克)，1， 1-二甲基肼(12毫摩尔，0. 910毫升)，1-己炔 (12毫摩尔，1.399毫升)，环己基异氰(14.4毫摩尔，1.790毫升)和6毫升甲苯。反应混合 溶液在100度加热16小时。反应结束后，用真空抽走可挥发物，减压蒸馏后得到产品(大 约IIO度，O. 65mmHg)。产品为棕色油状物(2. 205g， 8. 785毫摩尔，73% ) 。 ^ NMR(300MHz， CDC13) :d = 9.61(br s， 1H) ， 6. 74 (d， 1H) ， 4. 61 (d， 1H) ， 2. 68 (m， 8H) ， 2. 09—1. 93 (m， 11H)，
1. 73(m，2H) ， 1. 57(m，2H) ， 1. 14(t，3H). 13C NMR (300MHz ， CDC13) : S = 171. 9， 142. 5， 89. 9， 56. 0，49. 8，47. 9，34. 8，31. 5，26. 2，24. 9，23. 0， 13. 9. Elemental Analysis :Calc. :C， 71. 71 ;H， 11. 55 ;N， 16. 73. Found :C，71. 71 ;H， 11. 55 ;N， 16. 73. MS(EI)m/z = 251 (M+)。
权利要求
以伯胺或1，1二取代肼，炔和异氰为原料在过渡金属配合物的作用下，有效的偶合伯胺的或1，1二取代肼中氮与炔中的碳碳三键中的一个碳，再偶合异氰化合物中的氰的碳和炔中的另一个碳，合成α，β-不饱和-β-亚胺基胺化合物或α，β-不饱和-β-胺基腙化合物。
2. 按照权利要求1所述的伯胺包括芳香胺，环胺，脂肪胺，取代的芳香胺，取代的环胺，取代的脂肪胺；l，l 二取代肼包括芳香肼，环肼，脂肪肼，取代芳香肼，取代环肼，取代脂肪肼及其结合物。
3. 按照权利要求1所述的炔包括末端炔，内部炔烴，取代末端炔，取代内部炔烴及其结合物。
4. 按照权利要求1所述的异氰包括芳香氰，脂肪氰，取代芳香氰，取代脂肪氰及其结合物。
5. 按照权利要求1所述的过渡金属化合物包括钛，锆化合物。
6. 按照权利要求1所述的配体包括硫配合化物，吡咯配合物，胺配合物，亚胺配合物及它们的衍生物。
7. 按照权利要求6所述吡咯配合物是N， N- 二 (吡咯-a -甲基)-N-甲胺(dpma) ， 5，5- 二甲基-二吡咯甲胺)(dmpm) ， 5， 5- 二丙基-二吡咯甲胺(d卯m) ， 二 -2， 5- (N， N_ 二甲胺基甲基)吡咯(b即)，2-(N， N-二甲胺基甲基)吡咯(d即)
8. 按照权利要求6所述硫配合化物是五氟苯硫醇
9. 按照权利要求5，6，7，8所述，选用的金属化合物是Ti(dpma) (NMe2)2，Ti (dap) 2 (NMe2) 2， Ti (NMe2) 3 (bap) ， Ti (dmpm) (NMe2) 2， Ti (dppm) (NMe2) 2，Ti(NMe2)2(SC6F5)2(NHMe2)。
全文摘要
本发明属于有机化学及金属有机催化领域。以伯胺或1，1二取代肼，炔和异氰为原料在过渡金属催化剂(即钛吡咯化合物，Ti(dpma)(NMe2)2，Ti(dap)2(NMe2)2，Ti(NMe2)3(bap)和钛硫化合物(即Ti(NMe2)2(SC6F5)2(NHMe2))的作用下一步合成多种亚胺基单取代胺化合物(即α，β-不饱和-β-亚胺基胺)；或胺基腙化合物(即α，β-不饱和-β-胺基腙)。这些化合物是重要的药物合成及天然有机合成的中间体。
文档编号B01J31/22GK101735103SQ20081019463
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月14日 优先权日2008年11月14日
发明者史延慧, 曹昌盛 申请人:王行辉