一种脱酰基保护合成2，6-位卤代嘌呤核苷的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种脱酰基保护合成2, 6-位卤代嘌呤核苷的方法，属于药物中间体 合成领域。
【背景技术】
[0002] 目前，核苷类药物主要用于多种病毒和恶性肿瘤的治疗，疗效显著。随着世界科技 的发展，病毒的扩散速度加快，核苷系列药物的需求量也呈上升趋势，市场前景广阔。
[0003] 2, 6-位卤代嘌呤核苷作为核苷系列的重要结构单元，衍生后得到结构多样的活性 抗病毒化合物，然而其合成方法文献报道的不多。现有的合成方法主要有全酰基保护的卤 代嘌呤核苷采用氨甲醇或是采用盐酸/甲醇体系去保护后得到，该方法的主要缺点为卤原 子容易被胺基或甲氧基取代从而产生结构非常类似的副产物，纯化困难，收率偏低。另外的 方法为从2或6位氨基嘌呤核苷出发，采用亚硝酸钠重氮化后，再与相应的铜盐反应得到氨 基转成卤原子的化合物，此方法操作存在一定安全隐患，而且反应中产物容易含有重金属 盐。
【发明内容】
[0004] 为了克服上述缺陷，本发明采用酰基保护的2, 6-位卤代嘌呤核苷为原料，在无水 醇体系中，通过加入乙酰氯的方法脱保护后得到2, 6-位卤代嘌呤核苷。
[0005] 本发明提供了一种脱酰基保护合成2, 6-位卤代嘌呤核苷的方法，其特征在于包 括以下步骤：
[0007] 在反应瓶内加入酰基保护的2, 6-位卤代嘌呤核苷（式I)和醇溶剂，搅拌下均匀 后，维持反应温度为O-KTC，缓慢滴加乙酰氯，滴加完毕，反应液溶清，继续保温反应1-5小 时，检测反应完全。
[0008] 向反应体系中分批加入固体碱直至PH= 7-8,过滤，滤液浓缩至干，加入水，乙酸 乙酯三次萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入乙醇或异丙醇重结 晶，得到产物2, 6-位卤代嘌呤核苷（式II)，收率82-86%。
[0009] 进一步地，在上述技术方案中，所述X和Y均选自氯、溴、碘或氢，两者可以相同，也 可以不同。R选自乙酰基或苯甲酰基。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，所述醇溶剂选自无水甲醇、无水乙醇或无水异丙 醇。
[0011] 进一步地，在上述技术方案中，所述酰基保护的2,6_位卤代嘌呤核苷（式I)与乙 酰氯的摩尔比为1:3-15。
[0012] 进一步地，在上述技术方案中，所述固体碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸 氢钾。
[0013] 发明有益效果
[0014] 本发明采用乙酰氯滴加入无水醇溶剂原位生成氯化氢的方法脱酰基，脱掉的酰基 被醇溶剂捕获生成乙酸酯，该副产物可以通过蒸馏除去。同时脱保护过程中为无水条件下 酸催化反应，原料中的卤原子不受影响，简化了过程后处理，提高了反应收率和产物纯度， 有利于工业化放大生产。 具体实施方案
[0015] 实施例1
[0016] 2, 6-二氯嘌呤核苷的合成：
[0017] 氮气保护下，在装滴液漏斗的三口瓶内加入全乙酰基保护的2, 6-二氯嘌呤核苷 (0. 1摩尔）和无水甲醇450毫升，搅拌均匀至体系完全溶清后，冷却至O-KTC，缓慢滴加乙 酰氯（1. 2摩尔），滴加完毕，继续保温反应1. 5小时，TLC检测反应完全；
[0018] 向反应体系中分批加入固体碳酸钾直至PH= 7-8,过滤，滤液浓缩至干，加入 水，乙酸乙酯250毫升萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加 入140毫升异丙醇重结晶，得到类白色固体2, 6-二氯嘌呤核苷27. 3克，收率85%，熔点： 152-153°C，HPLC:99. 4%，HNMR(DMS0-d6, 400MHz，ppm) :8. 98 (s，1H)，6. 01 (dd，1H)，4. 54(t ,1H), 4. 20 (t, 1H), 4. 02 (t, 1H), 3. 72 (t, 1H), 3. 62 (dd, 1H), 5. 62 (s, 1H), 5. 29 (s, 1H), 5. 10 ( s, 1H).
[0019] 实施例2
[0020] 2, 6-二氯嘌呤核苷的合成：
[0021] 氮气保护下，在装滴液漏斗的三口瓶内加入全苯甲酰基保护的2, 6-二氯嘌呤核苷 (0. 1摩尔）和无水甲醇550毫升，搅拌均匀至体系完全溶清后，冷却至O-KTC，缓慢滴加乙 酰氯（1. 5摩尔），滴加完毕，继续保温反应4小时，TLC检测反应完全；
[0022] 向反应体系中分批加入固体碳酸钠直至PH= 7-8,过滤，滤液浓缩至干，加入 水，乙酸乙酯350毫升萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加 入160毫升异丙醇重结晶，得到白色固体2, 6-二氯嘌呤核苷26. 3克，收率82%，熔点： 152-154°C，HPLC:99. 8%，HNMR(DMS0-d6, 400MHz，ppm) :8. 98(s，1H)，5. 99(dd，1H)，4. 54(t ,1H), 4. 20 (t, 1H), 4. 02 (t, 1H), 3. 72 (t, 1H), 3. 62 (dd, 1H), 5. 62 (s, 1H), 5. 29 (s, 1H), 5. 12 ( s, 1H).
[0023] 实施例3
[0024] 6-溴嘌呤核苷的合成：
[0025] 氮气保护下，在装滴液漏斗的三口瓶内加入全乙酰基保护的6-溴嘌呤核苷（0. 1 摩尔）和无水乙醇450毫升，搅拌均匀至体系完全溶清后，冷却至O-KTC，缓慢滴加乙酰氯 (I. 1摩尔），滴加完毕，继续保温反应5小时，TLC检测反应完全；
[0026] 向反应体系中分批加入固体碳酸氢钾直至PH= 7-8,过滤，滤液浓缩至干，加入 水，乙酸乙酯280毫升萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入 120毫升乙醇重结晶，得到类白色固体6-溴嘌呤核苷30. 0克，收率82%，熔点：191-192°C; HPLC：99. 5%,HNMR(DMS0-d6, 400MHz,ppm) :9. 00 (s, 1H), 8. 81 (s, 1H), 6. 07 (d, 1H), 5. 57 (d, 1H), 5. 25 (d, 1H), 5. 09 (t, 1H), 4. 22 (dd, 1H), 4. 01 (m, 1H), 3. 68 (m, 2H), 3. 63 (dd, 1H). 〇
【主权项】
1. 一种脱酰基保护合成2, 6-位卤代嘌呤核苷的方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一、酰基保护的2, 6-位卤代嘌呤核苷（式I)和无水醇搅拌均匀后，0-KTC，缓慢 滴加乙酰氯，滴加完毕，反应液溶清，继续保温反应1-5小时，直到检测反应完全； 步骤二、向反应体系中分批加入固体碱直至PH= 7-8,过滤，滤液浓缩至干，加入水，乙 酸乙酯三次萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入乙醇或异丙醇重 结晶，得到产物2, 6-位卤代嘌呤核苷（式II)，收率82-86% ; 式I或式II中，X和Y均选自氯、溴、碘或氢；R选自乙酰基或苯甲酰基。2. 根据权利要求1所述脱酰基保护合成2, 6-位卤代嘌呤核苷的方法，其特征在于：步 骤一中，所述醇选自无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇。3. 根据权利要求1所述脱酰基保护合成2, 6-位卤代嘌呤核苷的方法，其特征在于：酰 基保护的2, 6-位卤代嘌呤核苷（式I)与乙酰氯的摩尔比为1:3-15。4. 根据权利要求1所述脱酰基保护合成2, 6-位卤代嘌呤核苷的方法，其特征在于：步 骤二中，所述固体碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
【专利摘要】发明公开了一种脱酰基保护合成2,6-位卤代嘌呤核苷的方法。以乙酰基或苯甲酰基保护的2,6-位卤代嘌呤核苷为原料，采用乙酰氯/无水醇体系进行脱乙酰基或苯甲酰基后得到2,6-位卤代嘌呤核苷，该方法避免了常规方法液氨/甲醇或盐酸/甲醇体系中，卤素原子被胺基或烷氧基取代的副产物，后处理简单，得到的产品纯度高，适合工业化放大生产。
【IPC分类】C07H1/00, C07H19/167
【公开号】CN105085595
【申请号】CN201510585451
【发明人】申艳红, 郁有祝, 吕会超, 李保利, 康瑞琴, 王书红, 赵凌
【申请人】安阳工学院
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年9月15日