专利名称：抗焦虑剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些用作抗焦虑剂的1-酰基-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙烷，更具体地说，是涉及其中酰基取代基是杂环羰基或杂环磺酰基的这类化合物。
美国专利3，717，634描述了如下结构式的一系列N-(杂芳环)哌嗪基烷基氮杂螺旋烷烃二酮，其中A为C2-6亚烷基;B尤其是2-嘧啶基;和n为4或5。这类化合物具有镇静性能和催吐性能。
现在，业已发现某些式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的1-酰基-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙烷是有效的抗焦虑剂。在本发明这类化合物中，酰基取代基包括某些杂环羰基[式(Ⅰ)]，或某些杂环磺酰基[式(Ⅱ)]。式(Ⅰ)化合物的通式为
式中，R为
式Ⅱ化合物的通式为
本发明还包括有式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的药物上可接受的酸加成盐;含有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其盐和药物上可接受的载体的药物上可接受的组合物;以及式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物和/或其所述盐用于治疗哺乳动物，特别是人类所患的焦虑病。
本发明中式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的药物上可接受的酸加成盐有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐及本领域技术人员所熟知的应用于制备药物上可接受的酸加成盐的其它有机酸的盐。上述盐的制备可用已知方法，例如，在反应惰性溶剂(乙醇、水、卤化烃)中，用1当量或大约1当量所需要的酸同适合的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物反应，并通过过滤或蒸除溶剂回收该盐。
本发明式(Ⅰ)化合物在一种反应惰性溶剂，即不与反应物或产物反应的一种溶剂中，通过将适合的胺RH同[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸脱水偶合很容易地制备。本领域中技术人员熟知的适合的脱水偶合剂包括碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺和二-对-二甲氨基苯基碳化二亚胺、N，N′-羰基二咪唑、正-乙基-5-苯基异噁唑烯三-3′-磺酸盐和二乙基氰基磷酸盐。一般可将1-羟基苯并三唑加入反应混合物中以促进偶合反应。典型的反应惰性溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷和二(2-甲氧乙基)醚。
对于偶合反应的化学计量，虽然要求各反应物采用等摩尔量，但在实践中，胺、酸、偶合剂、1-羟基苯并三唑之间，一般采用1∶1∶1.1∶1.5的摩尔比、为了优选制备一特定的式(Ⅰ)化合物，所用各反应物比例的变化，当然应是在本技术领域范围内。反应约在0℃至室温下进行，产物的回收可用熟知的方法。
酸组分，即4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸，通常可用其二盐酸盐。因此，在偶合反应中，亦采用其二盐酸盐。为此，反应中要用足量的碱以中和上述盐中的酸，各种碱均可使用，优选的碱为三乙胺和N-甲基吗啉之类的有机叔胺。
4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸的制备，可在反应惰性溶剂例如如甲基·异丁基酮中，用4-溴丁酸乙酯同1-(2-嘧啶基)哌嗪，于回流温度下反应至基本完成。除了用摩尔比例的各反应物外，还用10%过量的碳酸氢钠作为酸接受体。约为4-溴丁酸乙酯重量的1%-10%碘化钾也用于加速该反应。通过滤除固体副产物及除去溶剂，分离得到由此而产生的酯，用盐酸，将该酯于回流温度下进行酸水解，得到所期望的酸。
用下式适合的3-氯丙基氨磺酰同1-(2-嘧啶基)哌嗪反应，可方便地制得式(Ⅱ)化合物，Cl(CH2)3-SO2-R1式中，R1定义如上。反应在反应惰性溶剂中进行，事实上，与反应物和生成物不反应的任何溶剂均可，优选的溶剂为甲基·异丁基酮。反应在回流温度进行至完成或基本完成，一般说来，约60℃-150℃的反应温度被证实能促进反应，当选用上限温度进行反应时，则应选用如二(2-甲氧甲基)醚作溶剂。
在酸接受体例如无水碳酸盐、或三乙胺、N-甲基吗啉和吡啶之类的叔胺存在下，胺和氯丙基氨磺酰通常按1∶1的摩尔比进行反应的。为加速反应，可将按氯反应物重量计为1%-10%的碘化钾加入反应，用已知方法回收产物。
所需的3-氯丙基氨磺酰可在约0℃至室温下，用3-氯丙烷磺酰氯的二氯甲烷同适合的胺R1H(其中R1为上述式(Ⅱ)-(a)-式(Ⅱ)-(g)的杂环部分)反应，可容易地制得。在实践中，于约0℃-10℃，在各含有1当量适合的胺和三乙胺中加入1当量的3-氯丙烷磺酰氯，加完时，再搅拌反应混合物10分钟，接着加热至室温，并用本文中所说明的萃取法分离产物。
本发明化合物作为抗焦虑剂的活性是通过作改型的Vogel抗冲突试验来测定的。该方法是以试验化合物能增加口渴老鼠饮水引起休克的次数为基础测定的，试验步骤包括(1)在试验前一星期，将行动敏捷，体重达160-170克的CD雄性大鼠关入笼内，每笼6只，共有四组。进行冲突试验前，禁止大鼠饮水48小时。
(2)在即将进行试验前，把大鼠(8只/组)放入试验箱内，先进行熟悉环境训练3分钟，在安装好饮水管后，让各大鼠自动饮水3分钟，然后自试验箱内取出各鼠。
(3)接着给大鼠注射载体或药物，经不同时间的预处理后，把大鼠放回试验箱内进行冲突试验。大鼠经由饮水管和格栅板通道饮水，在20次舐水中，第一次舐水后即出现一个0.5秒钟的休克。可通过撤除饮水管试验材料作为口休克的对照。此后，在20次舐水中，每第20次舐水，大鼠休克的时间就长达15分钟。自试验分析中，消去大鼠在第一个5分钟内找不到饮水管的体克数据，分析试验时，应分析记录第一次休克后，首个10分钟的休克数据。
(4)给大鼠投以标准焦虑药物并同时用本发明筛送的化合物进行比较试验。将每组所发生的平均休克数与其适合的对照组的平均应答数用统计学方法进行比较。
与对照组比较，本发明化合物引起鼠休克的次数至少为对照组的两倍，对照组即为未给于焦虑剂的一组大鼠。
当本发明化合物用于治疗焦虑病时，可用含式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的酸加成盐和药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物形式。当用含有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其酸加成盐的药物组合物时，其载体与活性成分的重量比一般为20∶1-1∶1，最好是10∶1-1∶1。但是，在任何给定的情况下，所选用的重量比均要根据活性成分的溶解度、欲给的剂量和精确的剂量范围等因素而定。上述化合物给药的优选途径为口服给药，适合的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂，可制成诸如片剂、粉剂、胶囊剂等各种剂型。如有需要，这些药物组合物还可含有诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等辅助成分，例如采用含有各种赋形剂如柠檬酸钠跟各种崩解剂如淀粉，藻朊酸和某些复杂的硅酸盐及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起的片剂，此外，制片剂中也常用诸如硬脂酸镁、十二烷基磺酸钠，滑石等润滑剂。相似种类的固体组合物也可用作为软的或硬的填充料填充于明胶胶囊中，优选的物质还有乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇。
当本发明化合物用于人患者时，每天用药剂量要由诊治医生确定，一般说来，用药剂量要根据各个患者的年龄、体重、对药物的反应以及患者病情轻重而加以确定。但是，在多数情况下，式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的酸加成盐，能减轻焦虑的有效剂量为1-300mg/天，最好是5-100mg/天，可以单剂量或多剂量。当然，采用较小剂量时，使用活性较高的本发明化合物，而采用较大剂量时，使用活性较低的本发明化合物。
下面提供的实施例和制备例仅用于进一步说明本发明，所给出的部分核磁共振谱(NMR谱)，吸收率是来自四甲基硅烷低磁场，并以ppm表示。
实施例1-14式(Ⅰ)化合物的一般制备将适合的胺、1摩尔当量的4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸二盐酸盐、2当量的三乙胺和1.5当量的1-羟基苯并三唑的二氯甲烷溶液注入装配有冷凝器、磁性搅拌器和温度计的充氮气氛的三颈园底烧瓶中，并在冰/盐浴中冷却至0℃，接着加入1.1当量的二环己基碳化二亚胺。所得混合物于0℃搅拌3小时，接着使其加热至室温，并在室温下搅拌过夜。
滤除二环己脲(DCCU)，滤液用100ml水洗涤(3X)，再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次，以除去微量的1-羟基苯并三唑。合并水层并用二氯乙烷回洗，干燥过滤、蒸发合并的有机层得一半固体，将半固体溶于最小量的丙酮中，搅拌一小时，结晶除去剩余的微量DCCU，滤除不溶物，滤液冷凝成褐色油。
用乙酸乙酯使油直接结晶或通过在硅胶上进行闪柱色谱层析得纯化产物。最后，产物接着再经乙酸乙酯重结晶，但其收率不够佳。
所制得的化合物如下
实施例15-21式(Ⅱ)化合物的一般制备将1-(2-嘧啶基)哌嗪盐酸盐溶于水中，接着用10%NaoH将溶液制成强碱性溶液(pH12-14)，两相混合物(产物为黄色油)，用甲基.异丁基酮(MIBK)萃取三次。
在装配有磁性搅拌棒、迪安-斯达克水收集器、冷凝器和氮气鼓泡器的单颈园底烧瓶中，注入含有1-(2-嘧啶基)哌嗪游离碱的合并的MIBK层，向其中加入1当量相应适合的3-氯丙基氨磺酰[Cl(CH2)3-SO2NR1，其中R1定义如上]，1.3当量的无水碳酸钠和催化量的碘化钾，反应在中等速率下回流过夜。
自反应中滤除冷反应混合物中的无机固体，滤液蒸发成油，在多数情况下，该粗油于硅胶上进行色谱层析、后用乙酸乙酯洗脱。有时将粗油溶于乙酸乙酯再结晶出产物。在任何情况下，均可用乙酸乙酯或异丁基醇结晶纯化产物，得纯结晶产物。
制备例14-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸乙酯将1.2当量的1-(2-嘧啶基)哌嗪盐酸盐溶于水，用10%NaoH把溶液制成强碱溶液(pH12-14)。两相混合物(产物是黄色油)用甲基·异丁基酮(MIBK)萃取三次。所得到的MIBK溶液注入装配有磁性搅拌器、冷凝器和迪安-斯达克榻分水器的并充氮气氛的单颈园底烧瓶，向其中加入1当量4-溴丁酸乙酯、1.1当量碳酸钠和催化量的碘化钾，所生成的混合物接着回流4小时，后冷却至室温。滤除无机固体，滤液冷凝得黄色油状的标题化合物，收率75%。
制备例24-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸盐酸盐制备例1的酯和6N盐酸注入装配有磁性搅拌器和冷凝器并充氮气氛的园底烧瓶中，回流2小时。冷却混合物，真空除水得浅黄色固体标题酸(收率70%)。该固体无须再纯化即可使用。
MP＝254-255℃.M/e250，191，177，163，122，108(100%)，80.
NMR(DMSO)，ppm8.44(2H，d)，6.80(1H，t)，4.62(2H，d)，3.52(2H，d)，3.38-3.50(2H，变宽t)，3.00-3.20(4H，m)，2.32(2H，t)，1.70-2.0(2H，m).
制备例33-氯丙基氨磺酰[Cl(CH2)3-SO2-R1]的一般制法含有1当量适合胺R1H(定义如上)和1当量三乙胺的二氯甲烷溶液于冰浴中冷却至0°-5℃，混合物冷却后，滴加1当量3-氯丙烷磺酰氯，温度维持0°-10℃，反应混合物在冰浴中再搅拌10分钟，然后加热至室温。
反应混合物倒入水中，有机层用水萃取三次，然后合并水相，用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用盐水洗涤、干燥、蒸发，得粗产品(3-氯丙基氨磺酰[Cl(CH2)3-SO-R1]，其中R1定义如上，该产物无须再纯化即可用于实施例10-14中。
权利要求
1.一种制备具有式(Ⅰ)化合物的方法，
其中R为
该方法包括，在反应惰性溶剂中，用式RNH(其中R定义如上)同4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪丁酸进行脱水偶合。
2.根据权利要求1的方法，其中R是(c)基团。
3.根据权利要求1的方法，其中R是(h)基团。
4.根据权利要求1的方法，其中R是(k)基团。
5.根据权利要求1的方法，其中R是(l)基团。
6.一种制备具有式(Ⅱ)化合物的方法，
其中R为
该方法包括，1-(2-嘧啶基)哌嗪同式Cl(CH2)3-SO2-R1的3-氯丙基氨磺酰反应。
7.根据权利要求6的方法，其中R1是(a)基团。
8.根据权利要求6的方法，其中R1是(e)基团。
9.根据权利要求6的方法，其中R1是(f)基团。
全文摘要
本发明涉及抗焦虑剂，即1-(杂环羰基)-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙烷和1-(杂环磺酰基)-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙烷及其制备方法和用途。
文档编号C07D401/12GK1042148SQ8810738
公开日1990年5月16日 申请日期1988年10月24日 优先权日1987年10月26日
发明者小韦拉德·麦科温·韦尔奇 申请人:美国辉瑞有限公司