专利名称：合成2-［4-(4-氯丁酰基)苯基］-2-甲基丙酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸的方法。
背景技术：
过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。非索 非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒 性，1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定盐酸盐具有作 用快、疗效高、毒副作用小的优点。2 —[4— (4 —氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸是合 成非索非那定盐酸盐的重要中间体。
申请号为2004CH00206的印度专利申请文件中报道了以a， a — 二甲基苯乙酸为原 料合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸的方法，该方法需将2— (4一环丙 氧羰基苯基)—2—甲基丙酸和2— (3 —环丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酸与二环己基胺 反应形成盐，再通过结晶、酸化、开环拆分出2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基 丙酸，步骤多，拆分效率低，产率不是很高(约40%)。
公开号为WO2005019175 (Al)的申请文件也公开了以a， a—二甲基苯乙酸为原 料合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸的方法，该方法需经历酯化、还原、 酰基化、环丙烷化、氧化等步骤，不仅反应歩骤多、工艺复杂，目.产率较低(38%左右)， 而且反应中高锰酸钾的使用会带来较大的环境污染。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种反应步骤少，工艺 简单，产率高，污染小的合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸的方法。
本发明合成的2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸，是具有如下结构的化 合物
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为 一种合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸的方法，其特征在于步骤如下
(1) 将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇 溶剂中的摩尔浓度为2~3.4mol/L;
(2) 将]^-甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中， 搅拌均匀，使得^甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂 中的摩尔浓度为lmol/L;
(3) 然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢 氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6 10:l;
(4) 然后在反应温度为20 50。C下搅拌反应10 30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂， 向残留物中加入水，用二氯甲垸萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲垸后得N-甲基-N-甲氧 基_2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5) 将步骤(4)所得的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯基)一2 一甲基丙酰胺加入到无机酸中，无机酸与N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基 苯基)一2—甲基丙酰胺的重量比为2 8:1，在反应温度为6(TC 10(TC下反应20 30 小时，然后反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙 醇结晶得产物2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸。
上述步骤(1)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
上述步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由它们组成的混合溶剂。
上述歩骤(4)中的反应温度为30'C。
上述步骤(4)中的反应时间为18小时。
上述步骤(5)中的无机酸是浓度为36%的浓盐酸。
上述步骤(5)中的无机酸与N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯基)一 2—甲基丙酰胺的重量比为3:1。
上述步骤(5)中的反应温度为8(TC。 上述步骤(5)中的反应时间为24小时。
本发明使用的原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺，采 用现有技术制备而得。
本发明的优点和有益效果本发明合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙 酸的方法是以(x， a—二甲基苯乙酸为原料，先采用现有技术通过两步制备出N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺，然后再通过两步反应制得目标产物2 一[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸，具有反应步骤少，制备工艺简单，产率高的优点，且制备过程没有使用高锰酸钾因此环境污染小。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。 实施例1
在250毫升三口烧瓶中加入16.00克(0.40 mol)氢氧化钠和150毫升无水甲醇搅 拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05 mol) ]^-甲基-]^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基) 苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口烧瓶中，滴 加完毕后在3(TC下搅拌反应18小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加入100 毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲垸萃取两次。合并含有 二氯甲垸层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲垸得产物N-甲基-N-甲氧基-2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺13.00克(0.047 mol)，产率95%。
称取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酰胺 10克(0.036mol)加入到30克浓盐酸中，80'C下反应24小时后反应混合物用二氯甲烷 萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.91克(0.033mol)，产率92%,熔程79 80。C。
上述原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用现有技术 制备(1)将98.4克(0.6mol) a， a—二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0'C下滴加131 毫升氯化亚砜，室温搅拌反应15小时后再回流反应2小时，反应完毕后减压蒸馏除掉 100毫升甲苯和过量的氯化亚砜，加入184.6克U.34mo1)碳酸钾，58.5克(0.6mol) N， O—二甲基羟胺盐酸盐和300毫升水，室温搅拌反应4小时，反应完毕后向反应混 合物中滴加2N盐酸200毫升，分液，有机相依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去甲苯，剩余物蒸馏得N—甲基一N — 甲氧基一a， a—二甲基苯乙酰胺111.8克(0.54mol)，产率90%;
(2)将64克(0.48mol)三氯化铝溶于200毫升二氯乙烷，室温下滴加34克(0.24mo1) 4一氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙垸形成的溶液，室温反应1小时后再滴加41.4克 (0.20moD N—甲基一N—甲氧基一a， a—二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成 的溶液，滴加完毕后室温反应16小时，反应完毕后将反应混合物缓慢倒入冰水冷却的 200毫升2N盐酸中，分液，水层用二氯乙烷萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠 溶液洗和水洗，千燥，过滤，除掉溶剂得产物N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯 丁酰基)苯基]一2—甲基丙酰胺66.3克(纯度80%)，产率85%;实施例2 3亦同。 实施例2在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82%, 0.30 mol)氢氧化钾和150毫升无水 甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05 mol) ]^-甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁 酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中， 滴加完毕后，在20'C下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加 入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用IOO毫升二氯甲垸萃取两次。合 并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物 N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.38克(0.045 mol)，产率卯％。
称取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4—环丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酰胺 10克(0.036mol)加入到20克浓盐酸中，10(TC下反应20小时后反应混合物用二氯甲 烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2—[4 一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.72克(0.032mol)，产率90%，熔程79 8(TC。 实施例3
在250亳升三口烧瓶中加入20.00克(0.50 mol)氢氧化钠和150毫升无水乙醇， 搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05 mol) ^-甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基) 苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水乙醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加 完毕后，在5(TC下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水乙醇，残留物中加入100 毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲垸萃取两次。合并含有 二氯甲垸层的萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲垸得产物N-甲基-N-甲 氧基_2_ (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.65克(0.046 mol)，产率92%。
称取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酰胺 10克(0.036mol)加入到80克浓盐酸中，6(TC下反应30小时后反应混合物用二氯甲烷 萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇结晶得产物2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.72克(0,032mol)，产率90%，熔程79 80。C。
权利要求
1.一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法，其特征在于制备步骤如下(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；(5)将步骤(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到无机酸中，无机酸与N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的重量比为2～8∶1，在反应温度为60℃～100℃下反应20～30小时，然后反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸。
2. 根据权利要求1所述的合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸的方法， 其特征在于所述步骤(1)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
3. 根据权利要求1所述的合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸的方法， 其特征在于所述步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇或乙醇或由二者组成的混合物。
4. 根据权利要求1所述的合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯萄一2—甲基丙酸的方法， 其特征在于所述步骤(4)中的反应温度为3(TC。
5. 根据权利要求1所述的合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸的方法， 其特征在于所述步骤(4)中的反应时间为18小时。
6. 根据权利要求1所述的合成2 — [4一(4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸的方法， 其特征在于所述步骤(5)中的无机酸是浓度为36%的浓盐酸。
7. 根据权利要求1所述的合成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸的方法， 其特征在于所述步骤(5)中的无机酸与N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基 苯基)一2—甲基丙酰胺的重量比为3:1。
8. 根据权利要求1所述的合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸的方法， 其特征在于所述步骤(5)中的反应温度为8(TC。
9. 根据权利要求1所述的合成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸的方法， 其特征在于所述步骤(5)中的反应时间为24小时。
全文摘要
本发明公开一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法将碱金属氢氧化物加到醇溶剂中，再向其滴加N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的醇溶液，在20～50℃下反应10～30h，蒸干溶剂，萃取，干燥，过滤，得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；再将N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到无机酸中，二者重量比为1∶2～8，60℃～100℃下反应20～30h，萃取，干燥，过滤，重结晶得目标产物。本发明具有制备工艺简单，产率高，污染小的优点。
文档编号C07C51/06GK101585764SQ200910099420
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月6日 优先权日2009年6月6日
发明者张华星, 杨志杰, 柴胜利, 郑志利, 骆成才 申请人:浙江大学宁波理工学院