专利名称：5－丙酰基－2－苯硫基苯乙酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯的制备方法，5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯是用于制备“扎托洛芬(Zaltoprofen”)，即2-(10-氧代-10，1二氢二苯并[b，f]硫杂卓-2-基)丙酸的一种很重要的中间体。
背景技术：
扎托洛芬是一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。其选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用。与同类药物如萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特点。其结构式如下 5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯是目前制备扎托洛芬的一种很重要的医药中间体，日本特开昭61-50061号和特开平62-28085号公报，以邻氯苯乙酸甲酯(10)为原料，与丙酰氯在无水三氯化铝催化下进行Friedel-crafts反应得化合物(11)，(11)碱水解，再与苯硫酚在水体系高温高压下进行Ullmann缩合得(13)，(13)在等摩尔的氯化亚砜下与甲醇反应得(2)。反应式如下
在上述两篇专利文献中，由于酰化反应过程没有使用溶剂，反应物之间混合效果较差，带来反应不完全、产率低的缺点，并且产物分离困难，后处理复杂，需要冰解后，冷却、结晶、抽滤、水洗、重结晶等手续，固体分离非常麻烦。另外，在由(11)制备(13)的反应中，采用了水体系和高温、高压的反应条件，不适于工业化生产；按该专利文献提供的制法，进行多次实验，收率甚低。
并且在日本特开昭61-50061号公报中，由(13)制备(2)的酯化反应采用等摩尔SOCl2作脱水剂，会放出等摩尔的剧毒气体二氧化硫和污染环境的氯化氢气体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更适合于工业化生产的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法。该产品可作为制备“扎托洛芬(Zaltoprofen”)，即2-(10-氧代-10，11二氢二苯并[b，f]硫杂卓-2-基)丙酸的中间体。
实现本发明的目的技术方案是一种5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，依次包括如下步骤a)将邻氯苯乙酸酯(15)在无水Lewis酸催化剂的作用下，与丙酰氯进行Friedel-Crafts反应，制得5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)；b)该反应产物(16)在碱金属氢氧化物水溶液中进行水解反应，生成5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)；c)上述反应产物(17)与苯硫酚在催化剂作用下进行Ullmann缩合反应得5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)；d)上述反应产物(13)与醇进行酯化反应，得5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)。
其特征在于1)所述Friedel-Crafts反应在溶剂中进行；2)所述Ullmann缩合反应采用脱水剂在无水状态且常压下进行。
在上述Friedel-Crafts反应中，所采用的溶剂选自硝基苯、四氯化碳或氯仿，上述Friedel-Crafts反应所采用的溶剂优选为四氯化碳。在所有溶剂中，四氯化碳效果最好，收率最高。
所述无水Lewis酸催化剂为无水三氯化铝或无水三氯化铁。
所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钾。
所述Friedel-Crafts反应中各物料的配比为邻氯苯乙酸酯(15)∶丙酰氯∶无水Lewis酸催化剂∶溶剂＝1∶(1.2～2.5)∶(1.2～3.0)∶(3～10)(mol/mol/mol/mol)。
所述Ullmann缩合反应所采用的脱水剂选自硝基苯、二甲苯或异戊醇。
所述脱水剂优选为异戊醇。由于异戊醇为香料，毒性低，溶解性好，沸点也高，反应效果佳，收率高。
所述Ullmann缩合反应所采用的催化剂为氯化铜、氯化亚铜、氧化铜、铜粉。Ullmann缩合反应所采用的催化剂优选为铜粉。
所述Ullmann缩合反应在140～160℃下进行。低于140℃时，反应不完全；高于160℃时，由于溶剂蒸出多，反应物料变粘稠，效果差，还会出现焦化现象。
所述邻氯苯乙酸酯(15)以邻氯苯乙酸(14)为起始原料，在硫酸的催化下，与醇进行酯化反应制得。
在上述反应式中，R为C1～C6的烷基，Cat代表催化剂。
按照本发明的方法制得的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)可以采用其它已有文献中公开的制备方法来制备扎托洛芬，也可以采用以下的方法来制备扎托洛芬在有催化剂或无催化剂下与碘、原甲酸三甲酯进行重排反应得5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)；化合物(19)在碱金属氢氧化物水溶液中水解，酸化得-5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)；化合物(4)在多聚磷酸存在下进行环化反应制得扎托洛芬。反应式如下
在上述反应式中，R为C1～C6的烷基。
为进一步理解本发明的内容，各步骤过程描述如下1、邻氯苯乙酸酯(15)的制备反应式 (注R为C1～C6的烃基)该步为酯化反应，将化合物(14)、醇、浓硫酸加入反应釜中回流反应6～12小时，然后常压蒸除过量醇和水，冷却加水、分层、干燥、减压蒸馏得化合物(15)。
在该步反应中，醇可采用C1～C6的醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，反应温度为回流反应时的温度，将根据反应所采用的醇来确定。
邻氯苯乙酸∶醇∶浓硫酸＝1∶(5～20)∶(0.1～1)(mol/mol/mo1)2、5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)制备反应式 该步反应为酰化反应，将化合物(15)加到搅拌下的无水Lewis酸催化剂和有溶剂的反应釜中，加完后，于反应温度0～20℃下滴加丙酰氯，滴完后于40～60℃进行回流反应2～8小时，保温5小时；分离得化合物(16)。
在酰化反应中所采用的溶剂可选用硝基苯、四氯化碳或氯仿，优选溶剂为四氯化碳。在所有溶剂中，四氯化碳效果最好，收率最高。
无水Lewis酸催化剂可选用无水三氯化铝或无水三氯化铁等，优选无水三氯化铝。
邻氯苯乙酸酯∶丙酰氯∶无水Lewis酸催化剂∶溶剂＝1∶(1.2～2.5)∶(1.2～3.0)∶(3～10)(mol/mol/mol/mol)3、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)的制备反应式 先由(16)在碱金属氢氧化物存在下进行水解得化合物(17)，接着加入脱水剂进行脱水反应，然后在催化剂存在下，再与苯硫酚进行Ullmann缩合反应，最后用盐酸酸化、分离，得类白色结晶化合物(13)。
该反应由(16)水解到(17)时，反应温度为回流反应(约100℃)。
脱水反应所采用的脱水剂可以是二甲苯、硝基苯、异戊醇等，脱水剂优选为异戊醇。这是因为异戊醇为香料，毒性低，溶解性好，沸点也高，反应效果佳，收率高。
Ullmann缩合反应的反应温度140-160℃，低于140℃时，反应不完全；高于160℃时，由于溶剂蒸出多，反应物料变粘稠，效果差，还会出现焦化现象。
反应时间10-15小时，所用催化剂可以是氯化铜、氯化亚铜、氧化铜、铜粉，催化剂优选为铜粉。
碱金属氢氧化物可以是氢氧化钠或氢氧化钾等。
5-丙酰基-2氯苯乙酸酯(16)∶碱金属氢氧化物∶苯硫酚∶催化剂＝1∶(2～2.4)∶(1～1.4)∶(0-0.10)mol/mol/mol/mol，脱水剂和水任意添加。
4、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)制备反应式 该步为酯化反应，将5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)、醇(ROH)和催化量的浓硫酸，投入反应器中回流反应8～10小时，蒸除水、醇，分离纯化得化合物(18)。
醇可以是C1～C6的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇等。反应温度回流反应，如使用异戊醇时回流温度140-160℃。
5-丙酰基-2-苯硫基乙酸(13)∶醇∶浓硫酸＝1∶(5～10)∶(0.1～0.5)mol/mol/mol。
5、5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)的制备反应式 该步为重排反应。在反应釜中加原甲酸三酯、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)、催化剂和碘，缓慢升温进行回流反应6～16小时，反应结束后，加10％硫代硫酸钠以去除未反应的碘，分相，有机相减压蒸除低沸物，得残余物化合物(19)。也可以不加硫代硫酸钠，直接分相，有机相减压蒸除低沸物，得残余物化合物(19)。
原甲酸三酯CH(OR)3的R为C1～C6的烷基，可以是原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三丁酯、原甲酸三戊酯等。
重排反应的催化剂可以是氧化铜、氧化亚铜、过氧苯甲酰、过氧乙酸、双氧水、Lewis酸。Lewis酸可以是溴化铜、溴化亚铜、氯化铜、氯化亚铜等。重排反应的催化剂优选为氯化亚铜。反应温度为回流反应温度60～90℃。
5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)∶原甲酸三酯∶碘∶催化剂＝1∶(1～2.5)∶(1～2)∶(0.01～0.2)(mol/mol/mol/mol)6、5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)的制备反应式 该步为水解反应。在反应釜中投入醇、碱金属氢氧化物、水、5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)，在40～100℃进行回流反应3～5小时，蒸除醇、补加水溶解，用酸酸化，分离、收集得化合物(4)。在该步反应中，也可以不加醇。
碱金属氢氧化物可以是氢氧化钠或氢氧化钾等，优选为氢氧化钾。
5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)∶碱金属氢氧化物＝1∶(2～3)(mol/mol)7、扎托洛芬(1)的制备反应式 该步反应为脱水闭环反应。在强烈搅拌下投入82～84％的多聚磷酸(PPA)和5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)、二氯乙烷，加热到80～90℃，回流6～8小时，反应结束冷却，滴入水分解多余PPA，分层有机相脱水，蒸除溶剂，分离纯化得化合物扎托洛芬(1)。
反应温度80～90℃。
5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)∶PPA＝1∶(4～8)(mol/mol)本发明的技术效果1、本发明在由邻氯苯乙酸酯(15)制备5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)的酰化反应过程中，由于采用了溶剂加入反应体系，使得酰化反应能够在均匀、充分、温和的状态下进行，因而，不仅反应完全，收率高，反应效果好，而且还容易萃取，使后处理变得非常方便。水解后，只要静止分相，蒸除溶剂就可以获得5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)。
因此，本发明克服了现有技术中酰化反应不完全，产率低及产物分离困难、后处理复杂的缺点，具有收率高、反应效果好及产物分离容易、后处理简单方便的优点。
2、由5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)制备5-丙酰基-2-苯硫基笨乙酸(13)时，已有文献中采用水相反应体系且高温(180～200℃)、高压，使反应很难实现，不适用于工业化生产。经反复多次试验，无法实现目标产物。
而本发明采用先由化合物(16)在碱金属氢氧化物水溶液中水解，然后加入脱水剂脱水至无水时，再加入苯硫酚和催化剂于140～160℃进行Ullmann反应，反应在常压下进行安全可靠，收率高，操作非常方便，更适合于工业化生产。
3、由5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)制备5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)时，已有文献采用氯化亚砜作为催化剂的酯化反应过程中会产生大量的氯化氢气体和毒性大的二氧化硫气体，从而给环境带来严重影响。
而本发明采用硫酸催化加过量的醇，通过蒸馏醇和水来提高收率，回收醇再处理利用，此工艺操作简便，后处理方便，有利于操作工人的身心健康。
综上所述表明，本发明具有产率高，后处理简单及操作方便的优势，且在合成过程中使用的每种溶剂可以回收使用，从而大大降低了成本，而且对环境无污染，因此更适合于工业化生产。经试验测定，本发明获得的产品质量可靠，性能稳定。本发明主要用作制备扎托洛芬的中间体。用本产品制成的扎托洛芬，具有解热镇痛的良好效果。
具体实施例方式
以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。
实施例11、邻氯苯乙酸甲酯(15)的制备原料规格及投料量
投料比(摩尔比)邻氯苯乙酸∶甲醇∶浓硫酸＝1∶10.12∶0.20
在反应釜中分别加入邻氯苯乙酸、甲醇，搅拌，冷却下滴加浓硫酸，升温回流10小时，脱溶。加水、分层、有机层中和、水洗、干燥、蒸馏得到产物9.4Kg，含量99.3％(用气相色谱GC法测定)。
2、5-丙酰基-2-氯苯乙酸甲酯(16)的制备原料规格及投料量
投料比(摩尔比)邻氯苯乙酸甲酯∶无水三氯化铝∶丙酰氯∶四氯化碳＝1∶2∶2∶3冰水冷却下在反应釜中投入四氯化碳和无水三氯化铝，抽入邻氯苯乙酸甲酯，在10～20℃滴加丙酰氯，滴完后于50～60℃保温5小时。反应结束后，将反应物缓慢倒入5％稀盐酸中，分层、中和至PH＝5～6，水洗、脱溶、重结晶，得产品9.4Kg，含量大于等于95％。
3、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)的制备原料规格及投料量
投料比(摩尔比)
5-丙酰基-2-氯苯乙酸甲酯∶氢氧化钾∶苯硫酚∶铜粉＝1∶2.22∶1.1054∶0.035，脱水剂异戊醇和水任意添加。
在反应釜中加入水，搅拌下加入氢氧化钾、5-丙酰基-2-氯苯乙酸甲酯回流0.5小时。冷却，加入异戊醇脱水至无水状态，稍冷，加入苯硫酚、催化剂铜粉，计时回流保温10小时，回流温度140～160℃。冷却、减压脱异戊醇、加水、过滤、调PH＝1，过滤、重结晶、烘干，得产品6Kg，Mp106～108℃。
4、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(18)的制备原料规格及投料量
投料比(摩尔比)5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸∶硫酸∶甲醇＝1∶0.2∶10在反应釜中投入甲醇、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸、冷却滴加浓硫酸，回流4小时、脱溶剂、加入甲醇重结晶、冷冻过滤，得5Kg，mp59～60℃。
5、5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)的制备原料规格及投料量
投料比(摩尔比)5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯∶碘∶原甲酸三甲酯∶催化剂∶氢氧化钾∶水∶硫代硫酸钠＝1∶1∶14∶0.013∶4.5∶108∶3.14在反应釜中分别加入5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯、原甲酸三甲酯、氯化亚铜、碘缓慢升温回流，保温5小时，加入氯仿、水、硫代硫酸钠搅拌半小时、过滤、分层、水洗、脱溶，加入甲醇、水、氢氧化钾，回流2小时。脱溶、加水，调PH＝1，过滤、结晶，得到2.7Kg，mp145～148℃。
6、扎托洛芬(1)的制备原料规格及投料量
投料比(摩尔比)5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸∶PPA∶二氯乙烷＝1∶3.74∶45在反应釜中加入PPA、二氯乙烷、5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸，回流8小时，滴加水，静止分层、有机相水洗，蒸除溶剂，重结晶，得到产物1.1Kg，mp132～136℃，含量≥99％。
权利要求
1.一种5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，依次包括如下步骤a)将邻氯苯乙酸酯(15)在无水Lewis酸催化剂的作用下，与丙酰氯进行Friedel-Crafts反应，制得5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)；b)该反应产物(16)在碱金属氢氧化物水溶液中进行水解反应，生成5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)；c)上述反应产物(17)与苯硫酚在催化剂作用下进行Ullmann缩合反应得5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)；d)上述反应产物(13)与醇进行酯化反应，得5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)。其特征在于1)所述Friedel-Crafts反应在溶剂中进行；2)所述Ullmann缩合反应采用脱水剂在无水状态且常压下进行。
2.根据权利要求1所述的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，其特征在于所述Friedel-Crafts反应所采用的溶剂选自硝基苯、四氯化碳或氯仿。
3.根据权利要求2所述的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，其特征在于所述Friedel-Crafts反应所采用的溶剂优选为四氯化碳。
4.根据权利要求1所述的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，其特征在于所述无水Lewis酸催化剂为无水三氯化铝或无水三氯化铁。
5.根据权利要求1所述的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，其特征在于所述Ullmann缩合反应所采用的脱水剂选自硝基苯、二甲苯或异戊醇。
6.根据权利要求5所述的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，其特征在于所述脱水剂优选为异戊醇。
7.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，其特征在于所述Ullmann缩合反应在140～160℃下进行。
8.根据权利要求1所述的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，其特征在于所述Ullmann缩合反应所采用的催化剂选自氯化铜、氯化亚铜、氧化铜或铜粉。
9.根据权利要求8所述的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，其特征在于所述Ullmann缩合反应所采用的催化剂优选为铜粉。
10.根据权利要求1所述的5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)的制备方法，其特征在于邻氯苯乙酸酯(15)以邻氯苯乙酸(14)为起始原料，在硫酸的催化下，与醇进行酯化反应制得。
全文摘要
本发明涉及一种可用于制备扎托洛芬的医药中间体5－丙酰基－2－苯硫基苯乙酸酯的制备方法，包括将邻氯苯乙酸酯(15)与丙酰氯进行Friedel－Crafts反应所制得的5－丙酰基－2－氯苯乙酸酯(16)在碱金属氢氧化物水溶液中水解生成5－丙酰基－2－氯苯乙酸盐(17)；再与苯硫酚在催化剂作用下进行Ullmann缩合反应得5－丙酰基－2－苯硫基苯乙酸(13)；然后与醇进行酯化反应而制得。上述Friedel－Crafts反应在溶剂中进行；上述Ullmann缩合反应采用脱水剂在无水状态且常压下进行；本发明具有产率高，成本低、后处理简单及操作方便的优势，对环境无污染，因此更适合于工业化生产。
文档编号C07D337/00GK1986528SQ200510022578
公开日2007年6月27日 申请日期2005年12月20日 优先权日2005年12月20日
发明者陈文华, 袁根林 申请人:常州市康瑞化工有限公司