专利名称：酰基辅酶a-胆固醇酰基转移酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药理活性的化合物，包含这些化合物的药物组合物以及药物治疗方法。更具体地讲，本发明涉及某些抑制酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的新化合物，包含这些化合物的药物组合物以及治疗高胆固醇血和动脉粥样硬化的方法。
最近几年，高血浆水平的胆固醇在人的病理条件中所起的作用已得到很大的关注。胆固醇在血管系统中的沉积已表示为各种病理状态包括冠状心脏病的原因。
最初，该问题的研究目的在于发现可有效降低总的血清胆固醇含量的治疗剂。现在得知，胆固醇是以复合粒子的形式在血液中转运的，该复合粒子包括一个胆甾烯基酯加甘油三酯的核心以及一个主要由磷脂和各种由特定的受体识别的蛋白质构成的外表。例如，胆固醇以低密度脂蛋白胆固醇(LDL胆固醇)的形式被带到血管中的沉积点并以高密度脂蛋白胆固醇(HDL胆固醇)离开这些沉积点。
按照这些发现，对控制血清胆固醇的治疗剂的研究转向了寻找在它们的作用中更有选择性的化合物，即，可有效提高HDL胆固醇的血清含量和/或降低LDL胆固醇的血清含量的药剂。虽然这种药剂可有效地调节血清胆固醇含量，但它们对控制饮食胆固醇在体内通过肠壁的最初吸收几乎没有或根本没有影响。
在肠粘膜细胞中，饮食胆固醇以游离胆固醇的形式被吸收，该游离胆固醇必须通过酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的作用进行酯化，然后它可被包在乳糜微粒中，乳糜微粒再被释放到血流中。因此，可有效抑制ACAT作用的治疗剂防止饮食胆固醇肠吸收进血流或已通过身体的自身调节作用预先释放到肠中的胆固醇的再吸收。
本发明提供一类结构式如下的具有酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制活性的化合物或其可药用的盐和N-氧化物以及可用于制备所述化合物的中间体
其中m和n的每个为0或1;
其中Ar是(a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为氢或具有1～
4个碳原子的烷基;
(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定义;或(c)在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环;
其中Y和Z彼此独立地选自(a)氢;
其中R3是具有1～4个碳原子的直链或支链烷基或具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基;
其中X是氧或硫;
其中Ar′选自(a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基;以及(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，
溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定义;
其中R选自(a)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链;
(b)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯;氟;溴;具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基;具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基;-COOR4(其中R4为氢或具有1～4个碳原子的直链或支链烷基);-NR5R6，其中R5和R6彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的低级烷基，所述烷基为未取代的或被羟基取代的，或其中-NR5R6一起形成选自下列的单环杂环基团，吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或在其4-位上取代有具有1～4个碳原子的低级烷基或其中的R4具有上述定义的-COOR4的哌嗪子基;
(c)在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环;
(d)下式基团
其中t是0～4;p是0～4，条件是t和p的总和不大于5;R7和R8彼此独立地选自氢或具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，或当R7为氢时，R8可选自对R9所定义的基团;而R9是苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～6个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或NR5R6(其中R5和R6具有上述定义);
(e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～6个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定义);以及(f)1-或2-萘基或被1～3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、氯、氟、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定义);
其中W选自(a)氢;
(b)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链;
(c)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯;氟;溴;具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基;具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基;其中R4具有上述定义的-COOR4;其中R5和R6具有上述定义的-NR5R6;
(d)下式基团
其中t、p、R7、R8和R9具有上述定义;
(e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、SO3H、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-(CH2)s-NR5R6(其中S为0～2，R5和R6具有上述定义);以及(f)下式基团
其中q为0～2，r为2～6;条件是(a)m和n不同时为0;
(b)若Z和W均为下式基团，R8和R9不相同;
(c)Y、Z和W各方不同时为氢;以及(d)当Ar代表5-或6-元单环或稠合双环杂环时，m或n之一为0。
除了作为可药用的化合物以外，其中Y、Z或W是氢的式Ⅰ化合物也可以是制备其它的式Ⅰ化合物的中间体，这可从制备该化合物的一般描述和具体实例中明显看到。
本发明提供了一类新的化合物，该化合物含有一或两个选自胺、酰胺、脲和硫脲的部分或其组合的部分，它们是ACAT抑制剂，使得它们可用于治疗高胆固醇血和动脉粥样硬化。
具有1～20个碳原子的直链或支链饱和烃链的说明性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-乙基十四烷基和正十八烷基。
具有1～20个碳原子且具有1～3个双键的直链或支链烃链的说明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
具有1～6个碳原子的直链或支链硫代烷氧基的说明性例子是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基和丁硫基。硫代烷氧基也可以称为烷硫基。
5-或6-元单环或稠合双环杂环是在至少一个环上含有至少1～4个杂原子(例如氮、氧、或硫或其组合)的单环或稠合双环芳环。这种杂环基团包括，例如，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或含氮原子的杂环的N-氧化物。
更具体地讲，这种杂环可以是2-或3-噻吩基;2-或3-呋喃基;2-、3-或4-吡啶基或-吡啶基-N-氧化物;2-、4-或5-嘧啶基;3-或4-哒嗪基;2-吡嗪基;2-吡嗪基-N-氧化物;2-或3-吡咯基;3-、4-或5-吡唑基;3-、4-或5-噁唑基;3-、4-或5-异噁唑基;3-、4-或5-异噻唑基;5-四唑基;3-或5-(1，2，4-)三唑基;4-或5-(1，2，3-)三唑基;2-、4-或5-咪唑基;2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基;2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基;1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基;2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基;或2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基。
较好的本发明化合物是那些化合物，其中Ar是苯基或Ar′是苯基或取代的苯基，更好的是其中Ar′是在2，6-位上取代的苯基。其它的较好的本发明化合物是那些化合物，其中W是氢，Z和Y彼此独立地选自
式Ⅰ化合物的可药用的盐也是本发明的一部分。
该酸成盐可以由游离碱形成，方法是使该游离碱与一当量合适的无毒性的可药用的酸反应，接着蒸发该反应所用的溶剂并且，如果需要，重结晶所得的盐。该游离碱可由该酸成盐回收，方法是使该盐与合适的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠等的水溶液反应。
适于形成本发明化合物的酸成盐的酸包括(但不必限于这些)乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氢溴酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、Pamoic acid、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸和硫酸。
适于形成无毒的可药用盐的酸的种类是药物制剂领域的专业人员熟知的(参见，例如，Stephen N.Berge等人，J Pharm Sciences 661-19(1977))。
由于在本发明化合物中存在手性中心，所以本发明的化合物也可以以不同的立体异构形式存在。本发明包括该化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物，包括外消旋混合物。
此外，本发明的化合物可以以非溶剂化的形式或用可药用的溶剂例如水、乙醇等溶剂化的形式存在。通常，对本发明来说，溶剂化的形式被认为等同于非溶剂化的形式。
正如由在下述表1中给出的数据所看到的，本发明的化合物是酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的有效抑制剂，并且因此可有效抑制穿过肠细胞壁的胆固醇的酯化和转运。因此，本发明的化合物可用于治疗高胆固醇血或动脉粥样硬化的药物制剂中。
有代表性的本发明化合物抑制ACAT的能力用一种体外试验进行测定，该试验在F.J.Field和R.C.Salone，Biochemica et Biophysica 712557-570(1982)中进行了更全面的描述。该试验评定试验化合物抑制胆固醇被油酸酰基化的能力，方法是测定由放射性标记的油酸所形成的放射性标记的胆固醇油酸酯在含有兔肠微粒体的组织制备中的量。
该数据列于表1，其中它们以IC50值;即，抑制50%酶所需的试验化合物的浓度表示。
表1实例的化合物 IC50(μM)4 0.535 0.0517 0.158 0.1112 0.089 0.3810 0.39在一次标示为APCC的体内试验中，将雄性的Sprague-Dawley大鼠(200～225克)随机分为几个治疗组，并在下午4时给予媒介物(CMC/Tween)或化合物在媒介物中的悬浮液。正如所表示的，然后用具有1%或0.5%胆酸的PCC饲料代替一般的混杂饲料。这些鼠在夜间随意消耗该饲料，在上午8时将其处死，用标准的方法得到供胆固醇分析的血样。对于相同媒介物的平均胆固醇值间的统计差按照Fisher的最低有效试验用方差分析法进行测定。有代表性的本发明化合物的该试验结果列于表2。
表2实例的化合物 %加入量(mg/dl)5 -538 -259 -3611 -54在作为治疗高胆固醇血或动脉粥样硬化的药剂的治疗用途中，将式Ⅰ化合物或其可药用的盐以250～3000mg/天的剂量水平给病人服用。对于体重约70kg的普通成年人来说，该剂量变为5～40mg/kg体重/天的剂量。然而，所用的具体剂量可根据病人的需要、治疗的疾病的严重程度和所用化合物的活性而变化。对于特殊情况，最佳剂量的确定属于本领域的技术。
对于由本发明的化合物制备药物组合物，惰性的可药用的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊和扁囊剂。
固体载体可以是一种或多种也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片崩解剂的物质;它也可以是一种包胶材料。
在粉剂中，该载体是一种细碎的固体，它与细碎的活性组分形成混合物。在片剂中，活性组分与具有所需的粘合性能的载体以合适的比例混合并压成所要求的形状和大小。
粉剂和片剂最好含有约5～70%(重量)的活性成分。合适的载体是碳酸氢镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄著胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔蜡、可可脂等。
术语“制剂”包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的包胶材料的配方，其中活性组分(有或没有其它载体)被载体包裹着，因此它与活性组分结合。用类似的方法，也包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可用作为适于口服给药的固体剂量形式。
液体形式的制剂包括适于口服给药的溶液、悬浮液或乳液。用于口服给药的水溶液可通过将活性化合物溶于水中并加入(如果需要)合适的调味剂、着色剂、稳定剂和增稠剂进行制备。用于口服用途的水悬浮液可通过将细碎的活性组分与一种粘性物质例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂一起分散在水中进行制备。
药物制剂最好是单位剂量形式。以这种形式，该制剂可被分成含有合适量的活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可以是一种含独立量该制剂的包装的制剂，例如包装在药瓶或安瓿中的片剂、胶囊和粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊、扁囊或片剂本身，或者它可以是合适数量的这些包装形式。
本发明的化合物通过本领域通常熟知的以及本文的反应式Ⅰ和Ⅱ中所述的方法进行制备。在反应式Ⅰ和Ⅱ中，各种符号Ar、Ar′、R、W和X具有式Ⅰ中所定义的意义，而q为0或1。式4～7和10～15的化合物表示由通式Ⅰ所定义的本发明化合物。该化合物是脲(硫脲)、酰胺类(4，12);脲(硫脲)、胺类(5，7，13);脲(硫脲)、脲类(硫脲类)(6)，酰胺、酰胺类(10);胺、胺类(11，15);酰胺胺类(14)。
为了形成含有脲或硫脲部分的化合物，将合适的胺用式Ar′NCX(其中Ar′和X具有式Ⅰ中所定义的意义)的异氰酸芳基酯或硫代异氰酸芳基酯任意地在三乙胺存在下，于二氯甲烷中在室温下处理。为了形成含有酸胺部分的化合物，将合适的胺与式(RCO)2O(其中R具有式Ⅰ中所定义的意义)的酸酐处理。此外，也可以使用合适的酸RCO2H或酰基卤RCO卤素(其中卤素是，例如，氯)。该反应在THF和三乙胺中于室温下进行。在制备其中R是杂芳基的化合物时，将一种合适的杂芳基羧酸与一种偶联剂例如在THF中的羰基二咪唑或在二氯甲烷中的二环己基碳化二亚胺一起使用。
含胺的化合物是通过使相应的酰胺经过在甲苯中回流下用金属(铝)氢化物进行还原或使含伯胺的化合物(3，9)烷基化形成的。该烷基化反应如下完成，方法是使化合物(3)或(9)与式WCHO(其中W具有式Ⅰ中所定义的意义)反应形成亚胺，用金属氢化物还原剂将其就地还原为胺(7)或(14)。该反应在低级醇溶剂中进行，并且如果制备受阻胺，该反应可能需要加热。显然，化合物(7)和(14)以及化合物(5)和(11)可如上所述进一步烷基化，得到其中W和Z都不是氢的式Ⅰ化合物。
腈(2，8)用阮内镍于氨的甲醇溶液中在室温和50p.s.i.下氢化为胺。
另外，化合物(1)显然可以用醛WCHO如上所述进行烷基化，接着再将腈还原为胺，该胺可如上所述进一步烷基化。
其中R代表具有1～6个碳原子的烷基(其中末端碳原子被卤素、甲氧基或NR2R3所取代)的式Ⅰ化合物如下制备，方法是将合适的胺用ω-溴酰基氯进行酰基化得到其中R是-(CH2)mBr(其中m是1～6的整数)的化合物。含ω-溴烷基的化合物可进行各种亲核取代，得到其中末端碳被甲氧基、NR2R3或其它卤素原子取代的相应化合物。通过用甲醇和氢氧化钠处理溴代化合物而得到含甲氧基的化合物。含NR2R3的化合物如下制得，例如，将该溴代化合物用氨气处理得到相应的ω-NH2化合物，或用二甲胺气体处理得到ω-N(CH3)2化合物，或用过量的合适的胺于低级醇溶剂中在高温例如80～95℃下处理得到相应的含ω-NR2R3的化合物。
其中Y和Z代表下式基团的本发明化合物按反应式Ⅰ和Ⅱ中所述进行制备，只是用式Ⅱ或式Ⅲ的嘧啶异氰酸酯或嘧啶硫代异氰酸酯(参见反应式Ⅲ)代替Ar′NCX。
式Ⅱ和Ⅲ的反应物在反应式Ⅲ中制备或陈述。二氯嘧啶化合物(1)是可以买到的，将其用两当量合适的格利雅试剂R11MgX(其中X是氯或溴，而R11是具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷基)处理，得到二烷基取代的嘧啶(2)，通过催化氢化将它还原为胺(3)。此外，该二氯嘧啶化合物还可以在甲醇中用醇钠处理，得到二烷氧基嘧啶化合物(4)，通过催化氢化将它还原为胺(5)。然后该胺(3)和(5)用光气或硫光气处理，得到式Ⅱ和Ⅲ所表示的反应物。
在反应式Ⅰ和Ⅱ中，式(1)化合物(其中Ar是在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫的5-或6-元单环或稠合双环杂环)通过Strecker反应而制备，由此，将一种合适的杂醛用氰化钾和氨在溶剂例如乙酸和甲醇中进行处理。类似地，其中W是苯基或取代的苯基部分的式Ⅰ化合物如下制备，方法是将芳基醛或杂芳基醛与氰化钾和苯胺或取代的苯胺在乙酸和甲醇中反应，得到N-苯基-α-苯氨基乙腈，它可以代替反应式Ⅰ和Ⅱ中的式(1)。该方法在实例19中举例说明。
在反应式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中所述的该方法得到本发明最终产物的外消旋混合物。显然，本发明的化合物具有一个不对称碳原子，在式Ⅰ中用(＊)标记。式Ⅰ化合物(其中m或n之一是1，而Ar不是5-或6-元单环或稠合杂环)的对映体通过本领域中一般熟知的方法按反应式Ⅳ中所述进行制备。在反应式Ⅳ中，各种反应物具有其普通的化学定义，TEA是三乙胺，LAH是氢化铝锂，THF是四氢呋喃，DMF是二甲基甲酰胺。将手性胺(16)用例如丁氧羰基酐保护，此后，将醇部分间接地转化为胺。首先，该醇用甲磺酰氯处理，得到一种甲磺酸酯(18)，将其用叠氮化钠处理，得到烷基叠氮化物(19)。该叠氮化物可用金属氢化物例如氢化铝锂还原，得到胺(20)。化合物(20)的酰基化反应如上面在反应式Ⅰ和Ⅱ中所述的那样进行，并且除酸酐以外，还可以使用酰基卤或合适的酸。化合物(20)用芳基异氰酸酯或芳基硫代异氰酸酯的处理如反应式Ⅰ和Ⅱ中所述的那样进行。式(22)和(24)的化合物可用与反应式Ⅰ中化合物(3)或反应式Ⅱ中化合物(9)相同的方法处理，得到相应的酰胺(28)和(25)、脲或硫脲(29)和(26)或胺(30)和(27)。化合物(28)、(29)、(30)和(34)一般可如上面反应式Ⅰ和Ⅱ中所述的那样进行还原，得到式(31)、(32)、(33)和(34)的化合物。显然，化合物(20)也可以进行烷基化，此后，脱除丁氧羰基(BOC)保护基，得到游离胺，它一般也可如上所述进行烷基化。
参考式(25)～(34)的化合物的通式，其中各种取代基R、Ar、X、Ar′和W具有式Ⅰ中所定义的意义，不同的是Ar不是5-或6-元单环或稠合杂环。
实例1制备N′，N'''-二〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N，N″-(2-苯基-1，3-丙二基)二脲(a)N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-(2-氰基-2-苯基乙基)脲向0.76g(0.0038mol)2-氰基-2-苯乙胺盐酸盐(参见美国专利4，760，089)的CH2Cl2(10ml)悬浮液中加入0.55ml(0.0038mol)三乙胺。在平缓温热下溶解固体，加入0.82ml(0.0038mol)2，6-二异丙基苯基异氰酸酯，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物在水和CH2Cl2之间分配。有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得白色固体用乙醚研制，得到白色固体，m.p.191-195℃。
(b)N-(3-氨基-2-苯基丙基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲将0.7g(0.02mol)由(a)制得的脲、1g阮内镍和75ml氨的甲醇溶液的混合物在50psi下氢化。然后将其真空浓缩，得到标题化合物(b)，为白绿色泡沫体，它不用进一步纯化而直接用于下一步。
(c)N′，N'''-二〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N，N″-(2-苯基-1，3-丙二基)二脲在室温和氮气下将由(b)制得的产物(0.32g，0.009mol)溶于10ml CH2Cl2中，接着在室温和搅拌下加入0.2ml(0.009mol)2，6-二异丙基苯基异氰酸酯。将该溶液搅拌24小时，然后真空浓缩，所得固体用乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶，m.p.＞220℃。
MS(EI)，m/e 557.44IR(KBr)υmax，3400，2980，2300，1650，1530，1490，1230cm-1NMR(CDCl3)δ7.25-7.0(m，11H)，3.4(m，4H)，3.1(m，4H)，3.0(m，1H)，1.1(m，24H)ppm.
实例2N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕庚酰胺(a)N-(2-氰基-2-苯基乙基)庚酰胺(b)N-(3-氨基-2-苯基丙基)庚酰胺在室温和N2下，向0.96g(0.0052mol)2-氰基-2-苯基乙胺盐酸盐于20ml THF中的悬浮液中加入三乙胺(1.46ml)。将该悬浮液剧烈搅拌1小时，然后将其过滤，并在N2和搅拌下向滤液中加入1.38ml(0.0052mol)庚酸酐。该混合物在室温下搅拌24小时，然后，在剧烈搅拌下用30分钟加入10ml 1N NaOH。分层，有机部分用水、饱和NaCl水溶液彻底洗涤，用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩溶剂，得到化合物(a)，将0.7g(0.0027mol)该化合物用75ml氨的甲醇溶液和0.5g阮内镍在50psi下氢化，得到0.71g化合物(b)。
将该氨基酰胺(b)在室温和N2下溶于CH2Cl2中，接着一次性加入2，6-二异丙基苯基异氰酸酯(0.58ml，0.0027mol)。该溶液在室温下搅拌4小时，得到固体沉淀物，通过过滤收集，并用冷CH2Cl2和丙酮洗涤，得到标题化合物，m.p.195-197℃.
MS(EI)，m/e 465.4IR(KBr)，υmax，3200，3000，1630，1550，1490，1250cm-1NMR(CDCl3)δ7.1-7.3(m，8H)，7.0(m，2H)，6.5(br.s，1H)，5.8(br.s，1H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.1(tr，2H)，1.0-1.6(m，20H)，0.85(tr，3H)ppm.
实例3N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕十二碳酰胺(a)N-(2-氰基-2-苯基乙基)十二碳酰胺
(b)N-(3-氨基-2-苯基丙基)十二碳酰胺在室温和N2下，向2g(0.011mol)2-氰基-2-苯基乙胺盐酸盐在THF中的悬浮液中加入3.1ml(0.022mol)三乙胺，将该混合物在室温下搅拌1小时，然后，将该悬浮液过滤并用注射器向滤液中加入2.4g(0.011mol)月桂酰氯。沉淀出白色固体，在室温下搅拌过夜。向该悬浮液中加入水并搅拌15分钟，然后加入乙酸乙酯并分离出水相。有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3.17g上述化合物(a)。将化合物(a)用100ml氨的甲醇溶液和1.5g阮内镍在50psi下氢化，得到3.1g化合物(b)。
(c)N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕十二碳酰胺在室温和N2下，将上面的氨基酰胺(b)(0.0093mol)溶于CH2Cl2中，接着一次性加入2.0ml(0.0093mol)2，6-二异丙基苯基异氰酸酯。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后加入水并分层。有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得固体用丙酮重结晶，得到标题化合物，m.p.157-159℃.
MS(CI)m/e536.31IR(KBr)υmax3250，2950，1630，1550，1490，1200cm-1NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，8H)，6.5(tr，1H)，5.9(s，1H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，3.2(m，2H)，2.9(m，1H，2.1(tr，2H)，1.0-1.8(m，30H)，0.96(m，3H)ppm.
按照上述实例3的一般方法，只是用合适量的苯甲酰氯或戊酰氯代替月桂酰氯，分别得到下列化合物N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕苯甲酰胺m.p.156-160℃。
N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕戊酰胺m.p.176-177℃。
按照实例3的一般方法，只是用合适量的2-氰基-2-(间-羟基苯基)乙胺(美国专利4，760，089)代替2-氰基-2-苯基乙胺以及用合适量的苯甲酰氯代替月桂酰氯，得到下列化合物N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-(间-羟基苯基)丙基〕苯甲酰胺，泡沫体。
实例4(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺将25g(0.148mol)(±)-2-苯基甘氨腈盐酸盐搅拌下加入500ml THF中，然后加入24.9g(0.296mol)三乙胺(TEA)。将该混合物搅拌15分钟，过滤，并将滤液转移到一个1升的三颈烧瓶中。以稳流方式加入20.8g(0.148mol)苯甲酰氯，并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤除去TEA·HCl并用THF洗涤。该滤液用800ml乙酸乙酯稀释并用150ml HCl(1N)、150ml NaOH(1N)和150ml饱和NaCl水溶液洗涤。该溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到N-(氰基苯甲基)苯甲酰胺。将30.2g(0.12mol)该苯甲酰胺在300ml氨的甲醇溶液中用15g阮内镍在50psi下处理。将甲醇浓缩至干，剩下一种黄色固体，将其在室温下真空干燥过夜，得到N-(2-氨基-1-苯基乙基)苯甲酰胺。
将该胺苯甲酰胺(28.7g，0.12mol)溶于700ml THF中，接着一次性地加入24.3g(0.12mol)2，6-二异丙基苯基异氰酸酯。将该反应混合物搅拌4小时。过滤收集沉淀物并用己烷洗涤。将该产物在40℃下真空干燥3小时，得到标题化合物，m.p.249-250℃。
按照实例4的一般方法，只是用下面所列的酰氯代替苯甲酰氯，得到表3中所列的相应的产物。
表3酰氯 产物 m.p.(℃)2，6-二氯苯甲酰 (±)-N-〔2-〔〔〔〔2， 230-232氯 6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕2，6-二氯苯甲酰胺4-甲基苯甲酰氯 (±)-N-〔2-〔〔〔〔2， 247-2496-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕4-甲基苯甲酰胺4-甲氧基苯甲酰氯 (±)-N-〔2-〔〔〔〔2， 240-242
表3(续)酰氯 产物 m.p.(℃)6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕4-甲氧基苯甲酰胺按照实例4的一般方法，只是用合适量的己二酸单甲酯代替苯甲酰氯并用碳化二亚胺作为偶联剂，得到下列化合物(±)-6-〔2-〔〔〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕己酸甲酯，m.p.176-178℃。
实例5(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲氨基)-2-苯基乙基〕脲及其盐酸盐在一个装备有高架搅拌器、回流冷凝器和加料漏斗的2升三颈烧瓶中加入27.0g(0.06mol)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺和400ml甲苯。在N2下，向该快速搅拌的淤浆中以稳流方式加入氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠(红铝)(于甲苯中的3.4M溶液)。将该溶液回流2小时。该溶液在冰浴中冷却，接着小心地加入250ml NaOH(1N)。将该混合物用500ml乙酸乙酯稀释并分层。有机液用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲氨基)-2-苯基乙基〕脲，m.p.186-187℃。
将该氨基脲(1.0g，2.3mmol)溶于30ml THF中，在加HCl(气体)时，马上有固体沉淀。通过过滤收集该凝胶状固体，用THF洗涤，并在40℃下真空干燥过夜，得到其盐酸盐，m.p.232-233℃。
按照实例5的一般方法，只是用合适量的(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基乙基〕苯甲酰胺或(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基乙基-6-甲氧基己酰胺代替(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺，得到下列相应的产物(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲氨基)-1-苯基乙基〕脲;
(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(6-甲氧基己氨基)-1-苯基乙基〕脲。
实例6(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基乙基〕苯甲酰胺(a)将1.0g(5.9mmol)(±)-2-苯基甘氨腈盐酸盐、1.2g(5.9mmol)2，6-二异丙基苯基异氰酸酯、0.6g(5.9mmol)三乙胺和10ml CH2Cl2的混合物在室温下搅拌过夜，然后该反应混合物用水洗涤，分层，有机液用MgSO4干燥。将该溶液过滤并浓缩至干，得到黄色固体，将其溶于乙酸乙酯中并与活性炭一起加热。将该混合物通过硅藻土，并真空浓缩滤液，得到(±)-N-(氰基苯甲基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲，为白色固体。
(b)将该腈(3.0g，8.9mmol)溶于100ml甲醇及0.5ml H2SO4中，用0.1g20%pd/C进行氢化。将甲醇浓缩至干，该产物在乙醚中变成淤浆，过滤并在40℃下真空干燥2小时，得到N-(2-氨基-1-苯基乙基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲，硫酸盐(1∶1)。
(c)在一个装备有磁力搅拌器的25ml三颈烧瓶中加入1.0g(2.9mmol)该脲硫酸盐、10ml CH2Cl2和0.41g(2.9mmol)苯甲酰氯。向该混合物中一次性地加入5.9g(5.9mmol)三乙胺。在形成凝胶状沉淀物以前，将该溶液搅拌1小时。通过过滤收集固体并将滤液汽提至干。使合并的固体在甲醇中变成淤浆，过滤并用甲醇洗涤。将该产物在50℃下真空干燥，得到标题化合物，m.p.224-226℃。
实例7(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺(a)(±)-N-(氰基苯甲基)庚酰胺将(±)-2-苯基甘氨腈盐酸盐(2.0g)、THF(20ml)和三乙胺(2.4g)加入一个装备有搅棒和干燥管的50ml烧瓶中。通过过滤除去三乙胺盐酸盐，所得滤液用庚酸酐(2.88g，11.9mmol)处理并搅拌过夜。向该溶液中加入10ml 1N NaOH。将该溶液搅拌10分钟，然后用乙醚稀释。分层，有机部分用水、1N HCl和饱和氯化钠水溶液洗涤。该溶液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到橙棕色液体。用己烷研制，得到奶色固体，通过过滤进行收集并用己烷洗涤，得到上述化合物(a)(b)N-(2-氨基-1-苯基乙基)庚酰胺在100ml氨的甲醇溶液中，用1g阮内镍在50psi下还原1.5g庚酰胺(a)。然后将该溶液汽提至干，剩下绿色液体。该粗产物(1.8g)不用进一步纯化而用于下一步。
(c)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺在一个50ml单颈烧瓶中加入氨基酰胺(b)粗品和20ml乙酸乙酯。一次性地加入1.5g(7.4mmol)2，6-二异丙基苯基异氰酸酯，导致生成一种沉淀物。该固体通过过滤进行收集并用50%乙酸乙酯/50%己烷重结晶，得到标题化合物，为白色固体，m.p.187-189℃。
按照实例7的一般方法，只是用合适量的在下面表4中所列的酸的酸酐或酰氯代替庚酸酐，得到下面所列的相应产物。
表4酸 产物 m.p./℃CH3COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6- 232-233二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕乙酰胺CH3(CH2)8COOH(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基表4(续)酸 产物 m.p./℃乙基〕癸酰胺CH3(CH2)10COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二 177-178(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十二碳酰胺CH3(CH2)14COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二 173-174(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十六碳酰胺CH3(CH2)16COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二 168-170(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十八碳酰胺(CH3)2C＝CH- (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二 189-191(CH2)2(CH3)- (1-甲基乙基)苯基〕氨基〕CHCH2COOH 羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕香矛酰胺CH3(CH2)3COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二 223-225(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕戊酰胺CH3(CH2)5COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，4-二 MS EI+m/e＝404.5
表4(续)酸 产物 m.p./℃氟苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺＊＊合适量的2，4-二氟苯基异氰酸酯代替2，6-二异丙基苯基异氰酸酯。
实例8(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-庚氨基-2-苯基乙基〕脲在一个装备有搅棒和N2入口的100ml单颈烧瓶中加入20ml CH2Cl2和1.0g(2.0mmol)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺。向该溶液中一次性地加入红铝溶液(3.4M的甲苯溶液)(形成泡沫)。将该混合物搅拌2小时，接着加入更多的红铝，原因是有起始原料存在。该反应用5ml 2N NaOH淬火。分层，有机部分用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，分层，该溶液用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到无色浆状物。将该物质结晶，得到标题化合物，m.p.104-107℃。
按照实例8的一般方法，只是用合适量的下面表5中所列的酰胺代替(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺，得到表5中所列的相应的产物。
实例9(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-溴己酰胺在一个装备有加料漏斗、N2入口、干燥管和磁力搅拌器的500ml三颈烧瓶中加入20.0g(0.11mol)(±)-2-苯基甘氨腈盐酸盐、250ml THF和22.2g(0.22mol)三乙胺。将该混合物搅拌5分钟，然后用20分钟的时间滴加23.5g(0.11mol)溴己酰氯。
该反应进行1小时。通过过滤除去不溶物质，溶液用乙醚稀释。该溶液用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。该产物用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。该橙色浆状物用己烷洗涤并汽提至干，剩下棕黄色固体。该产物在室温下真空干燥，得到6-溴-N-(氰基苯甲基)己酰胺。
在500ml甲醇中，将24.98g(0.081mol)上面制得的己酰胺、4.5ml硫酸和1.0g20%pd/C合并并在50psi下氢化。然后将该甲醇浓缩至干，剩下(±)-N-(2-氨基-1-苯基乙基)-6-溴己酰胺硫酸盐(1∶1)，为黄色泡沫体(33.2g)，它不用进一步纯化而直接用于下一步。
向500ml乙酸乙酯和600ml THF的溶液中，加入33.2g(0.081mol)该胺盐，接着一次性地加入16.4g(0.081mol)三乙胺。将该混合物搅拌5分钟，过滤并在搅拌下向滤液中一次性地加入2，6-二异丙基苯基异氰酸酯(16.4g;0.081mol)。该反应进行2小时，然后将溶剂浓缩至干。将粗产物溶于乙酸乙酯中并使其在静置下逐渐结晶。过滤收集该白色固体并在40℃下真空干燥3小时，得到标题化合物，m.p.176-178℃。
实例10(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-甲氧基己酰胺在一个装备有高架搅拌器和回流冷凝器的25ml三颈烧瓶中，加入1.0g(1.93mmol)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-溴己酰胺、10ml甲醇和0.10g(1.93mmol)甲醇钠。将该混合物加热回流24小时。真空除去溶剂，得到白色固体。将该粗产物溶于99% CH2Cl2/1% MeOH中并通过一个硅胶柱。合并仅含产物的部分，并浓缩至干，得到标题化合物，m.p.186-187℃。
实例11(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-(3-十二烷基氨基-2-苯基丙基〕脲在室温和N2下，向1.5g(2.8mmol)N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕十二碳酰胺于50ml甲苯中的悬浮液中加入3.5ml红铝(3.4M的甲苯溶液)。接着剧烈泡腾。所得溶液加热回流5小时。将该溶液冷却，然后加入5ml 1N NaOH淬火反应并在室温下搅拌过夜。加入水并分离出有机层，用水、饱和NaCl水溶液彻底洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
MS(EI)522.06m/eIR(KBr)υmax3300，2950，1650，1550，1485，1250，700cm-1.
NMR(CDCl3)δ7.0-7.4(m，8H)，5.7(br.s，1.H)，4.8(m，1H)，3.5(m，2H)，3.2(m，2H)，2.9(m，2H)，2.4(tr，2H)，1.0-1.4(m，23H)ppm.
按照实例11的一般方法，只是用合适量的N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕苯甲酰胺代替N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕十二碳酰胺，得到下列化合物(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔3-苄氨基-2-苯基丙基〕脲，m.p.135-138℃。
实例12(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡啶甲酰胺在室温和N2下，向2-吡啶甲酸的THF悬浮液中加入1.1g(0.0064mol)羰基二咪唑，5分钟后，完全溶解。如下制备(±)-2-苯基甘氨腈的游离胺的溶液将0.83ml(0.0059mol)三乙胺加入1g(0.0059mol)(±)-2-苯基甘氨腈盐酸盐中。同时搅拌20分钟，接着将其过滤。把该滤液加入先前制备的2-吡啶甲酸和羰基二咪唑的溶液中并在室温下搅拌过夜。加入水并分层。有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得N-(2-吡啶基)苯基甘氨腈用乙酸乙酯∶己烷重结晶，得到0.67g该腈，将其在50psi下于氨的甲醇溶液中用阮内镍还原，得到N-(2-氨基-1-苯基乙基)-2-吡啶甲酰胺。该吡啶甲酰胺不用进一步纯化而直接用于下一步。
在室温和N2下，将该吡啶甲酰胺(0.8g，0.0033mol)溶于25ml CH2Cl2中，然后加入0.67g(0.0033mol)2，6-二异丙基苯基异氰酸酯。该溶液在室温下搅拌62小时。加入水并分离出有机层，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，m.p.197-199℃。
按照实例12的一般方法，只是用合适量的2-喹啉甲酸或2-呋喃甲酸代替2-吡啶甲酸，得到下列相应的产物(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺，m.p.193-195℃。
(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-呋喃甲酰胺，m.p.190-200℃。
按照实例12的一般方法，只是用合适量的2-吲哚甲酸代替2-吡啶甲酸以及用二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中作为偶联剂，得到下列化合物(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吲哚甲酰胺，m.p.＞225℃。
实例13(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺，N-氧化物在室温和N2下，随着搅拌向0.66g(1.34mmol)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺于30ml CH2Cl2中的溶液中，加入0.31g间氯过苯甲酸(mCPBA)。该溶液在室温下搅拌3小时。再加入另外的0.31gmCPBA并加热回流过夜，然后在搅拌下加入NaHCO3水溶液。分层，有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，m.p.176-181℃。
实例14S-(+)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺(a)在1升三颈圆底烧瓶中加入20.0g(0.145mol)(S)-(+)-苯基甘氨酸醇、400ml THF、34.8g(0.16mol)丁氧羰基(BOC)酐和17.7g4-二甲氨基吡啶。将该溶液搅拌2小时(在N2下)并用TLC监测。将该反应混合物再搅拌2小时，然后汽提溶剂至干，剩下粘稠液体。把该粗产物再溶于乙酸乙酯并用2×75ml HCl(1N)、1×75ml NaOH(1N)和1×75ml饱和NaCl水溶液洗涤。该溶液用MgSO4干燥，过滤，并汽提至干。将该白色固体在己烷中变成淤浆并通过过滤收集，得到S-(+)-BOC苯基甘氨酸醇。
(b)将该醇(17.2g，0.07mol)溶于600mlCH2Cl2中并冷至0℃。一次性地加入三乙胺(14.1g，0.14mol)，接着滴加甲磺酰氯(8.6g，0.077mol)。将该混合物剧烈搅拌1小时，然后加入125ml饱和NaCl水溶液并分层。有机层用另外的175ml饱和NaCl溶液洗涤，该有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将所得固体在己烷中变成淤浆并过滤，得到甲磺酸酯。
(c)在N2气氛下，将该甲磺酸酯(15.0g，47.6mmol)溶于180ml DMF中接着加入15.5g(238mmol)叠氮化钠。将该混合物在热水浴中加热至80℃保持1.5小时。将该混合物冷至室温，接着用180ml水稀释。该产物用两份Et2O提取。该溶剂用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将该液体进行层析(硅胶;25%乙酸乙酯/75%己烷)，得到叠氮化物，为白色固体。
(d)将氢化铝锂(1.0g，25.7mmol)在THF(90ml)中变成淤浆并冷至-20℃，接着加入5.0g(19mmol)上面制得的叠氮化物于THF(40ml)中的溶液。将该混合物用2小时缓慢温热至15℃，用-35℃的NaHSO4水液溶骤冷，接着用乙酸乙酯稀释。该混合物通过硅藻土过滤，该溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到(S)-(+)-β-丁氧羰基氨基-β-苯基乙胺，为无色液体。
(e)在N2气氛下，将如此制得的胺(4.5g，19mmol)溶于130ml乙酸乙酯中，接着加入3.87g(19mmol)2，6-二异丙基苯基异氰酸酯。立即生成沉淀物并搅拌3小时。通过过滤收集该产物，用己烷洗涤并真空干燥。
(f)将所得的脲(6.3g，14.3mmol)在25ml CH2Cl2中变成淤浆，接着在室温下用30分钟加入HCl(气体)。将该溶液浓缩至干，得到白色固体，在室温下真空干燥2小时，得到(S)-(+)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-氨基-2-苯基乙基〕脲盐酸盐。
(g)将该胺盐酸盐(1.3g，3.45mmol)在35ml THF和0.87g(8.6mmol)三乙胺中变成淤浆。一次性地加入苯甲酰氯(0.53g，3.6mmol)，将该反应混合物在N2下搅拌过夜。该悬浮液用水稀释并过滤。将该白色固体溶于氯仿中并用HCl(1N)、NaOH(1N)和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体。
(h)当在上述方法中用合适量的(R)-(-)-苯基甘氨酸醇代替(S)-(+)-苯基甘氨酸醇时，得到相应的R(-)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基)苯甲酰胺。
实例15S-(+)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲基氨基)-2-苯基乙基〕脲向1.65g(3.17mmol)S-(+)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺于25ml甲苯中的淤浆中加入红铝(3.4M的甲苯溶液)(4.4ml稀释25ml)。将该溶液回流1.5小时，TLC表明，完成该反应需要更多的红铝。再加入红铝并将该反应混合物在回流下搅拌1.5小时，然后该混合物在冰浴中冷却并用40ml NaOH(1N)小心地骤冷。该混合物用乙酸乙酯稀释并分层。有机部分用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，m.p.181-182℃。
当在上述方法中用合适量的R(-)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺代替S-(+)-化合物时，得到相应的R(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲基氨基)-2-苯基乙基〕脲。
实例16(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔二(苯基甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲将1.5g(3.5mmol)(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲基)氨基-2-苯基乙基〕脲溶于30ml DMF中，接着加入NaH(0.4g，0.015mol)。将该反应混合物搅拌5分钟，然后加入0.63g(3.7mmol)苄基溴。该反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用水稀释并用Et2O提取。有机部分用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粘稠液体。将其层析(25%乙酸乙酯/75%己烷)，得到标题化合物，为无色粘稠液体。
NMR(CDCl3)δ7.07-7.4(m，19H)，4.6-4.8(m，1H)，3.2-3.6(m，7H)，2.8(m，2H)，0.9(dd，6H)，0.9(dd，6H)ppm.
按照实例16的一般方法，只是用合适量的碘甲烷代替苄基溴，得到(±)-N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔甲基(苯基甲基)氨基-2-苯基乙基〕脲，m.p.116-117℃。
实例17(±)-4-〔6-〔〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-6-氧己基〕-1-哌嗪甲酸，乙酯在搅拌下，将三乙胺(0.19g)、丙酮(4ml)和0.16g(3.8mmol)N-乙酯基哌嗪加入一个15ml的单颈烧瓶中，然后一次性地加入1.0g(1.9mmol)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-溴己酰胺。将该混合物加热回流1小时。将该溶液冷至室温，生成白色沉淀。过滤收集该产物并用乙酸乙酯洗涤。
将该固体溶于50%THF/50%乙酸乙酯中并通过硅胶。将溶剂汽提至干，得到白色固体，在40℃下真空干燥过夜，得到标题化合物，m.p.162-164℃。
按照实例17的一般方法，只是用合适量的氨、二甲胺或二乙醇胺代替乙酯基哌嗪，得到下列相应的化合物(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-氨基己酰胺HBr盐，m.p.188-190℃;
(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-二甲氨基己酰胺，m.p.165-168℃;以及
(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-二乙醇氨基己酰胺，m.p.147-150℃。
实例18(S)-(+)-N-〔2-(4-二甲氨基苄氨基)-2-苯基乙基〕-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲将(S)-(+)-N-(2-氨基-2-苯基乙基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲盐酸盐(1.0g，2.6mmol)溶于30ml甲醇中，接着加入1.0g硫酸钙和0.3g(2mmol)三乙胺。向该混合物中一次性地加入0.4g(2.6mmol)4-二甲氨基苯甲醛。将该反应混合物搅拌48小时，然后加入0.5g硼氢化钠并继续搅拌10分钟。过滤该混合物并真空浓缩滤液，得到泡沫体，将其溶于四氢呋喃中并用四氢呋喃作为洗脱剂在硅胶上进行层析。将含产物的部分浓缩至干，将该产物在乙醚中变成淤浆并真空浓缩。该固体用己烷研制并过滤收集，得到标题化合物，m.p.160-161℃。
实例19N-〔2，7-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基氨基)-2-苯基乙基)脲将1.5g(14mmol)苯甲醛、35ml甲醇、0.92g(14.2mmol)氰化钾、1.47g(15.8mmol)苯胺和2ml乙酸的混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩该混合物，并将所剩余的液体溶于乙酸乙酯中。该混合物用25%氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将该黄色固体在己烷中变成淤浆并过滤收集，得到N-苯基-α-苯基氨基乙腈。该腈(1.75g，8.4mmol)在50psi下于100ml氨的甲醇溶液中用1.5g阮内镍进行氢化。将该混合物真空浓缩至干，得到油状物，用乙醚进行研制。通过过滤除去不溶物，将滤液真空干燥，得到2-苯基氨基-2-苯基乙胺，为油状物。向溶于50ml乙酸乙酯的该胺(1.74g，8.2mmol)中一次性地加入1.66g(8.2mmol)2，6-二异丙基苯基异氰酸酯。该混合物在室温下搅拌30分钟，通过过滤收集固体并用乙酸乙酯和己烷洗涤，得到标题化合物。
实例20(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-吡啶甲酰胺按照实例3的一般方法，只是用合适量的异烟酰氯代替月桂酰氯，得到标题化合物，m.p.172-174℃。
实例21按照实例6的方法，只是用合适量的4-三氟甲基苯甲酰氯和1-萘甲酰氯代替部分6(c)中的苯甲酰氯，得到下列相应的化合物(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-三氟甲基苯甲酰胺，m.p.262-263℃;
(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-1-萘甲酰胺，m.p.240-242℃。
实例22(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡嗪甲酰胺按照实例12的一般方法，只是用合适量的吡嗪-2-甲酸代替2-吡啶甲酸，得到标题化合物，m.p.178-181℃。
实例23(±)-N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕-2-吡啶甲酰胺按照实例12的一般方法，只是用合适量的2-氰基-2-苯基乙胺盐酸盐代替(±)-2-苯基甘氨腈，得到标题化合物，m.p.181-184℃。
实例24当在实例13的方法中用合适量的实例12、22和23的标题化合物代替(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺时，得到下列相应的产物(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡啶甲酰胺，1-氧化物，m.p.105-110℃;
(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡嗪甲酰胺，1-氧化物，m.p.175-180;
(±)-N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕-2-吡啶甲酰胺，1-氧化物，泡沫体;
NMR(CDCl3)δ8.34(dd，1H)，8.2(d，1H)，7.0-7.4(m，11H)，5.7(s，1H)，3.7(tr，2H)，3.4(m，2H)，3.05(m，2H)，1.1(d，12H)ppm.
当在实例18的方法中用合适量的下面所列的醛代替4-二甲氨基苯甲醛以及用(±)-N-(2-氨基-2-苯基乙基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲盐酸盐(实例25)或R-(-)-N-(2-氨基-2-苯基乙基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲盐酸盐(实例26-41)代替相应的(S)-(+)-异构体时，得到如下所列的产物实例 产物 醛25 (±)-N-〔2，6-二(1- 吡啶-2-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2- 甲醛〔(2-吡啶甲基)氨基〕-2-苯基乙基脲，m.p.185-187℃。
26 R-(-)-N-〔2，6-二 噻吩-2-(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-苯基-2-〔(2-噻吩甲基)氨基〕乙基〕脲，m.p.
208-210℃。
27 R-(-)-N-〔2，6-二 吡啶-3-(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-苯基-2-〔(3-吡啶甲实例 产物 醛基)氨基〕乙基〕脲，m.p.
148-151℃。
28 R-(-)-N-〔2，6-二 吡啶-4-(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-苯基-2-〔(4-吡啶甲基)氨基〕乙基〕脲，m.p.
196-198℃29 R-(-)-N-〔2，6-二 呋喃-4-(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-〔(3-呋喃甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.
175-176℃。
30 R-(-)-N-〔2，6-二 环丙基甲醛(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔(环丙基甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.188-190℃。
31 (R)-(-)-N-〔2-(4- 4-二甲氨二甲氨基苄氨基)-2-苯基乙基〕 基苯甲醛-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲，m.p.162-163℃。
32 R-(-)-N-〔2，6-二 3-硝基苯实例 产物 醛(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-〔〔(3-硝基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.161-162℃。
33 R-(-)-N-〔2，6-二 2-羟基苯(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-〔〔(2-羟基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.157-158℃。
34 R-(-)-N-〔2，6-二 4-甲氧基(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 苯甲醛〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.144-145℃。
35 R-(-)-5-〔〔〔2- 邻苯甲醛磺〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基) 酸苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕-4-羟基苯磺酸实例 产物 醛NMR(DMSO)δ7.5(m，6H)，7.2(m，2H)，7.1(d，2H)，6.8(d，1H)，6.2(bs，1H)，4.3(bs，1H)，3.7-3.5(m，5H)，3.4(s，1H)，3.0(m，2H)，1.1(d，12H)ppm.
36 R-(-)-N-〔2，6-二 2-三氟甲(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 基苯甲醛〔2-苯基-2-〔〔〔〔2-(三氟甲基)苯基〕甲基〕氨基〕乙基〕脲，m.p.176-178℃。
37 (R)-(-)-4-〔〔〔2- 4-羧基苯〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基) 甲醛苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕苯甲酸，m.p.120-122℃。
38 R-(-)-N-〔2，6-二 2-甲氧基(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 苯甲醛〔2-〔〔(2-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.162-164℃。
39 R-(-)-N-〔2，6-二 3-二甲氨实例 产物 醛(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 基甲基-4-〔2-〔〔〔3-〔(二甲氨基) 羟基苯甲醛甲基〕-4-羟基苯基〕甲基〕氨基〕-2-苯基乙基脲NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，9H)，6.9(d，1H)，6.7(d，2H)，6.8(bs，1H)，4.8(bs，1H)，3.8(m，1H)，3.6(t，2H)，3.6-3.2(m，6H)，2.3(s，6H)，1.2(d，12H)ppm.
40 R-(-)-N-〔2，6-二 3，4-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 羟基苯甲醛〔2-〔〔(3，4-二羟基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲。
NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，9H)，6.8(d，1H)，6.6(t，1H)，6.4(d，1H)，5.9(bs，1H)，4.3(bs，1H)，3.8-3.3(m，5H)，3.1(bs，2H)，1.1(d，12H)ppm.
41 R-(-)-N-〔2，6-二 2，3-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 羟基苯甲醛实例 产物 醛〔2-〔〔(2，3-二羟基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，9H)，6.8(d，1H)，6.6(t，1H)，6.4(d，1H)，5.9(bs，1H)，4.3(bs，1H)，3.8-3.3(m，5H)，3.1(bs，2H)，1.1(d，12H)ppm.
实例42(S)-(+)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲当在实例18的方法中用合适量的4-甲氧基苯甲醛代替4-二甲氨基苯甲醛时，得到标题化合物，m.p.144-145℃。
实例43(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲盐酸盐该标题化合物通过用盐酸处理实例31的化合物而制得。
NMR(DMSO)δ7.6-7.3(m，8H)，7.2-7.0(m，4H)，6.4(bs，1H)，4.3(bs，2H)，3.9-3.8(m，5H)，3.6(m，2H)，3.0(s，6H)，1.1(d，12H)ppm.
实例44(R)-(-)-N-〔2-〔(二苯甲基)氨基〕-1-苯基乙基〕十二碳酰胺(a)当在实例14(a)的方法中用合适量的(R)-(-)-苯基甘氨酸醇代替(S)-(-)-苯基甘氨酸醇并按照步骤(a)至(d)的一般方法时，得到(R)-(-)-β-丁氧羰基氨基-β-苯基乙胺。
(b)在氮气氛下，将(R)-(β)-丁氧羰基氨基-β-苯基乙胺(10.0g，42.3mmol)溶于250ml乙腈中，接着加入8.5g(8.4mmol)三乙胺和13g(52.0mmol)二苯甲基溴。将该溶液回流2小时，然后浓缩至干，得到(R)-(-)-N-〔β-(丁氧羰基氨基)-β-(苯基)乙基〕二苯甲基胺。
(c)将上面制得的二苯甲基胺不用进一步纯化而溶解在二氯甲烷中，接着用30分钟的时间加入HCl气体。过滤收集沉淀物，用己烷洗涤，在40℃下真空干燥过夜，得到(R)-(-)-N-(2-氨基-2-苯基乙基)二苯甲基胺盐酸盐。
(d)将上面制得的二苯甲基胺盐(3.0g，7.9mmol)溶于100ml甲醇中，接着加入1.59g三乙胺。将该溶液搅拌30分钟并真空浓缩，得到油状物，用100ml四氢呋喃进行研制，析出三乙胺盐酸盐。该盐通过过滤除去，滤液用0.81g三乙胺和1.75g十二碳酰氯处理。将该淤浆搅拌30分钟，过滤，并浓缩至干。将该粗产物在25%乙酸乙酯/己烷中变成淤浆，热过滤，并在硅胶上进行层析。将含标题化合物的部分浓缩，所得油状物静置结晶。
NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，15H)，6.4(d，1H)，5.1(q，1H)，4.7(s，1H)，2.9(m，2H)，2.2(t，2H)，1.6(bs，3H)，1.3(s，16H)，0.9(t，3H)ppm.
实例45(R)-(-)-N′-(二苯甲基)-N-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-1-苯基-1，2-乙二胺当在实例44(d)的一般方法中用合适量的4-甲氧基苯甲酰氯代替十二碳酰氯时，得到标题化合物，m.p.155-157℃。
实例46(R)-(-)-N′-(二苯甲基)-N-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-1-苯基-1，2-乙二胺将实例45的产物(1.5g，3.4mmol)在氮气氛下于20ml甲苯中变成淤浆，接着以稳流方式加入红铝(5ml3.4M的甲苯溶液，用5ml甲苯稀释的)。该溶液在室温下搅拌过夜。过量的红铝用氢氧化钠(1N，10ml)淬火，接着用氯仿稀释。分层，有机部分用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将该粗产物溶于25%乙酸乙酯/75%己烷中并通过硅胶床。将含有产物的部分合并并真空干燥，得到标题化合物，为无色粘稠液体。
NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，17H)，6.8(d，2H)，4.7(s，1H)，3.8(s，3H)，3.7-3.4(m，4H)，2.7(m，1H)，2.0(bs，1H)ppm.
权利要求
1.一种药物组合物的制备方法，该组合物包含一种下式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其N-氧化物以及一种可药用的载体，
其中m和n各为0或1；其中Ar是(a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基；(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定义；或(c)在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环；其中Y和Z彼此独立地选自(a)氢；
其中R3是具有1～4个碳原子的直链或支链烷基或具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基；其中X是氧或硫；其中Ar′选自(a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基；以及(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定义；其中R选自(a)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链；(b)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯；氟；溴；具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基；具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基；-COOR4(其中R4为氢或具有1-4个碳原子的直链或支链烷基)；-NR5R6，其中R5和R6彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的低级烷基，所述烷基为未取代的或被羟基取代的，或其中-NR5R6一起形成选自下列的单环杂环基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或在其4-位上取代有具有1～4个碳原子的低级烷基或R4具有上述定义的-COOR4的哌嗪子基；(c)在至少一个不中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环；(d)下式基团
其中t是0～4；p是0～4，条件是t和p的总和不大于5；R7和R8彼此独立地选自氢或具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，或当R7为氢时，R8可选自对R9所定义的基团；而R9是苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链氧基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～6个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或NR5R6(其中R5和R6具有上述定义)；(e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～6个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定义)；以及(f)1-或2-萘基或被1～3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、氯、氟、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定义)；其中ω选自(a)氢；(b)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链；(c)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯；氟；溴；具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基；具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基；其中R4为具有上述定义的-COOR4；其中R5和R6为具有上述定义的-NR5R6；(d)下式基团
其中t、p、R7、R8和R9具有上述定义；(e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、SO3H、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-(CH2)s-NR5R6(其中S为0～2，R5和R6具有上述定义)；以及(f)下式基团
其中q为0～2，r为2～6；条件是(a)m和n不同时为0；(b)若Z和W均为下式基团，那么R8和R9不相同；
(c)Y、Z和W各方不同时为氢；以及(d)当Ar代表5-或6-元单环或稠合双环杂环时，m或n之一为O；该方法包括使式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其N-氧化物与可药用的载体混合。
2.一种制备式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其N-氧化物的方法，
其中m和n各为0或1;其中Ar是(a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基;(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定义;或(c)在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环;其中Y和Z彼此独立地选自(a)氢;
其中R3是具有1～4个碳原子的直链或支链烷基或具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基;其中X是氧或硫;其中Ar′选自(a)未取代的或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的烷基;以及(b)未取代的或被下列基团取代的1-或2-萘基具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4个碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定义;其中R选自(a)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链;(b)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯;氟;溴;具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基;具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基;-COOR4(其中R4为氢或具有1～4个碳原子的直链或支链烷基);-NR5R6，其中R5和R6彼此独立地为氢或具有1～4个碳原子的低级烷基，所述烷基为未取代的或被羟基取代的，或其中-NR5R6一起形成选自下列的单环杂环基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或在其4-位上取代有具有1～4个碳原子的低级烷基或R4具有上述定义的-COOR4的哌嗪子基;(c)在至少一个环中含有至少1～4个氮、氧或硫原子的5-或6-元单环或稠合双环杂环;(d)下式基团
其中t是0～4;p是0～4，条件是t和p的总和不大于5;R7和R8彼此独立地选自氢或具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，或当R7为氢时，R8可选自对R9所定义的基团;而R9是苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～6个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或NR5R6(其中R5和R6具有上述定义);(e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～6个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定义);以及(f)1-或2-萘基或被1～3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、氯、氟、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定义);其中ω选自(a)氢;(b)具有1～20个碳原子的饱和的或含有1～3个双键的直链或支链烃链;(c)具有1～20个碳原子的直链或支链烃链，其中末端碳原子被下列基团所取代，这些基团是氯;氟;溴;具有1～4个碳原子的直链或支链低级烷氧基;具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基;其中R4为具有上述定义的-COOR4;其中R5和R6为具有上述定义的-NR5R6;(d)下式基团
其中t、p、R7、R8和R9具有上述定义;(e)苯基或被1～3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链硫代烷氧基、苯氧基、羟基、SO3H、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4个碳原子)或-(CH2)s-NR5R6(其中S为0～2，R5和R6具有上述定义);以及(f)下式基团
其中q为0～2，r为2～6;条件是(a)m和n不同时为0;(b)若Z和W均为下式基团，R8和R9不相同;
(c)Y、Z和W的每个不同时为氢;以及(d)当Ar代表5-或6-元单环或稠合双环杂环时，m或n之一为0;该方法包括如下处理式(A)的胺
其中Ar和q具有上述定义。(a)用式Ar′NCX的芳基异氰酸酯或芳基硫代异氰酸酯(其中Ar′和X具有上述定义)或下式的嘧啶异氰酸酯或嘧啶硫代异氰酸酯处理式(A)的胺，形成含脲或硫脲的化合物
其中R3和X具有上述定义;(b)用式(RCO)2O的酸酐、式RCO2H的酸或式RCOhalo的酰基卤(其中R具有上述定义，halo是卤素)对式(A)的胺进行酰化，形成含酰胺的化合物;(c)还原上面步骤(b)中形成的酰胺以形成含胺的化合物，或者用式WCHO的醛(其中W具有上述定义)对式(A)的胺进行烷基化以形成亚胺，然后将其还原为胺;(d)为了形成其中R代表具有1～6个碳原子的烷基(其中末端碳原子被卤素、甲氧基或NR2R3取代，R2和R3具有上述定义)的化合物，用ω-溴代酰基氯对式(A)的胺进行酰化得到其中R为(CH2)mBr(其中m具有上述定义)的化合物，并使所述化合物进行适当的亲核取代，得到相应的ω-取代的化合物;(e)将步骤(a)至(c)中制得的中间体的腈部分氢化为相应的胺，并使所述胺进行步骤(a)至(d);(f)用氮处理上面步骤(e)中制得的化合物，形成N-氧化物;以及(g)用可药用的酸处理上面步骤(e)或(f)中制得的游离碱，得到其可药用的盐。
3.根据权利要求2的方法，其中W和Z之一是氢。
4.根据权利要求3的方法，其中Y选自
(c)RCH2-.
5.根据权利要求4的方法，其中Y为
，而X为氧。
6.根据权利要求5的方法，其中Ar′是2，6-二取代的。
7.根据权利要求6的方法，其中Z是
。
8.根据权利要求7的方法，其中X为氧。
9.根据权利要求2的方法，其中所述化合物为N′，N'''-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N，N″-(2-苯基-1，3-丙二基)二脲。
10.根据权利要求6的方法，其中Z是
。
11.根据权利要求10的方法，其中所述化合物选自N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕庚酰胺，N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕十二碳酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基乙基〕苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-溴己酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-甲氧基己酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡啶甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺，N-氧化物，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2，6-二氯苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-甲基苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-甲氧基苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕乙酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕癸酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十二碳酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十六碳酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十八碳酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕香矛酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕戊酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-氨基己酰胺，HBr盐，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-二甲氨基己酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吲哚甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-呋喃甲酰胺，(±)-6-〔2-〔〔〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕己酸甲酯，N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕苯甲酰胺，N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕戊甲酰胺，N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-(间羟基苯基)丙基〕苯甲酰胺，R-(-)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-三氟甲基苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-1-萘甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡嗪甲酰胺，(±)-N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕-2-吡啶甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡啶甲酰胺，1-氧化物，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡嗪甲酰胺，1-氧化物，(±)-N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕-2-吡啶甲酰胺，1-氧化物，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-吡啶甲酰胺，(R)-(-)-N-〔2-〔(二苯甲基)氨基〕-1-苯基乙基〕十二碳酰胺，以及(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺。
12.根据权利要求6的方法，其中Z是RCH2。
13.根据权利要求12的方法，其中所述化合物选自(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔3-十二烷基氨基-2-苯基丙基〕脲，S(+)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯甲基氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔二(苯甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，N-〔2-(4-二甲氨基苄氨基)-2-苯基乙基〕-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯甲基氨基)-2-苯基乙基〕脲及其盐酸盐，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(庚氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(癸氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(十二烷氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(十八烷氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(十六烷氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(戊氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，4-二氟苯基〕-N′-〔2-庚氨基-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔3-苄氨基-2-苯基丙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯甲基氨基)-1-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(6-甲氧基己氨基)-1-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔(2-吡啶甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔(2-噻吩甲基)氨基〕乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔(3-吡啶甲基)氨基〕乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔(4-吡啶甲基)氨基〕乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔(3-呋喃甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔(环丙基甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2-(4-二甲氨基苄氨基)-2-苯基乙基〕-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(3-硝基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(2-羟基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-5-〔〔〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕-4-羟基苯磺酸，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔〔〔2-(三氟甲基)苯基〕甲基〕氨基〕乙基〕脲，(R)-(-)-4-〔〔〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕苯甲酸(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔〔〔2-(甲氧基)苯基〕甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔〔〔3-〔(二甲氨基)甲基〕-4-羟基苯基〕苯基〕甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔〔(3，4-二羟基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(2，3-二羟基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(S)-(+)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲盐酸盐，(R)-(-)-N′-(二苯甲基)-N-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-1-苯基-1，3-乙二胺，以及(R)-(-)-N′-(二苯甲基)-N-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-1-苯基-1，2-乙二胺。
全文摘要
本发明涉及新的化合物，它们是ACAT抑制剂，使得它们可用于降低血液胆固醇含量。该化合物含有两个脲或硫脲、酰胺、或胺部分或所述部分的组合，并且具有下述通式，其中Ar是芳基，m和n是0或1，W和YNH以及
文档编号C07D209/42GK1051553SQ9010890
公开日1991年5月22日 申请日期1990年11月6日 优先权日1989年11月6日
发明者帕特里克·迈克尔·奥布赖恩, 德拉戈·罗伯特·斯利斯科维克 申请人:沃纳-兰伯特公司