专利名称：α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及a -氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术：
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Bisulfate)，系一种血小板抑制剂，由法国赛诺菲( Sanofi)公司于1986年研究开发成功，商品名Plavix (波立维)。目前的资料显示，作为全 新型的ADP受体拮抗剂，氯吡格雷是一种安全、有效的血小板聚集抑制剂。它为动脉粥样硬 化血栓性疾病的预防提供了全方位的对策，与环氧化酶抑制剂如阿司匹林联用能降低急性冠 脉综合征的危险性，提供短期及长期的心脏保护作用。该产品于1998年3月率先在美国上市 ，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。
a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯是合成硫酸氢氯吡格雷的重要中间体，W02007126258公开了一 种a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法。具体是采用3g扁桃酸溶于40ml甲醇，滴加1^04，升 温至8(TC反应3h。加入乙酸乙酯和水，氢氧化钠调pH为中性，分出有机层，减压蒸掉溶剂， 得到邻氯扁桃酸甲酯。在得到的产品中加入2. lml磺酰氯，65。C搅拌12h，然后用乙酸乙酯、 水萃取，得到a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。
发明人按照上述文献方法得到的产品不纯，杂质非常多，不易除去，且产率很低。为了 提高原料的转化率，得到高纯度的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯，提出本发明专利申请。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种纯度高的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法。 本发明的技术方案以吡啶为溶剂，邻氯扁桃酸甲酯中滴加二氯亚砜，反应0.5-5h。过
滤，滤液用水萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，
即得a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。
由于氯化亚砜是发烟液体，有强刺激性气味，遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氢。而该
反应是放热反应，因此，氯化亚砜最好在低温条件下滴加，比如采用冰浴((TC条件下)滴
加。反应式如下进一步地，为了提高a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的产率，上述反应过滤后的滤渣用乙酸乙 酯洗涤，洗涤液中含有一定量的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯，合并滤液与洗涤液，用水萃取除 杂，干燥后减压蒸掉溶剂(加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣)，滤液减压蒸掉溶 剂，即得a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。
优选的方案是
a、 将邻氯扁桃酸甲酯、吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解；
b、 冰浴冷至(TC，缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至25 80°C，继续搅拌O. 5-5h，；
C、过滤，乙酸乙酯洗滤渣；
d、合并滤液和乙酸乙酯洗涤液，加水萃取杂质，再用无水硫酸钠干燥除去水分，过滤 ，滤液减压蒸掉溶剂，即得。
其中，邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜的摩尔比0.5-10;优选0.5-5，更优选l: 1，最佳反
应温度为40。C。
本发明与现有技术比较有如下优点
采用本发明的方法制备邻氯扁桃酸甲酯收率高达99%，产物纯度高达99.9%，且没有副产物。
图l 实施例2的HPLC图
图2 对比实施例l的HPLC图
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
对本发明进一步描述，但不应理解为是对本发明的限定。本领域 普通技术人员根据上述技术方案，还可以做出多种形式的修改、替换、变更。凡基于上述技术思想所作的修改、替换、变更均属于本发明的范围。
下面通过实施例对本发明作进一步描述。 实施例l 邻氯扁桃酸甲酯的制备
量取10L甲醇加入到30L反应釜中，加入1000g邻氯扁桃酸，搅拌至完全溶解，缓慢滴加 500ml浓硫酸，滴加完毕，升温至8(TC反应3h，冷却至室温；用氢氧化钠溶液调节pH为中性 。加入5L水，并加入8L乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓縮，得到 邻氯扁桃酸甲酯920g。
实施例2 a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至(TC。缓慢滴加 50g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至4(TC 。控温在40。C继续搅拌lh ，HPLC检测反应完毕，转化率为100%。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得a-氯(2-氯 )苯乙酸甲酯87g， HPLC纯度为99. 9%，核磁共振数据4 NMR(CDC13) : S(ppm)= 3.78(s，3H)， 5.89(S，1H)， 7. 3—7. 6 (m， 4H) 。 HPLC图谱见图1 。
实施例3 a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至(TC。缓慢滴加 25g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至4(TC 。控温在40。C继续搅拌lh ，HPLC检测反应完毕，转化率为48%。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得80g粗产物 ，a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为40呢。
实施例4 a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至(TC。缓慢滴加 100g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至4(TC 。控温在40。C继续搅拌lh ，HPLC检测反应完毕，转化率为100%。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得a-氯(2-氯 )苯乙酸甲酯83g， a -氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为99. 7%。
实施例5 a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至(TC。缓慢滴加 200g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至4(TC 。控温在40。C继续搅拌lh ，HPLC检测反应完毕，转化率为100%。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得75g粗产物 ，a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为92呢。
实施例6 a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至(TC。缓慢滴加 500g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至4(TC 。控温在40。C继续搅拌lh ，HPLC检测反应完毕，转化率为100%。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得62g粗产物 ，a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为86呢。
实施例7 a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至(TC。缓慢滴加 50g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至25'C。控温在25'C继续搅拌5h ，HPLC检测反应完毕，转化率为90%。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得67g粗产物 ，a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为9P/0。
实施例8 a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至(TC。缓慢滴加 50g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至6(TC 。控温在6(TC继续搅拌lh ，HPLC检测反应完毕，转化率为100%。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得84g粗产物 ，a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为97呢。
实施例9 a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至(TC。缓慢滴加 50g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至8(TC 。控温在8(TC继续搅拌lh ，HPLC检测反应完毕，转化率为100%。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得82g粗产物 ，a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为94呢。
对比实施例l a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
3g扁桃酸溶于40ml甲醇，滴加88ml浓硫酸，升温至8(TC反应3h。加入乙酸乙酯和水，氢 氧化钠调pH为中性，分出有机层，减压蒸掉溶剂，得到邻氯扁桃酸甲酯。在得到的产品中加 入2. lml磺酰氯，65。C搅拌12h，然后用乙酸乙酯、水萃取，得到2g粗产物，a-氯(2-氯)苯 乙酸甲酯HPLC纯度为40。/。。 HPLC图谱见图2。
权利要求
权利要求1α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，其特征在于它是以吡啶为溶剂，25～80℃条件下，邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜反应0.5-5h，过滤，滤液用水萃取除杂，干燥后减压蒸掉溶剂，即得α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯，反应式如下
2 根据权利要求l所述的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，其特 征在于过滤后的滤渣用乙酸乙酯洗涤，合并滤液与洗涤液，用水萃取除杂，干燥后减压蒸 掉溶剂，即得a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。
3 根据权利要求2所述的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，其特 征在于它是由以下步骤完成a、 将邻氯扁桃酸甲酯、吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解；b、 冰浴冷至(TC，缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至 25 80°C，继续搅拌O. 5-5h;C、过滤，乙酸乙酯洗滤渣；d、滤液和乙酸乙酯洗滤液用水洗，干燥后减压蒸掉溶剂即得。
4 根据权利要求l所述的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，其特 征在于邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜的摩尔比为0.5: 10。
5 根据权利要求4所述的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，其特 征在于邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜的摩尔比为0.5: 5。
6 根据权利要求5所述的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，其特 征在于邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜的摩尔比为l: 1。
7 根据权利要求l所述的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，其特 征在于反应温度为25 8(TC 。
8 根据权利要求l所述的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，其特 征在于反应温度为30 50。C。
9 根据权利要求8所述的a-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，其特 征在于反应温度为40。C。
全文摘要
本发明涉及α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，属于化学合成领域。本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯度α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯纯度高的合成方法。本发明的技术方案它是以吡啶为溶剂，25～80℃条件下，邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜反应0.5～5h，过滤，滤液用水萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠，滤液减压蒸掉溶剂，即得α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。反应式如右上式所示。
文档编号C07C67/00GK101434540SQ20081030646
公开日2009年5月20日 申请日期2008年12月23日 优先权日2008年12月23日
发明者唐小海, 宇 邱, 霍晓方 申请人:重庆莱美药业股份有限公司