专利名称：硝基苯基二氢吡啶酰碱的制备方法
技术领域：
本发明涉及硝基苯基吡啶酰胺(其中有一些是已知化合物)作为药物的用途，更具体地讲是用作影响循环系统的药物，还涉及新的活性化合物和通过新中间体制备上述化合物的方法。
现已公开了将4-芳基二氢吡啶酰胺碱用作制备1，4-二氢吡啶-羟烷基胺的中间体〔参照欧洲专利申请0，179，386〕。
在本说明书中，介绍了在其3-位含羟烷基胺酯基团的二氢吡啶衍生物。另外在5-位的取代基X也包括普通含意的酰胺残基。更确切地讲，采用本文用作中间体的通式(Ⅱ)所示的二氢吡啶胺制备了本文所述的活性化合物。式(Ⅱ)所示这些中间体的一般定义还包括没有准确命各的二氢吡啶酰胺类化合物。本说明书还包括未说明任何药理作用的在本文所采用的那些中间体。
在德国专利说明书2，228，377中，介绍了二氢羧吡啶酸酰胺，有关这类化合物的制备方法，以及作为影响循环之药物的应用。在该说明书中提及的化合物与本发明所述的活性化合物不同即，在二氢吡啶环的3-位和5-位要么同时带有酰胺基，要么其中一个位置上带有酯基，但后者不再含有碱性基团。与上述说明书相比较，本发明所采用的化合物中的酯基总定含有碱性基团(参见X和Y的定义)。
欧洲专利说明书0，220，653也介绍了在其3-位含有酰胺基，在其5-位含有酯基的二氢吡啶衍生物。在这类化合物中，其酯基也不含有碱性基团。这些已知的单酰胺类化合物也具有影响循环的作用。
现已发现通式(Ⅰ)所示的4-硝基苯基-二氢吡啶酰胺除有预期的钙拮抗剂作用外，它也令人吃惊地呈现出很强的抗心律不齐作用，并影响水与电解质平衡，因此，适用于防治高血压和心力衰竭，通式(Ⅰ)为;
其中R1和R2相同或不同，并且代表氢，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，并且它们可任意地由下列基团取代卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷酰基，羧基或多至8个碳原子的烷氧羰基;或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基或多至4个碳原子的烷氧基;或者由-NR5R6基团取代，式中R5和R6相同或不同，并且代表氢，多至8个碳原子的烷基，芳基或芳烷基，代表可由下列相同或不同取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基包括硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基多至6个碳原子的烷硫基，多至6个碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，含有多至8个碳原子的烷基氨基，每个烷基含有多至8个碳原子的二烷基氨基，乙酰氨基或苯甲酰氨基，或者R1和R2一起形成饱和的或不饱和的5-至7-元杂环，该杂环含有作为附加杂原子的氧原子硫原子或氮原子，或含有N-R7基，其中R7可以是氢，C1-6烷基，芳基或芳烷基，和R3和R4相同或不同，并代表由羟基，氰基，苯基或卤素任意取代的，含有多至8个碳原子的直链或支链或环状烷基，和X代表含有多至12个碳原子，饱和或不饱和的直链，支链或环状烃基，该烃基任意地插入氧，硫或氮原子，或者插入N-R8基团，式中R8代表氢或代表由下述取代基任意取代的含有多至6个碳原子的烷基，所述取代基包括卤素，羟基，乙酰氧基，羧基，C1-8烷氧基羰基或者是由卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代甲基，卤代甲氧基或氰基取代的苯基，和Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10相同或不同，并且代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，它们可由下述基团取代卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，氰基，三氟甲基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷羰基，多至8个碳原子的烷氧碳基，或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代硝基，苯苯，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基，卤素，多至4个碳原子的烷氧基，或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或者代表可由下述彼此相同或不同取代基单至三取代的含有6至10个碳原子的芳基，所述取代基包括硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷氧基，多至6个碳原子的烷硫基，氨甲酰基，每个烷基中各有多至6个碳原子的二烷基氨甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，多至8个碳原子的烷胺基，或每个烷基中各含有多至8个碳原子的二烷基氨基，或R9和R10一起形成饱和或不饱和的5-元至7-元杂环，该杂环可以含有氧原子，硫原子或由R11基团任意取代的附加氮原子，其中R11代表氢，或代表含有多至10个碳原子的，饱和或不饱和的直链或支链亚烷基，该亚烷基可任意地由苯基取代，而该苯基则可由下述基团取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，或多至4个碳原子的卤代烷基，或，代表由下列基团任意取代的苯基卤素，氰基，硝基，多至4个碳原子的烷基，多至4个碳原子烷氧基，或多个4个碳原子的卤代烷氧基，R11代表中下列基团任意取代的苯基卤素氰基，硝基，多至4至个碳原子的烷基，多至4个碳原子的烷氧基，或多至4个碳原子的卤化烷氧基。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸成盐，外消旋混合物，对映体及非对映体混合物也都适用于上述新用途。
最好将下述通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐用于防治高血压和心力衰竭，式中R1和R2相同或不同，并且代表氢或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或代表各名多至10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，该基团可任意地由下列基团取代氟，氯，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，羧基或苯基，而该苯基则可由卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基或甲氧基取代，或者由式-NR5R6基团取代，式中R5和R6相同或不同，并且代表氢，C1-6烷基，苄基，苯乙基或苯基，代表由下列彼此相同或不同基团任意地单或双取代的苯基，所述基团包括氟，氯，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基，或R1和R2一道代表吡啶基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基，或代表由C1-4烷基，苄基或苯乙基任意取代的哌嗪基，R3和R4相同或不同，并代表由氟，氯，苯基或羟基任意取代的含多至6个碳原子的直链或支链烷基，X代表含有10个碳原子，饱和或不饱和的直链，支链或环状烃基，上述基团可任意地插入氧，硫或氮原子，或插入N-R8基团，式中R8代表氢，或代表由下述基团任意取代的C1-4烷基，所述基团包括氟，氯，羟基，羧基或苯基，而该苯基则可由氟，氯，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，和Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10是相同的或不同的，并且，代表各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，这些烷基或链烯基可由下述基团取代氟，氯，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷羰基，羧基，或C1-6烷氧羰基，或苯基，而该苯基则可由三氟甲基，C1-2烷基，氟，氯或C1-2烷氧基取代，或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或代表苯基，而该苯基则可由下述彼此相同或不同的取代基单-或双-取代，所述取代基是硝基，氰基，氟，氯，溴，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基或多至4个碳原子的烷基氨基，或者，R9和R10一道形成饱和或不饱和的5-元至7-元杂环，该杂环可另外含有氧或硫原子或含有由R11基团任意取代的附加氮原子，式中，R11代表氢，或代表含有多至4个碳原子的直链或支链的，饱和或不饱和的烷基，该烷基可任意地由苯基取代，而该苯基则可由氟，氯，C1-2烷基，C1-2烷氧基或C1-2卤代烷基取代或代表由氟，氯，氰基，C1-2烷基，C1-2烷氧基或C1-2卤代烷基任意取代的苯基。
将下述通式(Ⅰ)化合物及基生理上可以接受的盐用于防治高血压和心力衰竭则更佳，它们是式中R1和R2相同或不同，并且代表氢，环丙基，环戊基或环己基，或代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任意地由下列基团取代氟，氯，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羧基，C1-4烷氧羰基，或苯基，而该苯基则可由氯，氟，甲基或甲氧基取代，或代表可由氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，R3和R4代表甲基和X代表含有多至8个碳原子的饱和或不饱和的，直链，支链或环状烃基，该烃基可任意地插入氧，硫或氮原，或插入-N-R8基，式中，R8代表氢，或代表甲基，乙基，苄基，苯乙基或苯基，而该苯基则可任意地由氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10相同或不同，并且代表氢，或代表含有多至4个碳原子直链或支链烷基或链烯基，该烷基或链烯基可由下述基或链烯基，该烷基或链烯基可由下述基团取代;氟，氯，羟基，C1-4烷氧羰基，或由苯基取代，而该苯基则可由氟，氯，三氟甲基，甲基或甲氧基取代，或代表环丙基，环戊基，或环己基，或代表由下列彼此相同或不同的取代基单或双取代的苯基，这些取代基是氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氨基，C1-2烷基氨基，或C1-2-二烷基氨基，或R9和R10一起形成可另含有氧原子，硫原子或由R11基团任意取代的附加氮原子的5元至7元饱和环，其中R11代表氢，C1-4烷基，苄基或苯乙基，或代表由氟，氯，甲基或甲氧基取代苯基。
本发明化合物呈现出出乎意料之外的各种有益的药理作用，它们影响心脏收缩，平滑肌系统的紧张度及水与电解质平衡。
因此，可将它们用于制备治疗有病理学改变的血压异常和心力衰竭的药物，同时，也可用于制备治疗冠心病的药物。
此外，还可将它们用于制备具有下列用途的药物治疗心律不齐，肾衰，肝硬变，腹水，肺水肿，脑水肿，妊娠水肿，青光眼或糖尿病。
本发明还涉及通式(Ⅰa)所示的4硝基苯基二氢吡啶酰胺类及其药理上可以接受的盐，式(Ⅰa)为
式中R1和R2相同或不同，并且代表氢，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，并且它们可任意地由下列基团取代，所述取代基包括卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷酰基，羧基或多至8个碳原子的烷氧羰基;或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基或多至4个碳原子的烷氧基;或者由-NR5R6基团取代，式中R5和R6相同或不同，并且代表氢，多至8个碳原子的烷基，芳基或芳烷基，代表可由下列相同或不同取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基包括硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷硫基，多至6个碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，含有多至8个碳原子的烷基氨基，每个烷基含有多至8个碳原子的二烷基氨基，乙酰氨基或苯甲酰氨基，或者R1和R2一起形成饱和的或不饱和的5-至7-元杂环，该杂环含有作为附加杂原子的氧原子，硫原子或氮原子，或含有N-R7基，其中R7可以是氢，C1-6烷基，芳基或芳烷基，和R3和R4相同或不同，并代表由羟基，氰基，苯基或卤素任意取代的，含有多至8个碳原子的直链或支链或环状烷基，和X代表含有多至12个碳原子，饱和或不饱和的直链，支链或环状烃基，该烃基可任意地插入氧，硫或氮原子，或者插入N-R8基团，式中R8代表氢或代表由下述取代基任意取代的含有多至6个碳原子的烷基，所述取代基包括卤素，羟基，乙酰氧基，羧基，C1-8烷氧基羰基或者是由卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代甲基，卤代甲氧基或氰基取代的苯基，和Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10相同或不同，并且代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，它们可由下述基团取代卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，氰基，三氟甲基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷羰基，多至8个碳原子的烷氧碳基，或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代硝基，苯基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基，卤素，多至4个碳原子的烷氧基，或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或者代表可由下述彼此相同或不同取代基单至三取代的含有6至10个碳原子的芳基，所述取代基包括硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷氧基，多至6个碳原子的烷硫基，氨甲酰基，每个烷基中各有多至6个碳原子的二烷基氨甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，多至8个碳原子的烷胺基，每个烷基中各含有多至8个碳原子的二烷基氨基，R9和R10一起形成饱和或不饱和的5-元至7-元杂环，该杂环可以含有氧原子，硫原子或由R11基团任意取代的附加氮原子，其中R11代表氢，或代表含有多至10个碳原子的，饱和或不饱和的直链或支链亚烷基，该亚烷基可任意地由苯基取代，而该苯基则可由下述基团取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，或多至4个碳原子的卤代烷基，或，R11代表中下列基团任意取代的苯基卤素，氰基，硝基，多至4至个碳原子的烷基，多至4个碳原子的烷氧基，或多至4个碳原子的卤代烷氧基。
本发明化合物以立体异构体的形式存在，它们既可呈镜像异构体(对映异构体)，也可呈非镜像异构体(非对映异构体)。本发明既涉及对映体，也涉及外消旋体，还涉及非对映体的混合物。像非对映体一样，采用已知方法可将外消旋体拆分为立体化学纯的成份(参见E.L.Eliel，SterochemisytryofCarbonCompounds，MxGrawHill，1962)。
生理上可以接受的盐可以是本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。最好是与下述的无机酸、有机羧酸或磺酸形成的盐，所述的无机酸是例如，盐酸，溴氢酸，磷酸或硫酸;所述的有机羧酸和磺酸是例如，乙酸，马来酸，富马酸，苹果酸，柠檬酸，乳酸，苯甲酸，或甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，或萘二磺酸。
下述通式(Ⅰa)化合物及其生理上可以接受的盐是优选化合物，式中R1和R2相同或不同，并且代表氢或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或代表各自多至10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，该基团可任意地由下列基团取代氟，氯，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，羧基或苯基，而该基则可由卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基或甲氧基取代，或者由式-NR5R6基团取代，式中R5和R6相同或不同，并且代表氢，C1-6烷基，苄基，苯乙基或苯基，代表由下列彼此相同或不同基团包括任意地单或双取代的苯基，所述基团包括氟，氯，C1-4烷基，C1-4烷氧氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基，或R1和R2一道代表吡啶基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基，或代表由C1-4烷基，苄基或苯乙基任意取代的哌嗪基，R3和R4相同或不同，并代表由氟，氯，苯基或羟基任意取代的含多至6个碳原子的直链或支链烷基，X代表含有10个碳原子，饱和或不饱和的直链，支链或环状烃基，上述基团可任意地插入氧，硫或氮原子，或插入N-R8基团，式中R8代表氢，或代表由下述基团任意取代的C1-4烷基，所述基团包括氟，氯，羟基，羧基或苯基，而该苯基则可由氟，氯，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，和Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10是相同的或不同的，并且，代表各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，这些烷基或链烯基可由下述基团取代氟，氯，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷羰基，羧基，或1-6烷氧羰基，或苯基，而该苯基则可由三氟甲基，C1-2烷基，氟，氯或C1-2烷氧基取代，或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或代表苯基，而该苯基则可由下述彼此相同或不同的取代基单-或双-取代，所述取代基是硝基，氰基，氟，氯，溴，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基或多至4个碳原子的烷基氨基，或者，R9和R10一道形成饱和或不饱和的5-元至7-元杂环，该杂环可另外含有氧或硫原子或含有由R11基团任意取代的附加氮原子，式中，R11代表氢，或代表含有多至4个碳原子的直链或支链的，饱和或不饱和的烷基，该烷基可任意地由苯基取代，而该苯基则可由氟，氯，C1-2烷基，C1-2烷氧基或C1-2卤代烷基取代或代表由氟，氯，氰基，C1-2烷基，C1-2烷氧基或C1-2卤代烷基任意取代的苯基。
下述通式(Ⅰa)化合物及其生理上可以接受的盐则是更佳的优选化合物它们是式中R1和R2相同或不同，并且代表氢，环丙基，环戊基或环己基，或代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任意地由下列基团取代氟，氯，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羧基，C1-4烷氧羰基，或苯基，而该苯基则可由氯，氟，甲基或甲氧基取代，或代表可由氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，二氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，R3和R4代表甲基和
X代表含有多至8个碳原子的饱和或不饱和的，直链，支链或环状烃基，该烃基可任意地插入氧，硫或氮原子，或插入-N-R8基，式中，R8代表氢，或代表甲基，乙基，苄基，苯乙基或苯基，而该苯基则可任意地由氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10相同或不同，并且代表氢，或代表含有多至4至碳原子直链或支链烷基或链烯基，该烷基或链烯基可由下述基或链烯基，该烷基或链烯基可由下述基团取代;氟，氯，羟基，C1-4烷氧羰基，或由苯基取代，而该苯基则可由氟，氯，三氟甲基，甲基或甲氧基取代，或代表环丙基，环戊基，或环己基，或代表由下列彼此相同或不同的取代基单或双取代的苯基，这些取代基是氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氨基，C1-2烷基氨基，或C1-2-二烷基氨基，或R9和R10一起形成可另含有氧原子，硫原子或由R11基团任意取代的附加氮原子的5元至7元饱和环，式中式中R11代表氢，C1-4烷基，苄基或苯乙基，或代表可由氟，氯，甲基或甲氧基取代的苯基。
特别优选的化合物是下述的通式(Ⅰa)和(Ⅰ)化合物及其生理上可以接受的盐式中R1和R2相同或不同，各自代表氢，含有1至4个碳原子的烷基，环丙基或环戊基，R3和R4代表甲基，
X代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，和Y代表吡啶基或吗啉基，或代表式NR9R10基团，式中R9和R10相同或不同，并代表氢，多至4个碳原子的烷基或苄基。
本发明所述式(Ⅰa)新化合物也呈现出出乎意料的有益的药理作用。它们影响心脏的收缩，平滑肌系统的紧张，及水与电解质平衡。
因此，可将它们用作有病理学改变的血压异常和心力衰竭的治疗药物，并且也可用作冠心病治疗剂。
此外，还可将它们用于治疗心律不齐，肾衰，肝硬化，腹水，肺水肿，妊娠水冲，青光眼或糖尿病。
通过下式方法可以制得本发明所述的通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物，
式中R1，R2，R3，R4，X和Y的定义前所述，所述方法包括〔A〕将通式(Ⅱ)的醛和通式(Ⅲ)的β-酮羧酸酯，最好采用式(Ⅱ)与式(Ⅲ)的反应产物，即分离得到的式(Ⅳ)的叶律德化合物，与通式(Ⅴ)的β-酮羧酸酰胺和氨反应，或者直接与由(Ⅴ)和氨制得的通式(Ⅳ)的β-氨基巴豆酸酰胺反应，通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)分别为
式中R1，R2，R3，R4，X和Y的定义如前;
或者采用下述方法〔B〕将通式(Ⅱ)的醛和通式(Ⅴ)的β-酮羧酸酰胺，或者将它们的反应产物叶里德化合物(Ⅶ)与通式(Ⅲ)β-酮羧酸酯和氨反应，或者直接与由(Ⅲ)和氨的产物式(Ⅷ)化合物反应，通式(Ⅶ)和(Ⅷ)为
式中R1，R2，R3，R4，X和Y的定义如前，或者采用下述方法〔C〕可以方便地制得式中R1，R2，R3，R4，和X的定义同前，Y代表式NR9R10，而R9和/或R10代表活性氢的通式(Ⅰ)化合物;〔C〕先使通式(Ⅶ)的苯亚甲基化合物与通式(Ⅷa)化合物反应，得到通式(Ⅸ)化合物，继之采用已知方法保护，再将得到的式(Ⅸa)中间体化合物进一步反应，得通式(Ⅰ)化合物(其中Y代表NR9R10，R9和R10的定义同前，但R9和/或R10不是氢)，通式(Ⅷa)为
式中R3和X的定义同前，Z代表酰化氨基保护基，最好是叔丁氧羰基氨基或者是邻苯二甲酰基，通式(Ⅸ)为
式中R1，R2，R3，R4，和X的定义如前，Z代表
式(Ⅸa)为
式中R1，R2，R3，R4，X和R9的定义同前，或者采用下述方法，〔D〕将通式(Ⅹa)或(Ⅹb)所示二氢吡啶单酸酸(根据需要可采用其活性羧酸衍生物)与通式(Ⅸa)所示的胺，或与式(Ⅺb)所示化合物反应，其中，在每一种情况下，只是(Ⅹa)与(Ⅺa)反应，(Ⅹb)与(Ⅺb)反应，式(Ⅹa)和(Ⅹb)为
式中R1，R2，R3，R4，X和Y的定义同前式(Ⅺa)
式中R1和R2的定义同前，式(Ⅺa)为式中X和Y的定义如前。
值得推荐的反应活性羧酸衍生物的实例为活性酯，羟基琥珀酸亚酰胺酯，酰基咪唑，酰囟，混合酸酐，或者在环己基碳化二亚胺存在下反应。
根据所采用的起始原料不同，下列反应式可以代表本发明化合物的合成变化
方法A-D可采用的溶剂是水和在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。最好采用下述溶剂醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，醚类，如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇单甲醚，或乙二醇二甲醚，或酰胺类，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或六甲基磷酰胺，或冰乙酸，二甲亚砜，乙腈或吡啶。
反应温度的变化范围很宽，一般为+10℃至+150℃，较好为+20℃至+100℃，最好采用各溶剂的沸点温度。
该反应可在常压下进行，但也可以在加压或减压下进行。一般是在常压下进行。
当按照本发明实施方法A-D时，参于反应的各物质之比是任意的，但一般采用摩尔量反应物实施该反应。最好以下述方法分离并纯化本发明物质减压蒸除溶剂，残留物用适宜的溶剂重结晶，如果需要，也可以先用冰冷却得到粗结晶体，然后再进行重结晶。在某些情况下，必须采用色谱法纯化本发明化合物。
用作起始物质的通式(Ⅱ)醛是已知化合物，可按已知方法制得〔DOS2，165，260;2，401，665;T.D.Harr.is，G.P.Roth，J.Org.chem.44，2004(1979);W.J.Dale，H.E.Hennis，J.Am.Chem.Soc.78，2543(1956);Chem.Abstr.59，13929(1963)〕。
用作起始原料的通式(Ⅲ)的β-酮羧酸酯是已知化合物，可采用已知方法制得〔D.BorrmanninHoubenWey′s“MethodenderorganischenChemine”(“Methodsoforganicchemistry”)Vol.Ⅶ/4，230(1968);Y.Oikawa，K.Sugano，O.Yonemitsu，J.Org.Chem.432087(1978)〕。
用作起好原料的通式(Ⅵ)和(Ⅷ)的烯胺是已知化合物，可采用已知方法制得〔DOS2，228，377;F.A.Glickman，A.C.Cope，J.Am.Chem.671017(1945)〕。
按照文献中的已知方法，实施本发明的方法D将羧酸转化为酰胺。在该方法中，先将羧酸转化为活化形式(例如，酰氯或酰胺咪唑)，既可以先将该活化形式分离，然后参于随后的反应，也可以直接将其酰化，得到相应的本发明化物。值得推荐的到活剂除无机囟化物或羰基二咪唑外，还包括碳化二亚胺类，例如，环己基碳化二亚胺或1-环己基-3-〔2-(N-甲基-吗啉)乙基〕碳化二亚胺对甲苯磺酸盐或在二环己基碳化二亚胺存在下的N-羟基苯邻二甲酰亚胺或N-羟基苯并三唑，前述无机囟化物包括亚硫酰氯，三氯化磷或五氯化磷。当然，也可以使用二氢吡啶单羧酸盐。〔酰氨化方法参见下列文献，例如Fieser&Fieser，ReagentsforOrganicSynthesis，JohnWiley&SonsInc.(1967)，pages231-236;J.C.ShihanandG.P.Hess，J.Am.Chem.Soc.77，1067(1955)，U.Goodman，G.W.Kenner，Adv.inProteinChem.12，488(1957);W.A.Bonner，P.I.McNamee，J.Org.Chem.26，254(1961);H.A.Staab，Angew.ChemieInt.Ed.1，351(1962);Fieser&Fieser，ReagentsforOrganicSynthesis，JohnWiley&SonsInc.1967，116，114;H.C.Beyerman，U.O.vanderBrink，Re.Trav.80，1372(1961);C.A.Buehler，D.E.Pearson，JohnWiley&Sons，VolumeⅠ(1970)，pages895ff，VolumeⅡ，(1977)〕.
方法D可采用的溶剂除水之外包括所有在反应条件下不发生改变的惰性有机溶剂。最好是醚类，例如，乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇单乙醚，或乙二醇二甲醚，或者是卤化烷烃类，例如，二氯甲烷，氯仿，或四氯化碳，或者是酰胺类，例如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，或烃类，例如，苯，甲苯，二甲苯，或乙腈，硝基甲烷，吡啶，二甲亚砜或乙酸乙酯。也可采用上述溶剂的混合物。如果分离二氢吡啶单羧酸的活性中间体，也可以单独使用式(Ⅺa)胺作为稀释剂。
该反应的温度变化范围很宽，一般为-70℃至+140℃，最好是-20℃至+100℃。
该反应在常压下进行，也可以在加压或减压下进行。但一般在常压下进行。
在实施本发明的D方法时，参与反应的各反应物之比是随意的。但一般采用摩尔量的反应物进行该反应。经证实采用5至10倍摩尔过量的胺有利于反应。采用大量过量的胺并使其作为溶剂则特别方便。
以众所周知的方法，例如，在酸性条件下除去氨基保护基，或者，如果Z代表苯邻二甲酰亚胺基，习惯上在有机溶剂中采用水合肼除去保护基，所述溶剂包括醚类，例如，四氢呋喃或二噁烷，或醇类，例如，甲醇，乙醇或异丙醇。
用作起始原料的通式(Ⅺa)和(Ⅺb)的胺是已知化合物，可按已知方法制得〔HoubenWeyL′S“MethodenderorganischenChenie”(“Methodsoforganicchemisty”)Vol.Ⅺ/1;Paulsen，AngwandleChemie78，501-566(1966)〕。
本发明还涉及通式(Ⅸ)和(Ⅺa)所示新的中间体(Ⅸ)(Ⅺa)
式中R1，R2，R3，R4，X，Z和R9的定义同前。
根据需要在惰性有机溶剂有在下，将通式(Ⅶ)苯亚甲基化合物与通式(Ⅷa)化合物环合，制得通式(Ⅸ)的新中间体，按已知方法使所得的式(Ⅸ)化合物去保护，即，根据需要除去保护基(Z)，得到式(Ⅸa)化合物。
新的已知式Ⅰ和式(Ⅰa)化合物具有出乎意料之外的有益的药理作用。它们影响心脏收缩，平滑肌的紧张度，以及水与电解质平衡。
可将它们用作有病理学改变的血压异常及心力衰竭的治疗药物，也可用作冠心病治疗药。
此外，还可将它们用于治疗心律不齐，肾衰，肝水肿，脑水肿冲，妊娠水肿，青光眼或糖尿病。
通过刺激离体豚鼠心脏的毛细肌，可观察到本发明化合物对心脏的作用。为此。将实验动物(体重为200g的雄性和雌性豚鼠)处死，开胸，取出心脏，然后，从右心室分割出尽可能小的毛细肌，并将其水平固定于器官浴中。在该器官浴中，用两个同时起刺激作用的金属电极夹住肌肉的一端，同时，将肌肉的另一端用一根线连在力量转换器上。用1Hz的频率阈上刺激毛细肌。使Krebs-Henselit溶液(各种溶质的mM浓度为NaCl 118;NaHCO 25;KCl 10;KH PO41.2;MgSO 1.2;CaCl 1.8;葡萄糖10，PH＝7.4)连续不断地通过体积约为2ml的器官浴，温度为32℃，流速为4ml/min。通过所连续的力量转换器等距离地测定毛细血管肌的收缩作用，并通过记录仪记录。
将本发明物质以10ug/ml的浓度溶解在Krebs-Henseleit溶液中，如果必要采用助溶剂(加入浓度高达5%的DMSO)。本发明的二氢吡啶甲酰胺类化合物呈现出对毛细肌收缩性的抑制作用，与对照值相比，大10%。
为了检验对肾脏的影响，给清醒的雄性Wistar大鼠口服上述物质，在施用生理盐水溶液后，在代谢笼中测定钠分泌。
按已知方法，采用惰性，无毒，药物上可以接受的赋形剂或溶剂，将上述新的活性化合物转化为惯用制剂，例如，片剂，包衣片剂，小丸剂，颗粒剂，气溶胶，糖浆，乳剂，混悬液和溶液。在每一制剂中，药用活性化合物的浓度应占全部混合物总重量的约0.5至90%，即，其含量应足以达到所标明的剂量范围。
任意地采用乳化剂和/或分散剂，使活性化合物与溶剂和/或赋形剂充分混合，如果用水作稀释剂，则可适当地采用有机溶剂作助溶剂。
值得一提的添加剂包括水，无毒有机溶剂，例如，石蜡(如矿物油分馏物)，植物油(如花生油/芝麻油)，醇(如乙醇，甘油)，赋形剂(如高岭土，氧化铝，滑石粉，白垩)，合成矿物粉(如高分散硅石，硅酸盐)，糖类(如蔗糖，乳糖，右旋糖)，乳化剂(如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸盐，芳基磺酸盐)，粘合剂(如本质素亚硫酸盐废母液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和月桂硫酸钠)。
按常规方法给药，优选方法是口服或非肠道给药，最好是经舌或静脉给药。就口服给药而言，片剂中除含有前文提到的赋形剂外，还可含有其他添加剂，例如，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙及其他各种附加物，例如，淀粉(最好是土豆淀粉)，明胶等。此外，为了便于制片，还可采用润滑剂，例如，硬脂酸镁，月桂硫酸钠和滑石粉。就水性混悬液而言，除上述添加剂外，还可以在活性化合物中加入各种调味剂或着色剂。
就非肠道给药而言，可以使用由适宜液体载体制得的活性化合物的溶液。
一般采用静脉给药有利于到良好的疗效，给药量约为0.001至1mg/kg，最好是约0.01至0.5mg/Kg体重，口服给药的剂量约为0.01至20mg/kg，最好是0.1至10mg/kg体重。
除此之外，有时则必须根据下述原因而违背上述给药剂量体重或给药途经，对药物的个体反应，制剂方法，及给药时间或给药的间隔时间。因此，在某些情况下，给药是应低于前述下限剂量，而在另一些情况下，则必须超过前述上限剂量，就大剂量给药而言，最好将该剂量分为一天内的多个剂量。
实施例1.
N-乙基3-(2-N-苄基-N-甲基乙氧羰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-5-甲酰胺盐酸盐
将4g(7.5mmol)3-(2-N-苄基-N-甲基乙氧羰基)-1.4-二氢-2.6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-5-甲酰咪唑与40ml50%的浓乙胺溶液一起搅拌过液，将该混合物浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，并将该溶液用水洗涤两次，干燥，浓缩。用硅胶柱层析法纯化经蒸发后得到的残留物，浓缩含纯产物的洗脱液，并将其转化为盐酸盐。得到1.1g无色结晶，m.p.150℃(分解)。
实施例2
N-环戊基1，4-二氢-2.6-二甲基-3-(β-N-吗啉基乙氧羰基)-4-(2-硝基苯基)-吡啶-5-甲酰胺。
充氢下，将3.5g(10mmol)2-硝基苯亚甲基乙酸β-N-吗啉基乙基酯与1.68g(10mmol)N-环戊基β-氨基巴豆酸酰胺在25ml异丙醇中煮沸4小时。将该混合物冷却，抽滤收集沉淀出的结晶，并用异丙醇洗涤。得到3.25g橙色晶体，m.P.193℃。
按类似于实施例1和2所述方法，制得了下表列出的化合物
实施例25N-环丙基3-(2-氨基甲氧羰基)-1，4-二氢-2.6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-5-甲酰胺。
将9.7g(18.7mmol)N-环丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3-(2-苯邻二甲酰胺基乙氧羰基)吡啶-5-甲酰胺(实施例20)和93.5g水合肼溶于200ml乙醇中，并将该溶液加热回流1小时，将该混合物冷却，滤出沉淀，然后用二氯甲烷洗涤残留物，减压浓缩有机相，加入二氯甲烷，然后用2N的氢氧化钾溶液将该混合物洗涤1次，用水洗3次。用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，用醚研磨结晶出产物。
得量5.95g(收率82%)m.p.55-57℃Rf0.17d)按类似于实施例25所述方法，制得了表2列出的化合物
权利要求
1.用于制备通式(Ⅰa)所示化合物及其生理上可接受的盐的方法，通式(Ⅰa)为
其中R1和R2相同或不同，并且代表氢，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，并且它们可任意地由下列基团取代，所述基团包括卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷酰基，羧基或多至8个碳原子的烷氧羰基；或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基或多至4个碳原子的烷氧基；或者由NR5R6基团取代，式中R5和R6相同或不同，并且代表氢，多至8个碳原子的烷基，芳基或芳烷基，代表可由下列相同或不同取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基包括硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷硫基，多至6个碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，含有多至8个碳原子的烷基氨基，每个烷基含有多至8个碳原子的二烷基氨基，乙酰氨基或苯甲酰氨基，或者R1和R2一起形成饱和的或不饱和的5-至7元杂环，该杂环含有作为附加杂原子的氧原子，硫原子或氮原子，或含有N-R7基，其中R7可以是氢、C1-6烷基，芳基或芳烷基，和R3和R4相同或不同，并代表由羟基，氰基，苯基或卤素任意取代的，含有多至8个碳原子的直链或支链或环状烷基，和X代表含有多至12个碳原子，饱和或不饱和的直链，支链或环状烃基，该烃基可任意地插入氧，硫或氮原子，或者插入N-R8基团，式中R8代表氢或代表由下述取代基任意取代的含有多至6个碳原子的烷基，所述取代基包括卤素，羟基，乙酰氧基，羧基，C1-8烷氧基羰基或者是由卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代甲基，卤代甲氧基或氰基取代的苯基，和Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10相同或不同，并且代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，它们可由下述基团取代卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，氰基，三氟甲基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷羰基，多至8个碳原子的烷氧碳基，或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代硝基，苯基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基，卤素，多至4个碳原子的烷氧基，或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或者代表可由下述彼此相同或不同取代基单至三取代的含有6至10个碳原子的芳基，所述取代基包括硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷氧基，多至6个碳原子的烷硫基，氨甲酰基，每个烷基中各有多至6个碳原子的二烷基氨甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲甲硫基，氨基，多至8个碳原子的烷胺基，每个烷基中各含有多至8个碳原子的二烷基氨基，或R9和R10一起形成饱和或不饱和的5-元至7-元杂环，该杂环可以含有氧原子，硫原子或由R11基团任意取代的附加氮原子，其中R11代表氢，或代表含有多至10个碳原子的，饱和或不饱和的直链或支链亚烷基该亚烷可任意地由苯基取代，而该苯基则可由下述基团取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，或多至4个碳原子的卤代烷基，或，代表由下列基团任意取代的苯基卤素，氰基，硝基，多至4个碳原子的烷基，多个4个碳原子的烷氧基，或多至4个碳原子的卤代烷氧基，该方法的特征在于[A]将式(Ⅱ)醛和通式(Ⅲ)β-酮羧酸与通式(Ⅴ)β-酮酰胺和氨反应，如有心要，可先分离(Ⅱ)和(Ⅲ)的产物，即，通式(Ⅳ)所示的叶里德化合物，然后再与(Ⅴ)和氨反应，或者将上述式(Ⅱ)和(Ⅲ)或式(Ⅳ)的化合物直接与由(Ⅴ)和氨制得的通式(Ⅵ)β-氨基巴豆酸酰胺反应。通式(Ⅱ)为
通式(Ⅲ)为
R3，X和Y的定义如前，通式(Ⅳ)为
式中R3，X和Y的定义如前，通式(Ⅴ)为
式是R1，R2和R4的定义如前；通式(Ⅵ)
式中R1，R2和R4的定义如前或者其特征在于[B]将通式(Ⅱ)的醛和通式(Ⅴ)的β-酮酰胺，或者将由它们的反应产物叶里德化合物(Ⅷ)与通式(Ⅲ)β-酮羧酸酯和氨反应，或者将(Ⅱ)和(Ⅴ)或(Ⅶ)直接与由(Ⅲ)和氨的产物式(Ⅷ)化合物反应，通式(Ⅶ)和(Ⅷ)为
式中R1，R2，R3，R4，X和Y的定义如前，或者采用下述方法[C]可以方便地制得式中的，R，R，R，和X的定义同前，Y代表式NRR，而的和/或R代表活性氢的通式(Ⅰ)化合物；[C]先将通式(Ⅶ)的苯亚甲基化合物与通式(Ⅷa)化合物反应，得到通式(Ⅸ)化合物，继之采用已知方法保护，使得式(Ⅸa)中间体化合物进一步反应，得通式(Ⅰ)化合物通式(Ⅷa)为
式中R3和X的定义同前，Z代表酰化氨基保护基，最好是叔丁氧羰基氨基或者是邻苯二甲酰氨基，通式为(Ⅸ)为
式中R1，R2，R3，R4和X的定义如前，Z代表
式(Ⅸa)为
式中R1，R2，R3，R4，X和R9的定义同前，在用该方法制得的通式(Ⅰ)化合物中，Y代表NR9R10基团，其中R9和R110的定义如前，但其前提是R9和/或R10不是氢，或者其特征在于，[D]将通式(Ⅹa)或(Ⅹb)所示二氢吡啶单酸酸(根据需要可采用其活性羧酸衍生物)与通式(Ⅸa)所示的胺，或与式(Ⅺb)所示化合物反应，其中，在每一种情况下，只是(Ⅹa)与(Ⅺa)反应，(Ⅹb)与(Ⅺb)反应，式(Ⅹa)和(Ⅹb)为
式中R1，R2，R3，R4，X和Y的定义同前式(Ⅺa)
式中R1和R2的定义同前，式(Ⅺb)为式中X和Y的定义如前。
2.权利要求1所述方法，用于制备通式(Ⅰa)所示4-硝基苯基-二氢吡啶酰胺类化合物及其生理上可接受的盐，
式中R1和R2相同或不同，并且代表氢，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，并且它们可任意地由下列基团取代卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷酰基，羧基或多至8个碳原子的烷氧羰基，或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基或多至4个碳原子的烷氧基;或者由-NR5R6基团取代，式中R5和R6相同或不同，并且代表氢，多至8个碳原子的烷基，芳基或芳烷基，代表可由下列相同或不同取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基包括硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷硫基，多至6个碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，含有多至8个碳原子的烷基氨基，每个烷基含有多至8个碳原子的二烷基氨基，乙酰氨基或苯甲酰氨基，或者R1和R2一起形成饱和的或不饱和的5-至7-元杂环，该杂环含有作为附加杂原子的氧原子，硫原子或氮原子，或含有N-R7基，其中R7可以是氢，C1-6烷基，芳基或芳烷基，和R3和R4相同或不同，并代表由羟基，氰基，苯基或卤素任意取代的，含有多至8个碳原子的直链或支链或环状烷基，和X代表含有多至12个碳原子，饱和或不饱和的直链，支链或环状烃基，该烃基任意地插入氧，硫或氮原子，或者插入N-R基团，式中R8代表氢或代表由下述取代基任意取代的含有多至6个碳原子的烷基，所述取代基包括卤素，羟基，乙酰氧基，羧基，C1-8烷氧基羰基或者是由卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代甲基，卤代甲氧基或氰基取代的苯基，和Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10相同或不同，并且代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，它们可由下述基团取代卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，氰基，三氟甲基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷羰基，多至8个碳原子的烷氧碳基，或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代硝基，苯苯，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基，卤素，多至4个碳原子的烷氧基，或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或者代表可由下述彼此相同或不同取代基单至三取代的含有6至10个碳原子的芳基，所述取代基包括硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷氧基，多至6个碳原子的烷硫基，氨甲酰基，每个烷基中各有多至6个碳原子的二烷基氨甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，含有多至8个碳原子的烷胺基，或每个烷基中各含有多至8个碳原子的二烷基氨基，或R9和R10一起形成饱和或不饱和的5-元至7-元杂环，该杂环可以含有氧原子，硫原子或由R11基团任意取代的附加氮原子，其中R11代表氢，或代表含有多至10个碳原子的，饱和或不饱和的直链或支链亚烷基，该亚烷基可任意地由苯基取代，而该苯基则可由下述基团取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，或多至4个碳原子的卤代烷基，或代表由下列基团任意取代的苯基卤素，氰基，硝基，多至4个碳原子的烷基，多个4个碳原子的烷氧基，或多至4碳原子的卤代烷氧基。
3.权利要求1所述方法，用于制备通式(Ⅰa)化合物及其生理学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，并且代表氢或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或代表各自多至10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，该基团可任意地由下列基团取代氟，氯，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，羧基或苯基，而该苯基则可由卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基或甲氧基取代，或者由式-NR5R6基团取代，式中R5和R6相同或不同，并且代表氢，C1-6烷基，苄基，苯乙基或苯基，代表由下列彼此相同或不同基团任意地单或双取代的苯基，所述基团包括氟，氯，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基，或R1和R2一道代表吡啶基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基，或代表由C1-4烷基，苄基或苯乙基任意取代的哌嗪基，R3和R4相同或不同，并代表由氟，氯，苯基或羟基任意取代的含多至6个碳原子的直链或支链烷基，X代表含有10个碳原子，饱和或不饱和的直链，支链或环状烃基，上述基团可任意地插入氧，硫或氮原子，或插入N-R8基团，式中R8代表氢，或代表由下述基团任意取代的C1-4烷基，所述基团包括氟，氯，羟基，羧基或苯基，而该苯基则可由氟，氯，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，和Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10是相同的或不同的，并且，代表氢，或代表各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，这些烷基或链烯基可由下述基团取代氟，氯，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷羰基，羧基，或C1-6烷氧羰基，或苯基，而该苯基则可由三氟甲基，C1-2烷基，氟，氯或C1-2烷氧基取代，或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或代表苯基，而该苯基则可由下述彼此相同或不同的取代基单-或双-取代，所述取代基是硝基，氰基，氟，氯，溴，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基或多至4个碳原子的烷基氨基，或者，R9和R10一道形成饱和或不饱和的5-元至7-元杂环，该杂环可另外含有氧或硫原子或含有由R11基团任意取代的附加氮原子，式中，R11代表氢，或代表含有多至4个碳原子的直链或支链的，饱和或不饱和的烷基，该烷基可任意地由苯基取代，而该苯基则可由氟，氯，C1-2烷基，C1-2烷氧基或C1-2卤代烷基取代或代表由氟，氯，氰基，C1-2烷基，C1-2烷氧基或C1-2卤代烷基任意取代的苯基。
4.权利要求1所述方法，其中用于制备通式(Ⅰa)化合物及其生理学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，并且代表氢，环丙基，环戊基或环己基，或代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任意地由下列基团取代氟，氯，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羧基，C1-4烷氧羰基，或苯基，而该苯基则可由氯，氟，甲基或甲氧基取代，或代表可由氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，R3和R4相同或不同，并且代表甲基，和X代表含有多至8个碳原子的饱和或不饱和的，直链，支链或环状烃基，该烃基可任意地插入氧，硫或氮原子，或插入-N-R8基，式中，R8代表氢，或代表甲基，乙基，苄基，苯乙基或苯基，而该苯基则可任意地由氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10相同或不同，并且代表氢，或代表含有多至4至碳原子直链或支链烷基或链烯基，该烷基或链烯基可由下述基或链烯基，该烷基或链烯基可由下述基团取代;氟，氯，羟基，C1-4烷氧羰基，或由苯基取代，而该苯基则可由氟氯，三氟甲基，甲基或甲氧基取代，或代表环丙基，环戊基，或环己基，或代表由下列彼此相同或不同的取代基单或双取代的苯基，这些取代基是氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氨基，C1-2烷基氨基，或C1-2-二烷基氨基，或R9和R10一起形成可另含有氧原子，硫原子或由R11基团任意取代的附加氮原子的5元至7元饱和环，其中其中R11代表氢，C1-4烷基，苄基或苯乙基，或代表可由氟，氯，甲基或甲氧基取代的苯基。
5.权利要求1所述方法，用于制备通式(Ⅰ)所示4-硝基苯基-二氢吡啶酰胺类化合物及其生理上可接受的盐，通式(Ⅰ)为
式中R1和R2相同或不同，并且代表氢或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，并且它们可任意地由下列基团取代，所述取代基包括卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷酰基，羧基或多至8个碳原子的烷氧羰基;或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基或多至4个碳原子的烷氧基;或者由-NR5R6基团取代，式中R5和R6相同或不同，并且代表氢，多至8个碳原子的烷基，芳基或芳烷基，代表可由下列相同或不同取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基包括硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷硫基，多至6个碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，含有多至8个碳原子的烷基氨基，每个烷基含有多至8个碳原子的二烷基氨基，乙酰氨基或苯甲酰氨基，或者R1和R2一起形成饱和的或不饱和的5-至7-元杂环，该杂环含有作为附加杂原子的氧原子，硫原子或氮原子，或含有N-R7基，其中R7可以是氢，C1-6烷基，芳基或芳烷基，和R3和R4相同或不同，并代表由羟基，氰基，苯基或卤素任意取代的，含有多至8个碳原子的直链或支链或环状烷基，和X代表含有多至12个碳原子，饱和或不饱和的直链，支链或环状烃基，该烃基任意地插入氧，硫或氮原子，或者插入N-R8基团，式中R8代表氢或代表由下述取代基任意取代的含有多至6个碳原子的烷基，所述取代基包括卤素，羟基，乙酰氧基，羧基，C烷氧基羰基或者是由卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代甲基，卤代甲氧基或氰基取代的苯基，和Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10相同或不同，并且代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，它们可由下述基团取代卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，氰基，三氟甲基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷羰基，多至8个碳原子的烷氧碳基，或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代硝基，苯基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基，卤素，多至4个碳原子的烷氧基，或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或者代表可由下述彼此相同或不同取代基单至三取代的含有6至10个碳原子的芳基，所述取代基包括硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷氧基，多至6个碳原子的烷硫基，氨甲酰基，每个烷基中各含有多至6个碳原子的二烷基氨甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，多至8个碳原子的烷胺基，或每个烷基中各含有多至8个碳原子的二烷基氨基，或R9和R10一起形成饱和或不饱和的5-元至7-元杂环，该杂环可以含有氧原子，硫原子或由R11基团任意取代的附加氮原子，其中R11代表氢，或代表含有多至10个碳原子的，饱和或不饱和的直链或支链亚烷基，该亚烷基可任意地由苯基取代，而该苯基则可由下述基团取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，或多至4个碳原子的卤化烷基，或，代表由下列基团任意取代的苯基卤素，氰基，硝基，多至4个碳原子的烷基，多个4个碳原子的烷氧基，或多至4个碳原子的卤代烷氧基。
6.权利要求5所述方法，用于制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐，式中R1和R2相同或不同，并且代表氢或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或代表各自多至10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，该基团可任意地由下列基团取代氟，氯，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，羧基或苯基，而该基则可由卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基或甲氧基取代，或者由式-NR5R6基团取代，式中R5和R6相同或不同，并且代表氢，C1-6烷基，苄基，苯乙基或苯基，代表由下列彼此相同或不同基团任意地单或双取代的苯基，所述基团包括氟，氯，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基，或R1和R2一道代表吡啶基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基，或代表由C1-4烷基，苄基或苯乙基任意取代的哌嗪基，R3和R4相同或不同，并代表由氟，氯，苯基或羟基任意取代的含多至6个碳原子的直链或支链烷基，X代表含有10个碳原子，饱和或饱和的直链，支链或环状烃基，上述基团可任意地插入氧，硫或氮原子，或插入N-R8基团，式中R8代表氢，或代表由下述基团任意取代的C1-4烷基，所述基团包括氟，氯，羟基，羧基或由苯基取代，而该苯基则由氟，氯，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，和Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10是相同的或不同的，并且，代表各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，这些烷基或链烯基可由下述基团取代氟，氯，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷羰基，羧基，或C1-6烷氧羰基，或苯基，而该苯基则可由三氟甲基，C1-2烷基，氟，氯或C1-2烷氧基取代，或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或代表苯基，而该苯基则可由下述彼此相同或不同的取代基单-或双-取代，所述取代基是硝基，氰基，氟，氯，溴，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基或多至4个碳原子的烷基氨基，或者，R9和R10一道形成饱和或不饱和的5-元至7-元杂环，该杂环可另含有氧或硫原子或含有由R11基团任意取代的附加氮原子，式中，R11代表氢，或代表含有多至4个碳原子的直链或支链的，饱和或不饱和的烷基，该烷基可任意地由苯取代，而该苯基则可由氟，氯，C1-2烷基，C1-2烷氧基或C1-2卤代烷基取代或代表由氟，氯，氰基，C1-2烷基，C1-2烷氧基或C1-2卤代烷基任意取代的苯基。
7.权利要求6所述方法，用于制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐，式中R1和R2相同或不同，并且代表氢，环丙基，环戊基或环己基，或代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们可任意地由下列基团取代氟，氯，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羧基，C1-4烷氧羰基，或苯基，而该苯基则可由氯，氟，甲基或甲氧基取代，或代表可由氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，R3和R4相同或不同，并且代表甲基，和X代表含有多至8个碳原子的饱和或不饱和的，直链，支链或环状烃基，该烃基可任意地插入氧，硫或氮原子，或插入-N-R8基团，式中，R8代表氢，或代表甲基，乙基，苄基，苯乙基或苯基，而该苯基则可任意地由氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，Y代表吡啶基，或代表式-NR9R10基团，式中R9和R10相同或不同，并且代表氢，或代表含有多至4至碳原子直链或支链烷基或链烯基，该烷基或链烯基可由下述基团取代;氟，氯，羟基，C1-4烷氧羰基，或由苯基取代，而该苯基则可由氟，氯，三氟甲基，甲基或甲氧基取代，或代表环丙基，环戊基，或环己基，或代表由下列彼此相同或不同的取代基单或双取代的苯基，这些取代基是氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氨基，C1-2烷基氨基，或C1-2-二烷基氨基，或R9和R10一起形成含有氧原子，硫原子或由R11基团任意取代的附加加氮原子的5元至7元饱和环，其中R11代表氢，C1-4烷基，苄基或苯乙基，或代表可由氟，氯，甲基或甲氧基取代的苯基。
8.权利要求5所述方法，用于制备通式(Ⅰ)化合物及其生理上可以接受的盐，式中，R和R相同或不同，并且各自代表氢，含有1至4个碳原子的烷基，环丙基或环戊基，R3和R4代表甲基，X代表含有多至4至碳原子的直链或支链烷基，Y代表吡啶基吗啉或代表式NR9R10基团，其中R9和R10相同或不同，并且代表氢，含有多至4个碳原子的烷基或苄基。
全文摘要
本发明公开了下式所示4-硝基苯基-二氢吡啶酰胺类化合物的制备方法，该类化合物用于治疗高血压和心力衰竭。
文档编号C07D211/90GK1041586SQ8910773
公开日1990年4月25日 申请日期1989年10月5日 优先权日1988年10月5日
发明者于尔根·斯托尔蒂富斯, 埃克哈德·施文纳, 赖纳·格罗斯, 西格伯特·赫比什·马蒂亚斯·施兰姆·马丁·比彻姆·克罗迪亚·赫思, 约翰内斯-彼得·施塔什 申请人:拜尔公司