专利名称：合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法。
背景技术：
过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。非索 非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒 性，1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定盐酸盐具有作
用快、疗效高、毒副作用小的优点。2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯是 合成非索非那定盐酸盐的关键中间体。
美国专利US6242606B1公开了以2—甲基一2—苯基丙酸甲酯或2—甲基一2—苯基 丙酸乙酯为原料通过傅一克酰基化反应合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙 酸甲酯或2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸乙酯的方法，该方法所得两种产 物中均有大量间位异构体杂质，且这些杂质难以分离，使产物纯度大大降低。
申请号为2004CH00206的印度专利申请文件公开了将上述方法制得的间位和对位 产物的混合物水解和环丙烷化后再拆分，得到纯的2— (4一环丙氧羰基苯基)一2_甲 基丙酸后再开环、酯化以制备2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯的方法， 该方法歩骤多，拆分效率低，产率约有40%左右。
美国专利申请文件US2002007068 (Al)也公开了类似的拆分方法，该方法同样步 骤多，拆分效率低，产率约有28%左右。
公开号为WO2005019175 (Al)的专利申请文件公开了以a， a—二甲基苯乙酸甲 酯为原料合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸甲酯的方法，该方法需经历 酯化、还原、醇羟基的保护、对位酰基化、环丙烷化、氧化、环丙烷开环、酯化等步骤， 不仅产率较低(约30%左右)，而且反应中高锰酸钾的使用会带来较大的环境污染。
Giacomo B. D.等[Giacomo， B. D.; Coletta, D.; Natalini B.; Ni, M. H.; Pellicciari R. Farmaco， 1999, 54(9): 685 690.]公开的以a， a—二甲基苯乙酸为原料合成2 — [4一 (4一 氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸甲酯的方法不仅步骤多，产率低(约有27%)，而且反 应中氢化铝锂、重氮甲烷等化合物的使用增加了操作的危险性，使该方法不适于工业化 生产。 发明内容本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种不含间位异构体， 产率高，污染小，适于工业化生产的合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸 酯的方法。
本发明合成的2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯，其结构如下所示
其中，R为甲基、乙基或2-乙基己基。 其合成路线如下图所示
(IV) (V) (VI)
上述合成路线中的(m)即N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺 采用现有技术制备，然后本发明再以N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲 基丙酰胺(m)为起始原料开始制备。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为 一种合成2 — [4一 (4一氯丁酰基) 苯基]一2—甲基丙酸酯的方法，其特征在于步骤如下
(1) 将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，碱金属氢氧化物在醇溶剂中 的摩尔浓度为2~3.4mol/L;
(2) 将N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中， 搅拌均匀，N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在醇溶剂中的摩尔 浓度为lmol/L;
5(3) 然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢 氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6 10:l;
(4) 然后在反应温度为20 5(TC下反应10 30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向 残留物中加入水，用二氯甲垸萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得产物N-甲基-N-甲 氧基_2_ (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5) 将步骤(4)所得的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯基)一2 一甲基丙酰胺加入到无机酸中，无机酸与N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基 苯基)一2—甲基丙酰胺的重量比为2 8:1，在反应温度为60'C 100'C下反应20 30 小时后反应混合物用二氯甲垸萃取，干燥，过滤，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇结 晶得产物2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸；
(6) 向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体，然后加入步骤(5)所得的2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸，无水醇溶剂、2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯萄 一2—甲基丙酸和无水氯化氢的重量比为12:1.5:1， 6(TC下反应3小时后除去溶剂，剩 余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲垸得产物2 — [4一 (4一氯丁酰基) 苯基]—2—甲基丙酸酯。
上述步骤(1)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
上述步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由它们组成的混合物。
上述步骤(4)中的反应温度为3(TC。
上述歩骤(4)中的反应时间为18小时。
上述步骤(5)中的无机酸是浓度为36%的浓盐酸。
上述步骤(5)中的无机酸与N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯基)一 2—甲基丙酰胺的重量比为3:1。
上述步骤(5)的反应温度为8(TC。
上述步骤(5)中的反应时间为24小时。
上述步骤(6)中的醇溶剂为甲醇、乙醇或2—乙基己醇。
本发明的优点和有益效果本发明合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙 酸的方法具有不含间位异构体无需拆分工序，产率高，污染小，适于工业化生产的优点。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。 实施例1
在250毫升三口烧瓶中加入16.00克(0.40 mol)氢氧化钠和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05 mol)仏甲基-]^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基) 苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口烧瓶中，滴 加完毕后在3(TC下搅拌反应18小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加入100 毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有 二氯甲垸层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-
甲氧基-2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺13.00克(0.047 mol)，产率95%。
称取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酰胺 10克(0.036mol)加入到30克浓盐酸中，80'C下反应24小时后反应混合物用二氯甲垸 萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇结晶得产物2—[4一
(4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.91克(0.033mol)，产率92%，熔程79 80。C。
向120克无水乙醇中通入10克(0.27moD干燥的氯化氢气体，完毕后加入2 — [4 —(4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056moD， 60。C下反应3小时后减压蒸 馏除去溶剂，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲垸得产物2—[4一
(4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯16.20克(0.055mol)，产率97%。
上述原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用现有技术制 备(1)将98.4克(0.6mol) a， a—二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0。C下滴加131 毫升氯化亚砜，室温搅拌反应15小时后再回流反应2小时，反应完毕后减压蒸馏除掉 100毫升甲苯和过量的氯化亚砜，加入184.6克(1.34mol)碳酸钾，58.5克(0.6mol) N， O — 二甲基羟胺盐酸盐和300毫升水，室温搅拌反应4小时，反应完毕后向反应混 合物中滴加2N盐酸200毫升，分液，有机相依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠千燥后过滤，减压蒸馏除去甲苯，剩余物蒸馏得N—甲基一N — 甲氧基一a， a—二甲基苯乙酰胺111.8克(0.54mol)，产率90%;
(2)将64克(0.48mol)三氯化铝溶于200毫升二氯乙烷，室温下滴加34克(0.24mo1) 4一氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙烷形成的溶液，室温反应1小时后再滴加41.4克
(0.20mol) N—甲基一N—甲氧基一a， a—二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成 的溶液，滴加完毕后室温反应16小时，反应完毕后将反应混合物缓慢倒入冰水冷却的 200毫升2N盐酸中，分液，水层用二氯乙烷萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠 溶液洗和水洗，干燥，过滤，除掉溶剂得产物N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯 丁酰基)苯基]一2—甲基丙酰胺66.3克(纯度80%)，产率85%;实施例2 3亦同。 实施例2
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82%， 0.30 mol)氢氧化钾和150毫升无水
7甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05 mol) 1^-甲基-1^甲氧基-2-[4- (4-氯丁 酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中， 滴加完毕后，在2(TC下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加 入100毫升水和IOO毫升二氯甲烷，分液，水层分别用IOO毫升二氯甲垸萃取两次。合 并含有二氯甲垸层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物 N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.38克(0.045 mol)，产率90%。 称取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯)一2—甲基丙酰胺10 克(0.036mol)加入到20克浓盐酸中，IOO'C下反应20小时后反应混合物用二氯甲烷 萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2—[4_
(4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.72克(0.032mol)，产率卯％，熔程79 80。C。
向120克无水甲醇中通入10克(0.27mol)干燥的氯化氢气体，完毕后加入2—[4 一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056moD， 60。C下反应3小时后减压蒸 馏除去溶剂，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2—[4一
(4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸甲酯15.53克(0.055mol)'产率98%。 实施例3
在250毫升三口烧瓶中加入20.00克(0.50 mol)氢氧化钠和150毫升无水乙醇， 搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05 mol) ^甲基^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基) 苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水乙醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加 完毕后，在5(TC下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水乙醇，残留物中加入100 毫升水和100毫升二氯甲垸，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有 二氯甲垸层的萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲 氧基—2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.65克(0.046 mol)，产率92%。
称取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯)一2—甲基丙酰胺10 克(0.036mol)加入到80克浓盐酸中，60'C下反应30小时后反应混合物用二氯甲垸萃 取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2—[4一 (4 一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.72克(0.032mol)，产率90%，熔程79 80。C。
向120克无水2—乙基己醇中通入10克(0.27mol)干燥的氯化氢气体，完毕后加 入2—[4— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 60。C下反应3小时 后减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物 2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸2—乙基己醇酯19.81克(0.052mol)，产 率92%。
权利要求
1.一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法，其特征在于制备步骤如下(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；(5)将步骤(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到无机酸中，无机酸与N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的重量比为2～8∶1，在反应温度为60℃～100℃下反应20～30小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；(6)向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体，然后加入步骤(5)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸，无水醇溶剂、2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸和无水氯化氢的重量比为12∶1.5∶1，60℃下反应3小时后除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯。
2. 根据权利要求1所述的合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方 法，其特征在于所述步骤(1)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
3. 根据权利要求1所述的合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方 法，其特征在于所述步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由二者组成的混合 物。
4. 根据权利要求1所述的合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方 法，其特征在于所述步骤(4)中的反应温度为3(TC。
5. 根据权利要求1所述的合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法，其特征在于所述步骤(4)中的反应时间为18小时。
6. 根据权利要求1所述的合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方 法，其特征在于所述步骤(5)中的无机酸是浓度为36%的浓盐酸。
7. 根据权利要求1所述合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法， 其特征在于所述步骤(5)中的无机酸与N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基 苯基)一2—甲基丙酰胺的重量比为3:1。
8. 根据权利要求1所述合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法， 其特征在于所述步骤(5)中的反应温度为8(TC。
9. 根据权利要求1所述合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法， 其特征在于所述步骤(5)中的反应时间为24小时。
10. 根据权利要求1所述合成2—[4一(4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法， 其特征在于所述步骤(6)中的醇为甲醇、乙醇或2—乙基己醇。
全文摘要
本发明公开一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法，将碱金属氢氧化物加到醇溶剂中，将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺醇溶剂滴加到上述溶剂中，在20～50℃反应10～30h，萃取，干燥，过滤，得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；将其加到无机酸中，60～100℃反应20～30h，萃取，干燥，过滤，乙醇结晶得2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；向醇溶剂中通HCl气体，然后加2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸，水洗，干燥，过滤，得目标产物。本发明合成方法产率高，污染小，适于工业化生产。
文档编号C07C67/00GK101585768SQ20091009941
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月6日 优先权日2009年6月6日
发明者张华星, 杨志杰, 柴胜利, 郑志利, 骆成才 申请人:浙江大学宁波理工学院