新型的咪唑取代的芳基酰胺的制作方法

专利名称：新型的咪唑取代的芳基酰胺的制作方法
新型的咪唑取代的芳基酰胺本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，并且更具体地涉 及可用于治疗泌尿生殖，疼痛，炎性，胃肠和呼吸疾病，病症和紊乱的P2X3和/或P2X2/3拮抗 物。膀胱负责两个重要的生理功能储尿和排尿。该过程涉及两个主要步骤(1)膀胱 逐渐充满直至其壁中的张力升高超过阈值；和(2)发生神经反射，称作排尿反射，其排空膀 胱，或者如果该反射失效，至少引起有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是自主脊髓反射，但 是其也可以被大脑皮质或脑中的中枢抑制或介导。经由胞外嘌呤受体起作用的嘌呤已经被暗示具有多种生理和病理作用(参见， Burnstock(1993)Drug Dev. Res. 28 =195-206.)。ATP，以及在较小的程度上，腺苷，可以刺激 感觉神经末梢，导致强烈疼痛和感觉神经放电的显著增加。ATP受体基于分子结构、转导机 理和药理学特性被分类成两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌呤受体是G-蛋白 偶联的受体，而P2X-嘌呤受体是ATP-门控的阳离子通道的家族。嘌呤能受体，特别是P2X 受体，已知形成同多聚体或杂多聚体。迄今，已经克隆了数种P2X受体亚型的cDNA，包括六 种同聚受体，P2Xi ；P2X2 ；P2X3 ；P2X4 ；P2X5 ；和 P2X7 ；和三种杂聚受体 P2X2/3，P2X4/6, P2X1/5 (参 见，例如，Chen 等(1995)Nature 377 :428_431 ；Lewis 等(1995)Nature 377 :432_435 ；禾口 Burnstock (1997) Neurophamacol. 36 :1127_1139)。小鼠染色体组 P2X3 受体亚单位的结构 和染色体图也已经被描述(Souslova等，(1997)Gene 195:101-111)。在体外，P2X2和P2X3 受体亚单位的共表达是产生具有在某些感觉神经元中看到的性质的ATP-门控电流所必需 的(Lewis 等，(1995)Nature 377:432-435)。P2X受体亚单位在啮齿动物和人膀胱尿路上皮中的传导物上发现。已有数 据显示ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞作为膨胀的结果而释放 (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335—342;禾口 Ferguson 等，(1997) J. Physiol. 505 503-511)。以这种方式释放的ATP可以起到将信息传递到位于上皮下组分例如上皮下固 有层中的感觉神经元的作用(Namasivayam等，(1999)BJU Intl. 84 :854_860)。已经在许多 神经元包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元中研究了 P2X受体(Zhong等，(1998) Br. J. Pharmacol. 125 :771_781)。这些研究显示嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递 中起作用，并且P2X受体调节剂可潜在地用于膀胱紊乱和其它泌尿生殖疾病或病症的治 疗。最近的证据还表明内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠的伤害感受反应中起作用 (Tsuda等，(1999)Br. J. Pharmacol. 128 1497-1504)。已经显示脊髓中背根神经节神经末 端上的P2X受体的ATP-诱导的活化刺激谷氨酸盐或酯(伤害感受信号传导中涉及的一种 关键神经递质)的释放(Gu和MacDermott，Nature 389:749-753(1997))。已经在牙髓中 的伤害感受的神经元上识别了 P2X3受体(Cook等，Nature 387 :505_508 (1997))。从受损 细胞释放的ATP可以因此通过将伤害感受的感觉神经末梢上含P2X3和/或P2X2/3的受体活 化而导致疼痛。这与在人水疱-基模型中通过皮内施加ATP引起疼痛一致(Bleehen，Br J Pharmacol 62:573-577(1978))。在动物模型中已经显示P2X拮抗物是止痛的(Driessen和 Starke，Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 350 :618_625 (1994))。该证据表明 P2X2 和P2X3涉及伤害感受，并且P2X受体调节剂可潜在地用作止痛剂。其他研究人员显示P2X3受体在人结肠中表达，并且在发炎结肠中的表达水平高 于在正常结肠中的表达水平(Yiangou 等，NeurogastroenterolMot (2001) 13 :365_69)。 其他研究人员将P2X3受体与膨胀或肠中的腔内压力的检测，以及反射性收缩的引发相联 系(Bian 等，J Physiol (2003) 551. 1 :309_22)，并且将其与结肠炎相关联(Wyrm 等，Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol(2004) 287 :G647_57)。Brouns 等(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23 :52_61)发现，P2X3 受体在肺神 经上皮体(NEB)中表达，从而将该受体与肺中的疼痛传递相联系。新近，他人将P2X2*P2X3 受体与肺 NEB 中的 p02 检测相联系(Rong 等，JNeurosci (2003) 23 (36) 11315-21)。因此，需要充当P2X受体调节剂，包括P2X3和P2X2/3受体拮抗物的化合物，以及需 要治疗由或P2X2/3受体介导的疾病，病症和紊乱的方法。本发明满足这些需要以 及其它方面。本发明提供式I化合物 或其药用盐，其中R1是任选取代的咪唑基；R2是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的哒嗪基 或任选取代的噻吩基；R3是氢；Cp6烷基；杂-Cu烷基；或氰基；R4是氢；C1^烷基；或杂-C1^烷基；或R3和R4与它们连接的原子一起可以形成C3_6碳环；R5是CV6烷基；杂-CV6烷基；卤代-C^6烷基；N-Cp6烷基氨基；N，N- 二-和_6烷 基)-氨基；C3_7环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；c3_7环烷基-Cu烷基；杂芳基-CV6烷基 ’杂 环基-CV6烷基；芳基-CV6烷基；芳氧基-CV6烷基；-(CRaRb)m-C(O)-R8,其中m是O或1 |和 Rb各自独立地是氢；或CV6烷基；并且R8是氢；Cp6烷基；杂-Cp6烷基；C3_7环烷基；芳基 ’杂 芳基；杂环基；C3_7环烷基-Cp6烷基；芳基-Cp6烷基；杂芳基-Cp6烷基；杂环基-Cp6烷基； C3_7环烷基氧基；芳氧基；杂芳氧基；杂环基氧基；C3_7环烷基氧基-CV6烷基；芳氧基-Cp6烷 基；杂芳氧基-Cu烷基；杂环基氧基-CV6烷基；或-NR9Rlt1,其中R9是氢；或C1^6烷基；并且 R10是氢；Cp6烷基；杂-Cu烷基 ’C3_7环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；C3_7环烷基-CV6烷基； 芳基-Cp6烷基；杂芳基-Cp6烷基；或杂环基-Cp6烷基；或R4和R5与它们连接的原子一起可以形成任选被羟基取代的C3_6碳环；或R4和R5与它们连接的原子一起可以形成C4_6杂环，所述C4_6杂环含有一个或两
5个彼此独立地选自0，N和S的杂原子；或R3，R4和R5与它们连接的原子一起可以形成含一个或两个氮原子的6-元杂芳 基，并且所述6-元杂芳基任选被商代基，氨基或CV6烷基取代；并且R6，R7和R8各自独立地是氢；Cp6烷基；CV6烷氧基；商代基；卤代烷基；或氰基。本发明还提供包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物的方法，和制备所 述化合物的方法。除非另外规定，以下在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的术语具有下 面给出的定义。必须指出，如说明书和后附权利要求书中所用，单数形式“一个”，“一种”和 “所述”包括复数指代物，除非上下文中另外清楚地指出。“激动剂”是指提高另一化合物或受体位点的活性的化合物。“烷基”表示一价直链或支链饱和烃部分，只由碳和氢原子组成，具有1至12个碳 原子。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括，但不限于， 甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基，等。“烯基"表示2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基， 其含有至少一个双键，例如，乙烯基，丙烯基，等。“炔基"表示2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基， 其含有至少一个三键，例如，乙炔基，丙炔基，等。“亚烷基”表示1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和 二价烃基，例如，亚甲基，亚乙基，2，2- 二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊
S1，等 O“烷氧基”和"烷基氧基"，其可以互换使用，表示式-OR的部分，其中R是如本文 定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，等。“烷氧基烷基”表示式Ra’ -O-Rb'-的部分，其中Ra’是烷基并且Rb’是如本文定义 的亚烷基。示例性的烷氧基烷基包括，例如，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲 氧基乙基，1-(2_甲氧基乙基)-3_甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3_甲氧基丙基。“烷基羰基〃表示式-R’-R”的部分，其中R’是氧代基并且R”是如本文定义的 焼基。“烷基磺酰基〃表示式-R’_R”的部分，其中R’是-SO2-并且R”是如本文定义的焼基。〃烷基磺酰基烷基表示式-R' -R〃 -R"‘的部分，其中R’是亚烷基，R" 是-SO2-并且R" ’是如本文定义的烷基。“烷基氨基表示式-NR-R'的部分，其中R是氢或烷基并且R’是如本文定义的烷基。〃烷氧基氨基〃表示式-NR-OR'的部分，其中R是氢或烷基并且R'是如本文定 义的烷基。“烷硫基"表示式-SR的部分，其中R是如本文定义的烷基。"氨基烷基"表示基团-R-R'，其中R'是氨基并且R是如本文定义的亚烷基。〃 氨基烷基"包括氨基甲基，氨基乙基，1-氨基丙基，2-氨基丙基，等。“氨基烷基"的氨基 部分可以被烷基取代一次或两次以分别提供"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"。“烷基氨基烷基"包括甲氨基甲基，甲氨基乙基，甲氨基丙基，乙氨基乙基等。“二烷基氨基 烷基"包括二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基，等。“氨基烷氧基"表示基团-OR-R'，其中R'是氨基并且R是如本文定义的亚烷基。"烷基磺酰胺基"表示式-NR'SO2-R的部分，其中R是烷基并且R'是氢或烷基。“氨基羰基氧基烷基"或"氨基甲酰基烷基"表示式-R-O-C(O)-NR'R"的基 团，其中R是亚烷基并且R'，R"各自独立地是氢或如本文定义的烷基。〃炔基烷氧基〃表示式-O-R-R'的基团，其中R是亚烷基并且是R'是如本文定 义的炔基。“拮抗物”是指减少或防止另一化合物或受体位点的作用的化合物。“芳基”表示由单-，双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以 如本文定义的被任选取代。芳基部分的实例包括，但不限于，苯基，萘基，菲基，芴基，茚 基，并环戊二烯基，甘菊环基，氧二苯基，联苯基，亚甲基二苯基，氨基二苯基，二苯基硫 基，二苯基磺酰基，二苯基亚异丙基(diphenylisopropylidenyl)，苯并二噁烷基，苯并 呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基 (benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧 基苯基，等，包括其部分氢化的衍生物，每一种是任选取代的。‘‘芳基烷基〃和〃芳烷基〃，其可以互换使用，表示基团_Ra”Rb”，其中Ra”是亚烷 基并且Rb”是如本文定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基，苯基乙基，3-(3_氯苯基)-2_甲基 戊基，等是芳基烷基的实例。“芳基磺酰基表示式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。“芳氧基"表示式-O-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。“芳烷基氧基"表示式-0-R-R"的基团，其中R是亚烷基并且R'是如本文定义 的芳基。“氰基烷基〃表示式-R’-R”的部分，其中R’是如本文定义的亚烷基并且R”是氰
基或月青。“环烷基”表示由单_或双环组成的一价饱和碳环部分。环烷基可以任选被一个或 多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基，烷基，烷氧基，商代基，商代烷基，氨基，一 烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外具体指出。环烷基部分的实例包括，但不限于，环丙基， 环丁基，环戊基，环己基，环庚基，等，包括其部分不饱和的衍生物。“环烷基烷基”表示式-R’ -R”的部分，其中R’是亚烷基并且R”是如本文定义的
环烷基。“杂烷基"表示如本文定义的烷基，其中一个，两个或三个氢原子被独立地选自 由-0R%-S(O)nRd(其中η是0至2的整数)组成的组的取代基取代，其中应理 解，杂烷基的连接点是通过碳原子的，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和 Rc彼此独立地为氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；和当η是0时，Rd是氢，烷基，环烷 基，或环烷基烷基，并且当η是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，一 烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的实例包括，但不限于，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟 基-1-羟甲基乙基，2，3- 二羟基丙基，1-羟甲基乙基，3-羟基丁基，2，3- 二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰 基乙基，氨基磺酰基丙基，甲氨基磺酰基甲基，甲氨基磺酰基乙基，甲氨基磺酰基丙基，等。“杂芳基”表示具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环基团，所述 芳族环含有一个，两个，或三个选自N，0，或S的环杂原子，其余环原子为C，其中应理解杂 芳基的连接点将在芳族环上。杂芳基环可以任选如本文定义的取代。杂芳基部分的实例 包括，但不限于，任选取代的咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二 唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，苯并噻吩基(benzothienyl)，噻吩基(thiophenyl)，呋 喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基 (benzothiophenyl)，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯 并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基， 喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮杂萆基，二氮杂萆基，吖啶基等，包括其部分氢化的衍 生物，它们各自是任选取代的。‘‘杂芳基烷基〃或〃杂芳烷基〃表示式-R-R'的基团，其中R是亚烷基并且R' 是如本文定义的杂芳基。“杂芳基磺酰基表示式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。“杂芳氧基"表示式-O-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。‘‘杂芳烷基氧基〃表示式-0-R-R"的基团，其中R是亚烷基并且R'是如本文定 义的杂芳基。术语“卤代基”，“卤素”和〃卤化物〃，可以互换使用，是指取代基氟，氯，溴，或碘。“卤代烷基”表示如本文定义的烷基，其中一个以上的氢被相同或不同的卤素取 代。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)，等。“卤代烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的卤代烷基部分。示例性 的卤代烷氧基是二氟甲氧基。“杂环氨基”表示饱和环，其中至少一个环原子是N，NH或N-烷基并且其余环原子 形成亚烷基。“杂环基”表示一价饱和部分，其由结合一个，两个，或三个或四个杂原子(选自 氮，氧或硫)的1至3个环组成。杂环基环可以任选如本文定义的取代。杂环基部分的实 例包括，但不限于，任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂萆基，吡咯烷基，吡唑烷基， 咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异 噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并噁唑 烷基(benzoazolylidinyl)，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉 基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉 S1，等 O“杂环基烷基"表示式-R-R'的部分，其中R是亚烷基并且R'是如本文定义的 杂环基。“杂环基氧基"表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的杂环基。“杂环基烷氧基"表示式-OR-R'的部分，其中R是亚烷基并且R'是如本文定义 的杂环基。“羟基烷氧基"表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟烷基。
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"羟烷基氨基"表示式-NR-R'的部分，其中R是氢或烷基并且R'是如本文定义
的羟烷基。“羟烷基氨基烷基"表示式-R-NR'-R"的部分，其中R是亚烷基，R'是氢或烷 基，并且R"是如本文定义的羟烷基。“羟基羰基烷基"或"羧基烷基"表示式-R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文定 义的亚烷基。“羟烷基氧基羰基烷基"或"羟基烷氧基羰基烷基"表示式-R-C(O)-O-R-OH的 基团，其中每个R是亚烷基并且可以相同或不同。“羟烷基”表示被一个以上的，优选1、2或3个羟基取代的如本文定义的烷基部分， 条件是同一碳原子不携带超过1个羟基。代表性的实例包括，但不限于，羟甲基，2-羟基乙 基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟 基丁基，2，3- 二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3- 二羟基丁基，3,4- 二羟基丁基和 2_ (羟甲基)-3-羟基丙基。“羟基环烷基”表示如本文定义的环烷基部分，其中环烷基中的1、2或3个氢原子 被羟基取代基取代。代表性的实例包括，但不限于，2_，3_，或4-羟基环己基，等。丨‘脲〃或〃脲基〃表示式-NR'-C(O)-NR" R"‘的基团，其中R'，R"和R"‘ 各自独立地是氢或烷基。“氨基甲酸酯〃表示式-O-C(O)-NR'R"的基团，其中R'和R"各自独立地是氢 或烷基。“羧基“表示式-O-C(0) -OH的基团。“亚磺酰氨基〃表示式-SO2-NR'R"的基团，其中R'，R"和R"‘各自独立地 是氢或烷基。‘‘任选取代的〃，当与〃芳基〃，苯基〃，‘‘杂芳基〃，‘‘环烷基〃或〃杂环基〃 相关联地使用时，表示芳基，苯基，杂芳基，环烷基或杂环基，其任选独立地被1至4个取代 基、优选1或2个取代基取代，所述取代基选自烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟烷基， 卤代基，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，单_烷基氨基，二 _烷基氨基，商代烷基， 卤代烷氧基，杂烷基，-COR, -SO2R (其中R是氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’ R”) n-C00R (其 中η是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基， 苯基或苯基烷基)，或-(CR’ R”)n-C0NRaRb (其中η是0至5的整数，R’和R”独立地是氢 或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)。“芳 基"，苯基"，“杂芳基"“环烷基"或"杂环基"的某些优选的任选取代基包括烷基，卤 代基，商代烷基，烷氧基，氰基，氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基，氟，氯，三氟甲 基，甲氧基，氨基和甲磺酰基。“离去基团”表示具有与其在合成有机化学中常规相关的含义的基团，S卩，在取代 反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括，但不限于，卤素，链烷-或亚芳 基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫代甲基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，和噻吩基 氧基，二卤代膦酰氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基，等。“调节剂”表示与靶相互作用的分子。相互作用包括，但不限于，激动剂，拮抗物， 等，如本文所定义。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情形可以但不是必须发生，并且该描 述包括其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。“疾病"和“疾病状态”表示任何疾病，病症，症状，紊乱或适应症。“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示溶剂在与其相关描述的反应的条件下是惰性 的，包括例如，苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，亚甲基氯或二氯甲烷，二 氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡 啶，等。除非有相反规定，本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。“药用的，，表示其可用于制备药物组合物，通常是安全，无毒的，既不是生物学上也 不是其它不适宜的，并且包括对于兽医和人的药用可接受的那些。化合物的“药用盐”表示如本文定义的药用的盐，并且其拥有母体化合物所需的药 理学活性。这样的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等；或与 有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富 马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟基萘酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果 酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸， 三甲基乙酸，等；或在下列情况下时形成的盐当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱 金属离子，碱土金属离子或铝离子代替时；或当在母体化合物中存在的酸性质子与有机或 无机碱配位时。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，三羟甲 基氨基甲烷，等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠和氢氧化钠。优选的药用盐是从乙酸，盐酸，硫酸，甲磺酸，马来酸，磷酸，酒石酸，柠檬酸，钠， 钾，钙，锌和镁形成的盐。应理解，所有对药用盐的提及包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式 (溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。“保护性基团”或“保护基”表示在合成化学中与之常规相关的含义，即选择性地封 闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择 性进行的基团。本发明的某些方法依赖保护性基团封闭存在于反应物中的反应性氮和/ 或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中互换使用并且指那些意在 保护氮原子在合成程序中免于不适宜的反应的有机基团。示例性的氮保护基包括，但不限 于，三氟乙酰基，乙酰氨基，苄基(Bn)，苄氧羰基(苄氧甲酰(carbobenzyloxy)，CBZ)，对甲 氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，等。本领域技术人员知道，如何选择容 易移除并且能够经受以下反应的基团。“溶剂化物”表示含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化 合物有以结晶固体状态俘获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物的趋势。如果溶剂 是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通 过一个以上的水分子与其中水保留其作为H2O的分子状态的物质之一组合而形成的，这样 的组合能够形成一种以上的水合物。“受治者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲中的任何一员，包括 但不限于，人类；非-人类的灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴物种；畜牧动物如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠，小鼠，和豚鼠；等。非 哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟，等。术语“受治者”不表示具体的年龄或性别。“尿道紊乱”或“尿路病”，与“尿道症状”互换使用，表示尿道中的病变。尿道紊乱 的实例包括，但不限于，失禁，良性前列腺肥大(BPH)，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，出口梗阻 (outlet obstruction)，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度(overactive bladder)，骨盆超 敏感性，紧迫性尿失禁，尿道炎，前列腺痛症，膀胱炎，特发性(idiophatic)膀胱超敏感性，等。与“尿道症状”互换使用的“与尿道相关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路 病”表示尿道中的病变，或造成储尿或排尿紊乱的膀胱平滑肌或其神经支配的机能障碍。尿 道症状包括，但不限于，膀胱活动过度(也称作逼尿肌机能亢进)，出口梗阻，出口机能不全 (outlet insufficiency)，和骨盆超敏感性。“膀胱活动过度”或“逼尿肌机能亢进”包括，但不限于，有表现为尿急，尿频，改变 的膀胱容量，失禁，排尿阈值，不稳定的膀胱收缩，括约肌痉挛，逼尿肌反射亢进(神经原性 膀胱)，逼尿肌不稳定，等的征候的改变。“出口梗阻”包括，但不限于，良性前列腺肥大(BPH)，尿道狭窄病，肿瘤，低流量，开 始排尿困难，尿急，耻骨上疼痛，等。“出口机能不全”包括，但不限于，尿道超活动(urethral hypermobility)，内在括 约肌不足，混合性失禁，应力性尿失禁，等。“骨盆超敏感性”包括，但不限于，骨盆疼痛，间质(细胞)性膀胱炎，前列腺痛，前 列腺炎，外阴痛，尿道炎，睾丸痛，膀胱活动过度，等。“呼吸障碍”是指，但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，支气管痉挛，等。“胃肠紊乱"(“GI紊乱")是指，但不限于，肠易激综合征(IBS)，炎性肠病 (IBD)，胆绞痛和其它胆汁紊乱，肾绞痛，腹泻-显性IBS，与GI膨胀相关的疼痛，等。“疼痛”包括，但不限于，炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；经前疼痛；中枢疼 痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损 伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒，寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征相 关的疼痛。“治疗有效量”表示当向受治者给药以治疗疾病状态时，足以进行对疾病状态的这 种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾病状态，严重性或所治疗疾 病，受治者的年龄和相对健康，给药途径和形式，主治医学或兽医从业者的判断，以及其它 因素而变化。术语“上面定义的那些”和“本文定义的那些”当指的是变量时通过引用结合变量 的宽的定义，以及优选、更优选和最优选的定义，如果有任何的话。疾病状态的“治疗(Treating) ”或“治疗(treatment) ”包括(i)预防疾病状态，S卩，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历或显示疾病 状态的症状的受治者的疾病状态的临床症状不再发展。(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。术语“治疗”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，表示在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂，以产生指出的和/或所需的产物。应当理解，产生指出的和/或所需的产 物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以产生 一种以上的中间体，其最终导致指出的和/或所需的产物的形成。通常，本申请中使用的命名基于AUT0N0M v. 4. 0，即用于产生IUPAC系统命名的 Beilstein Institute计算机化系统。本文所示的化学结构是使用2. 2版本的ISIS 制作 的。本文中的结构中在碳，氧，硫或氮原子上出现的任何空化合价表示存在氢原子，除非另 外指出。在显示含氮杂芳基环具有在氮原子上的空化合价，并且杂芳基环上显示变量如Ra， Rb或Re的情况下，这些变量可以结合或连接到空化合价的氮上。在结构中存在手性中心但 没有显示手性中心的特定立体化学的情况下，与手性中心相关的两种对映体都包括在该结 构中。在本文中所示的结构可以以多种互变异构形式存在的情况下，所有这些互变异构体 都被该结构包括。本文确定的所有专利和公开均通过引用以其全文形式结合在本文中。在式I的某些实施方案中，R1是任选取代的咪唑-1-基。在式I的某些实施方案中，R1是任选取代的咪唑-2-基。在式I的某些实施方案中，R1是任选取代的咪唑-4-基。在式I的许多实施方案中，R1是咪唑基，其任选被CV6烷基取代1、2或3次，并且 更优选被Cp6烷基取代一次。在式I的许多实施方案中，R1是咪唑基，其任选被Cp6烷基或卤代-CV6烷基取代。在式I的许多实施方案中，R1是咪唑基，其任选被CV6烷基或卤代-CV6烷基取代一次。在式I的某些实施方案中，R1是咪唑基，其任选被CV6烷基，卤代-Cp6烷基，杂-CV6 焼基？ C1^ 烷氧基，杂环基-C 1-6 焼基'C^6 烷氧基羰基，Cp6烷基氨基羰基， 一 -C1^焼基氣基 羰基，苯基，杂环基，c3_6-环烷基，C3_6环烷基-CV6烷基或氰基取代1、2或3次，优选一次。在式I的某些实施方案中，R1是咪唑基，其任选被Cp6烷基，卤代-CV6烷基，Cp6烷 氧基，杂环基-Cu烷基，CV6烷氧基-羰基，C1^6烷基氨基-羰基，二 -Cu烷基氨基-羰基， c3_6-环烷基或C3_6环烷基-Cu烷基取代一次或两次，优选一次。在式I的某些实施方案中，R1是咪唑基，其任选被CV6烷基，卤代-Cu烷基， 杂-Ch6烷基，Ch6烷氧基，苯基，杂环基，c3_6-环烷基，C3_6环烷基-Cp6烷基或氰基取代一 次。在式I的某些实施方案中，R1是咪唑基，其任选被卤代-Cy烷基取代一次。在式I的某些实施方案中，R1是被卤代-CV4烷基取代一次的咪唑基。在式I的某些实施方案中，R1是咪唑基，其被选自羟基-CV6烷基，CV6烷氧基-CV6 烷基，CV6烷基氨基-CV6烷基，或N，N- 二- (Cu烷基)-氨基-Cp6烷基的杂-Cp6烷基取代 一次。在式I的某些实施方案中，R1是咪唑基，其任选被以下基团取代一次甲基，乙基， 正丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，苯基，三氟甲基，二 氟甲基，氟甲基，五氟-乙基，1，1-二氟-乙基，2，2_ 二氟乙基，乙氧基-羰基，甲氨基-羰 基，二甲氨基_羰基，异丙基氨基_羰基，3-甲基-氧杂环丁烷-3-基，1-甲氧基-乙基， 1-乙氧基_乙基，2-甲氧基-1-甲基-乙基，1-羟基-乙基，异丙氧基，1-甲基-氮杂环丁
12烷-2-基，1- 二甲氨基_乙基或二甲氨基_甲基。在式I的某些实施方案中，R1是咪唑基，其任选被以下基团取代一次甲基，乙 基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，三氟甲基，五氟_乙基， 乙氧基_羰基，甲氨基_羰基，二甲氨基_羰基，异丙基氨基_羰基，或3-甲基-氧杂环丁 焼—3—基ο在式I的某些实施方案中，R1是咪唑基，其被选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁 基，叔丁基，环丙基，环丁基或环丙基甲基的Cp6烷基取代一次。在式I的某些实施方案中，R1是咪唑基，其任选被选自三氟甲基，二氟甲基，氟甲 基，五氟-乙基，1，1- 二氟-乙基或2，2- 二氟乙基的卤代-Cu烷基取代一次。在式I的某些实施方案中，R2是被卤代基或甲基独立地取代一次或两次的苯基。在式I的许多实施方案中，R2是在4-位被甲基或卤代基取代并且任选在2-和 6_位被卤代基取代的苯基。在式I的许多实施方案中，R2是在4-位被甲基或卤代基取代并且任选在2-位被 卤代基取代的苯基。在式I的某些实施方案中，R2是4-甲基-苯基，2-氟-4-甲基-苯基， 2-氯-4-氟-苯基，4-氯-2-氟-苯基，2,4- 二氯-苯基，2,4- 二氟-苯基，或2-氯-4-甲
基-苯基。在式]的某些实施方案中，R2是4-甲基_苯基或4-氯-
在式]的某些实施方案中，R2是4-甲基_苯基。
在式]的某些实施方案中，R2是2-氟-4-甲基-苯基。
在式]的某些实施方案中，R2是2-氯-4-氟 苯基。
在式]的某些实施方案中，R2是4-氯-2-氟 苯基。在式I的某些实施方案中，R2是2，4-二氯-苯基。在式I的某些实施方案中，R2是2，4-二氟-苯基。在式I的某些实施方案中，R2是2-氯-4-甲基-苯基。在式I的许多实施方案中，R2是任选取代的吡啶基。示例性的吡啶基包括吡 啶-2-基，和吡啶-2-酮-1-基，每个任选被Cp6烷基，CV6烷基氧基，卤代基，C1^6卤代烷 基，杂-Cp6烷基，Cp6烷基磺酰基或氰基中的任何一个取代1、2或3次。优选的吡啶基包括 4-甲基-吡啶-2-基，4-氟-吡啶-2-基和4-甲基-吡啶-2-酮-1-基。在式I的某些实施方案中，R2是在5-位被甲基或卤代基取代的吡啶2-基。在式I的某些实施方案中，R2是在5-位被甲基或卤代基取代并且任选在3-位被 卤代基取代的吡啶2-基。在式I的某些实施方案中，R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡 啶-2-基，5-甲基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基 或3，5-二氯-吡啶-2-基。在式I的某些实施方案中，R2是5-甲基-吡啶-2-基。在式I的某些实施方案中，R2是5-氯-吡啶-2-基。在式I的某些实施方案中，R2是5-氟-吡啶-2-基。在式I的某些实施方案中，R2是5-甲基-3-氟-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R2是5-甲基-3-氯-吡啶-2-基。在式I的某些实施方案中，R2是3，5-二氟-吡啶-2-基。在式I的某些实施方案中，R2是3，5-二氯-吡啶-2-基。在式I的某些实施方案中，R2是任选取代的哒嗪基。在这些实施方案中，R2可以 是6-氯-哒嗪基或6-甲基-哒嗪基，优选6-氯-哒嗪基。在式I的某些实施方案中，R2是任选取代的噻吩基。在这些实施方案中R2可以 是任选被CV6烷基或卤代基取代的噻吩-2-基。优选的噻吩基包括3-甲基-噻吩-2-基，
5-甲基-噻吩-2-基和5-氯-噻吩-2-基。
I
的许多实施方案中，R6是氢。在式I的某些实施方案中，R6可以是甲基。 的许多实施方案中，R3是氢。 的某些实施方案中，R4是氢。
在式 在式 在式
在式I的许多实施方案中，R3是CV6烷基。在这些实施方案中优选的Cp6烷基是
在式I的许多实施方案中，R4是CV6烷基。在这些实施方案中优选的Cp6烷基是
ζ ζ ζ ζ ζ
在在在在在
的许多实施方案中，R3是氢并且R4是Cp6烷基，优选甲基。 的某些实施方案中，R3和R4是氢。
的某些实施方案中，R3和R4与它们连接的原子一起可以形成C3_6碳环。 的某些实施方案中，R3和R4与它们连接的原子一起可以形成环丙基。 的某些实施方案中，R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被羟基取代的
在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们连接的原子一起形成环丙基。
在式I的某些实施方案中，R3是氢并且R4和R5与它们连接的原子一起形成环丙甲基。甲基。 C3-6碳环

基。在式I的某些实施方案中，R3是氢并且R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被 羟基取代的环戊基。在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们连接的原子一起形成含一个或两个杂原 子的c4_6杂环，所述杂原子彼此独立地选自0，N和S。在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们连接的原子一起形成哌啶基或氧杂环 丁烷基环基团。在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们连接的原子一起形成哌啶-3-基或氧杂 环丁烷-3-基。在式I的某些实施方案中，R3，R4和R5与它们连接的原子一起形成含一个或两个 氮原子的6-元杂芳基，并且其任选被卤代基，氨基或C^6烷基取代。在式I的某些实施方案中，R3，R4和R5与它们连接的原子一起形成杂芳基，所述杂 芳基选自2-氧代-1，2- 二氢-嘧啶基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或哒嗪基，每个基团任选被 甲基或氨基取代。在式I的某些实施方案中，R3，R4和R5与它们连接的原子一起形成杂芳基，所述杂 芳基选自2-氧代-1，2- 二氢-嘧啶-4-基，2-氧代-1，2- 二氢-嘧啶-4-基，1-甲基-2-氧
14代-1，2- 二氢-嘧啶-4-基，6-甲基-吡啶-3-基，哒嗪-4-基，6-氨基-吡啶-2-基，2-氨 基嘧啶-4-基或2-氨基-嘧啶-3-基。在式I的某些实施方案中，R5是而_6烷基；CV6烷基氧基-Cp6烷基；轻基-Cp6烷 基；Cp6烷硫基-Cp6烷基；Ch6烷基磺酰基-CV6烷基；氨基-CV6烷基；N-Cp6烷基-氨基-CV6 烷基；N，N- 二 -CV6烷基-氨基-CV6烷基；C3_7环烷基；任选取代的苯基；杂芳基，或杂环 基-C1-6焼基。在式I的某些实施方案中，R5是被卤代基取代的N-CV6烷基_氨基-CV6烷基。在式I的某些实施方案中，R5是Cp6烷基氧基-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；杂芳基， 或杂环基-Cp6烷基。在式I的某些实施方案中，R5是Cp6烷基氧基-Cp6烷基。一个优选的Cp6烷基氧 基-Cp6烷基是甲氧甲基。在式I的某些实施方案中，R5是羟基-Cp6烷基。一个优选的羟基-CV6烷基是羟 甲基。在式I的某些实施方案中，R5是杂芳基。在其中R5是杂芳基的某些实施方案中，这种杂芳基可以是吡啶基，嘧啶基，吡嗪 基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基基，三唑基，噁二唑基，3-氧 代-2，3-二氢-异噁唑基，四唑基，咪唑并[2，l-b]噻唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，咪唑并 [4,5-b]吡啶基，和苯并咪唑基，其每一个可以任选被独立地选自以下基团的一个或多个 基团取代1、2或3次烷基，Cp6烷氧基，Cp6烷氧基-Cp6烷基，卤代-Cp6烷基，卤代基， 氨基，N-CV6烷基_氨基，或N，N- 二- ((V6烷基)-氨基。更优选这样的杂芳基可以任选被 独立地选自以下基团的一个或多个基团取代一次或两次甲基，乙基，正丙基，氟，氯，三氟 甲基，氨基，甲氨基或二甲氨基。在其中R5是杂芳基的某些实施方案中，这种杂芳基可以是吡啶基，嘧啶基，吡嗪 基，哒嗪基，吡唑基或噻唑基，其每一个可以任选被独立地选自以下基团的一个或多个基团 取代一次或两次甲基，乙基，正丙基，氟，氯，氨基，甲氨基或二甲氨基。在其中R5是杂芳基的某些实施方案中，这种杂芳基可以是吡啶基，嘧啶基，或吡 嗪基，其每一个可以任选被独立地选自以下基团的一个或多个基团取代一次或两次甲基， 氟，氯，氨基，甲氨基或二甲氨基。在式I的某些实施方案中，其中R5是杂芳基，这种杂芳基可以是噻吩-2-基，吡 啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，噁唑-2-基，嘧啶-2-基，哒嗪-4-基，吡嗪-2-基， 5-甲基-吡嗪-2-基，咪唑-1-基，吡唑-1-基，3，5- 二甲基-吡唑-1-基，2-甲基-噻 唑-4-基，3-(2_ 氯-苯基)-[1，2，4]_ 噁二唑-5-基，3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二 唑-5-基，哒嗪-3-基，2-甲基-吡唑-3-基，噻唑-5-基，1-甲基-咪唑-2-基，6-氯-嘧 啶-4-基，4-乙基-[1，2，4]_三唑-3-基，1，3，5_三甲基-吡唑-4-基，1，5-二甲基-吡 唑-4-基，1，3- 二甲基-吡唑-4-基，3- (2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，3-(吡 啶-3-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基，四唑-5-基，吡唑-3-基，4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基， 2-氨基-嘧啶-4-基，6-甲氧基-哒嗪-3-基，3-氧代-2，3- 二氢-异噁唑-5-基，3-甲 基-噻吩-2-基，5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基，4-甲基-异噁唑-3-基，3-三氟甲基-吡 唑-1-基，1-甲基-吡唑-3-基，3-甲基-吡唑-1-基，5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基，
155-环丙基-3-三氟甲基-批唑-1-基，咪唑并[2，l-b]_噻唑-6-基，噻唑-4-基，2-丙基-吡 唑-3-基，2-乙基-吡唑-3-基，5-氨基-哒嗪-2-基，3-氨基-哒嗪-2-基，3-氯-哒 嗪-2-基，2-氨基-嘧啶-5-基，1-甲基-咪唑-4-基，6-氨基-吡啶-3-基，6-氨基-哒 嗪-2-基，2-氨基-吡啶-4-基，2- 二甲氨基-嘧啶-5-基，6-氨基-吡啶-2-基，2-甲氨 基_吡啶-4-基，2- 二甲氨基-吡啶4-基，3-甲基-2- 二甲氨基-吡啶-4-基，嘧啶-5-基，2-甲基-吡啶-4-基，6-甲氨基-吡啶-3-基，6- 二甲氨基-吡啶-3-基，6-甲氨基-嘧 啶-4-基，6- 二甲氨基-吡啶-3-基，6-甲氨基-吡啶-3-基，2-甲氨基-嘧啶-5-基，
6-甲基-吡啶-3-基，4-甲基-噻唑-2-基，2，6-二甲基-吡啶-3-基，咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，1-乙基-吡唑-3-基，3-甲基-吡啶-2-基，4-甲基-噻 唑-5-基，1-乙基-咪唑-2-基，1-甲基-吡唑-4-基，咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，3，5- 二 氟_吡啶-2-基，6-氟-吡啶-2-基，1，5- 二甲基-吡唑-3-基，5-甲基-吡啶-2-基， 6_三氟甲基-吡啶-3-基，5-甲基-异噁唑-3-基，5-甲基-咪唑-2-基，5-甲氧基-苯 并咪唑-2-基，[1,2,4]三唑-3-基和8-甲基-咪唑并[1,2-a]批啶_2_基。在式I的某些实施方案中，R5是杂环基-CV6烷基。在其中R5是杂环基-Cp6烷基的实施方案中，这种杂环基-CV6烷基可以是杂环 基-甲基如吗啉代甲基，哌啶基-甲基，哌嗪基-甲基，硫代吗啉基甲基，吡咯烷基甲基，或 氮杂环丁烷基甲基，其每一个的杂环基部分可以任选被独立地选自甲基，甲氧基，卤代基， 甲磺酰基，氧代基或乙酰基的一个或多个基团取代一次或两次。在其中R5是杂环基_甲基的实施方案中，这种杂环基甲基可以是吗啉-4-基-甲 基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基-甲基，4-乙酰基-哌嗪-1-基-甲基，哌啶-1-基，硫代吗 啉-4-基-甲基，4-甲基-哌嗪-1-基-甲基，3-氧代-哌嗪-1-基-甲基，3-甲氧基-哌 啶-1-基-甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基-甲基，4-羟基-哌啶-1-基-甲基，1-氧代-硫 代吗啉-4-基-甲基，3-羟基-吡咯烷-1-基-甲基，氮杂环丁烷-3-基-甲基，4-甲磺酰 基-哌啶-1-基-甲基，4-氟-哌啶1-基-甲基，4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基-甲 基，4-乙酰基-3，5- 二甲基-哌嗪-1-基-甲基，2，6- 二甲基-吗啉-4-基-甲基，4，4- 二 氟-哌啶1-基-甲基，3-氟-哌啶1-基-甲基，4-甲基-4-羟基-哌啶1-基-甲基，或 3-氟-4-甲氧基-哌啶1-基-甲基。在式I的某些实施方案中，R5是羟甲基，甲氧甲基，吡嗪-2-基或5-甲基-口比 嗪-2-基。在式I的某些实施方案中，R5是羟甲基，甲氧甲基，吡嗪-2-基，5-甲基-吡 嗪-2-基，6-甲基-哒嗪-3-基，或1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基。在式I的某些实施方案中，R5是羟甲基。在式I的某些实施方案中，R5是甲氧甲基。在式I的某些实施方案中，R5是吡嗪-2-基。在式I的某些实施方案中，R5是5-甲基-吡嗪-2-基。在式I的某些实施方案中，R5是1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基。在式I的某些实施方案中，R5是6-甲基-哒嗪-3-基。在式I的某些实施方案中，R6，R7和R8是氢。在式I的某些实施方案中，R7和R8是氢。
在式I的某些实施方案中，R7和R8中的一个是卤代基或CV4烷氧基并且另一个是
Μ,ο在式I的某些实施方案中，R7和R8各自独立地是卤代基或CV4烷氧基。在式I的某些实施方案中，R7和R8中的一个是氟，氯或甲氧基，并且另一个是氢。在式I的某些实施方案中，R7和R8各自独立地是氟，氯或甲氧基。在式I的某些实施方案中，R7和R8中的一个是氟并且另一个是氢。在式I的某些实施方案中，R7和R8中的一个是氯并且另一个是氢。在式I的某些实施方案中，R7和R8中的一个是甲氧基并且另一个是氢。在式I的某些实施方案中，R7和R8是氟。在式I的某些实施方案中R1是咪唑-1-基，其在2-位被Cp6烷基，卤代-CV6烷基，CV6烷氧基-(^6烷基，羟 基-C 1-6焼基，。1—6焼基孰基_。1—6
烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6 焼基，C3-6_ 环烷基，
或c3_6环烷基-Cu烷基取代；R2是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2_氯_4_氟-苯基；4_氯_2_氟-苯 基；2，4_ 二氯-苯基；2，4_ 二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；R3 是氢；R4是氢；或甲基；并且R5是CV6烷基；Cp6烷基氧基-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；C1^6烷硫基-Cp6烷基；C1^6 烷基磺酰基-CV6烷基；氨基-C^6烷基；N-CV6烷基-氨基-C^烷基；N，N- 二 -Cu烷基-氨 基-Cp6烷基；C3_7环烷基；任选取代的苯基；杂芳基，或杂环基-Cp6烷基。在式I的某些实施方案中R1是咪唑-1-基，其在2-位被Cp6烷基，卤代-Cu烷基，Cp6烷氧基-(^6烷基，羟 基-C 1-6焼基，。1—6焼基孰基_。1—6
烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6 焼基，C3-6_ 环烷基，
或c3_6环烷基-Cu烷基取代；R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶_2_基，5-氟-吡啶_2_基，5_甲 基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基或3，5- 二 氯_吡啶-2-基；R3 是氢；R4是氢；或甲基；并且R5是CV6烷基；Cp6烷基氧基-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；Cp6烷硫基-Cp6烷基；C^6 烷基磺酰基-CV6烷基；氨基-C^6烷基；N-CV6烷基-氨基-C^烷基；N，N- 二 -Cu烷基-氨 基-Cp6烷基；C3_7环烷基；任选取代的苯基；杂芳基，或杂环基-Cp6烷基。在式I的某些实施方案中R1是咪唑-1-基，其在2-位被Cp6烷基，卤代-CV6烷基，CV6烷氧基-(^6烷基，羟 基-Cu烷基，c3_6-环烷基，或C3_6环烷基-Cu烷基取代；R2是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2-氯_4_氟-苯基；4-氯_2_氟-苯 基；2，4_ 二氯-苯基；2，4_ 二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；R3 是氢；R4是氢；或甲基；并且
17
R5是羟甲基；甲氧甲基；吗啉-4-基甲基；任选在4-位被甲基，甲磺酰基或乙酰基 取代的哌啶-1-基甲基；1，ι-二氧代-硫代吗啉-1-基；任选被独立地选自甲基，甲氧基或 卤代基的一个或多个基团取代一次或两次的哌啶-1-基-甲基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基； 哒嗪基；吡唑基；或噻唑基；其中吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基和噻唑基各自可 以任选被独立地选自以下基团的一个或多个基团取代一次或两次甲基，甲氨基，二甲氨基和卤代基。在式I的某些实施方案中R1是咪唑-1-基，其在2-位被Cp6烷基，卤代-CV6烷基，CV6烷氧基-(^6烷基，羟 基-C 环烷基，或 环烷基-C
1-6 烷基取代；R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶_2_基，5-氟-吡啶_2_基，5_甲基_3_氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基或3，5- 二氯-吡啶-2-基；R3 是氢；R4是氢；或甲基；并且R5是羟甲基；甲氧甲基；吗啉-4-基甲基；任选在4-位被甲基，甲磺酰基或乙酰基 取代的哌啶-1-基甲基；1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基；任选被独立地选自甲基，甲氧基 或卤代基的一个或多个基团取代一次或两次的哌啶-1-基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪 基；吡唑基；或噻唑基；其中吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基和噻唑基各自可以任 选被独立地选自以下基团的一个或多个基团取代一次或两次甲基，甲氨基，二甲氨基和卤 代基。在式I的某些实施方案中R1是咪唑-1-基，其在2-位被Cp6烷基，卤代-CV6烷基，C^6烷氧基-(^6烷基，羟 基-Cu烷基，c3_6-环烷基，或C3_6环烷基-Cu烷基取代；R2是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2_氯_4_氟-苯基；4_氯_2_氟-苯 基；2，4_ 二氯-苯基；2，4_ 二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；R3是氢；并且R4和R5在一起形成环丙基。在式I的某些实施方案中R1是咪唑-1-基，其在2-位被Cp6烷基，卤代-CV6烷基，C^6烷氧基-(^6烷基，羟 基-C
环烷基，或
环烷基-C 1-6 烷基取代；R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶_2_基，5-氟-吡啶_2_基，5_甲 基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基或3，5- 二 氯_吡啶-2-基；R3是氢；并且R4和R5在一起形成环丙基。在式I的某些实施方案中R1是咪唑-1-基，其在2-位被Cp6烷基，卤代-CV6烷基，C^6烷氧基-(^6烷基，羟 基-C
1-6焼基，。1—6焼基孰基_。1—6
烷基，N，N-二-((V6烷基)-氨基-C
1-6 焼基，C3-6~
环烷基，
或c3_6环烷基-Cu烷基取代；R2是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2_氯_4_氟-苯基；4_氯_2_氟-苯
18基；2，4- 二氯-苯基；2，4- 二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；R3 是氢；R4是甲基；并且R5是甲氧甲基，羟甲基，5-甲基-吡嗪-2-基，6-甲基-哒嗪-3-基或吡嗪-2-基。在式I的某些实施方案中R1是咪唑-1-基，其在2-位被Cp6烷基，卤代-CV6烷基，C^6烷氧基-(^6烷基，羟 基-C 1-6焼基，。1—6焼基孰基_。1—6
烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6 焼基，C3-6_ 环烷基，
或c3_6环烷基-Cu烷基取代；R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶_2_基，5-氟-吡啶_2_基，5_甲 基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基或3，5- 二 氯_吡啶-2-基；R3 是氢；R4是甲基；并且R5是甲氧甲基，羟甲基，5-甲基-吡嗪-2-基，6-甲基-哒嗪-3-基或吡嗪-2-基。在式I的某些实施方案中R1是咪唑-1-基，其在2-位被Cp6烷基，卤代-CV6烷基，C^6烷氧基-(^6烷基，羟 基-C 1-6焼基，。1—6焼基孰基_。1—6
烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6 焼基，C3-6_ 环烷基，
或c3_6环烷基-Cu烷基取代；R2是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2_氯_4_氟-苯基；4_氯_2_氟-苯 基；2，4_ 二氯-苯基；2，4_ 二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；R3和R4是氢；并且R5是5-甲基-吡嗪-2-基。在式I的某些实施方案中R1是咪唑-1-基，其在2-位被Cp6烷基，卤代-CV6烷基，C^6烷氧基-(^6烷基，羟 基-C 1-6焼基，。1—6焼基孰基_。1—6
烷基，N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-C
1-6 焼基，C3-6_ 环烷基，
或c3_6环烷基-Cu烷基取代；R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶_2_基，5_甲 基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二氟-吡啶-2-基或3，5- 二 氯_吡啶-2-基；R3和R4是氢；并且R5是5-甲基-哒嗪-2-基。在式I中，R1可以由式A的基团表示； 其中RIP Rb各自独立地是氢；CV6烷基；CV6烷氧基；CV6烷基磺酰基；苯基；氨基； N-CV6烷基_氨基；N，N- 二 -C^6烷基-氨基卤代-C^6烷基；卤代-C^6烷氧基 ’杂-CV6烷基；C3_6-环烷基；c3_6环烷基-CV6烷基；氨基羰基；杂环基羰基；Ch6烷氧基羰基；或氰基；或 Ra* Rb与它们连接的原子一起可以形成苯基，吡啶基或嘧啶基，每个基团是任选取代的；并 且其中Re是氢，CV6烷基或卤代-Cp6烷基。在式I的某些实施方案中，R1是式Al的基团 其中Ra，Rb和Rc如本文所定义。在式I的某些实施方案中，R1是式A2的基团 其中Ra，Rb和Rc如本文所定义。在式I的某些实施方案中，R1是式A3的基团 其中Ra，Rb和Rc如本文所定义。在式I的某些实施方案中，Ra和Re是氢并且Rb是氢；Cp6烷基；C^6烷氧基；C^6烷 基磺酰基；氨基；N-Cp6烷基_氨基；N，N- 二 -Cp6烷基-氨基卤代-Cp6烷基；卤代-Cp6烷 氧基 ’杂-(V6烷基；C3_6-环烷基；C3_6环烷基-CV6烷基；氨基羰基；杂环基羰基；Cp6烷氧基 羰基；或氰基。在其中Ra或Rb为杂-Cp6烷基的式I的实施方案中，这种杂-Cp6烷基可以选自羟 基-C
1-6 焼基'C^6
烷氧基-C
1-6焼基，。1—6焼基孰基_。1—6
烷基，和N，N- 二- (C1^6烷基)-氨
基-C1-6焼基。在式I的某些实施方案中，Ra和Re是氢并且Rb是甲基，乙基，正丙基，正丁基，异 丙基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，苯基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，五 氟-乙基，1，1-二氟-乙基，2，2-二氟乙基，1-甲氧基-乙基，1-乙氧基-乙基，2-甲氧 基-1-甲基-乙基，1-羟基-乙基，异丙氧基，1-甲基-氮杂环丁烷-2-基，1-二甲氨基-乙 基或二甲氨基_甲基。在式I的某些实施方案中，R% Rb和Re各自独立地是氢，C1^6烷基或卤代-(^6烷 基。在式I的某些实施方案中，Ra, Rb和Re各自独立地是氢或C^6烷基。
20
基，并且R3是氢。 在式I的某些实施方案中，R2是4-甲基-苯基，4-氯-苯基或2-氟-4-甲基-苯 基，R3是氢，并且R4是甲基。在式I的某些实施方案中，R2是4-甲基-苯基，4-氯-苯基或2-氟-4-甲基-苯 基，R3是氢，R4是甲基，并且R6是氢。在式I的某些实施方案中，R2是4-甲基-苯基，R3是氧，R4是甲基，R6是氧，并且 R5是:CV6烷基，其选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和异戊 基；杂-C1—6烷基，其选自Cp6烷基氧基-Cp6烷基，羟基-CV6烷基，C1^6烷硫基-Cp6烷 基，C1^6烷基-亚磺酰基-C^6烷基，CV6烷基-磺酰基-CV6烷基，氨基-C^6烷基，N-Cp6烷 基氨基-Cu烷基，N, N- 二 -Cu烷基氨基-Cu烷基和羟基-CV6烷基氧基；C3_7环烷基，其选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基，每个基团是任选取代的；芳基，其选自任选取代的苯基和任选取代的萘基；杂芳基，其选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基， 咪唑基，呋喃基，异噁唑基和异噻唑基，每个基团是任选取代的；杂环基，其选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代_硫代吗啉基，1， 1-二氧代-硫代吗啉基，吡喃基，吡咯烷基，四氢呋喃基，2-氧杂-8-氮杂-螺[4. 5] 癸-8-基，2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚-5-基，和3-氧杂-8-氮杂-双环[3. 2. 1] 辛-8-基，每个基团是任选取代的；c3_7环烷基-Cu烷基，其选自环丙基-Cu烷基，环丁基-CV6烷基，环戊基-Cu烷 基和环己基-Ch6烷基，每个基团的环烷基部分是任选取代的； 芳基-Cu烷基，其选自苯基-CV6烷基和萘基-Cu烷基，每个基团的芳基部分是任 选取代的；杂芳基-CV6烷基，其选自吡啶基-Cp6烷基，嘧啶基-CV6烷基，哒嗪基-Cp6烷基， 吡嗪基-Cu烷基，呋喃基-CV6烷基，噻吩基-Cu烷基，吡咯基-CV6烷基，噁唑基-Cu烷基， 噻唑基-CV6烷基，咪唑基-Cu烷基，异噁唑基-Cu烷基和异噻唑基-Cu烷基，每个基团 的杂芳基部分是任选取代的；杂环基-CV6烷基，其选自哌啶基-Cu烷基，哌嗪基-Cp6烷基，吗啉基-CV6烷基，硫 代吗啉基-CV6烷基，ι-氧代-硫代吗啉基-Cu烷基，ι，ι- 二氧代-硫代吗啉基-CV6烷基， 吡喃基-Cu烷基，吡咯烷基-CV6烷基，四氢呋喃基-Cu烷基，2-氧杂-8-氮杂-螺[4. 5] 癸-8-基一Cu烷基，2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚-5-基-(^6烷基，3-氧杂-8-氮 杂-双环[3. 2. 1]辛-8-基一Ch烷基，每个基团的杂环基是任选取代的；芳氧基-Cp6烷基，其选自苯氧基-CV6烷基和萘氧基-Cp6烷基，每个基团的芳基部 分是任选取代的；或-C(O)-R8 或-CH2-C(O)-R8,其中 R8 如本文所定义。在式I的某些实施方案中，R2是4-甲基-苯基，4-氯-苯基或2-氟-4-甲 基-苯基，R3是氧，R4是甲基，R6是氧，并且R5是CV6烷氧基-CV6烷基；轻基-CV6烷基；吗 啉-4-基-CV6烷基；吡嗪基；或哌嗪-1-基-Cp6烷基，其中哌嗪基部分任选在4-位被C^6烷基，C1^6烷基羰基或CV6烷基磺酰基取代。在式I的某些实施方案中，R2是4-甲基-苯基，4-氯-苯基或2-氟-4-甲基-苯 基，R3是氢，R4是甲基，R6是氢，并且R5是甲氧甲基；羟甲基；吗啉-4-基-甲基；吡嗪-2-基； 或4-甲磺酰基-哌嗪-1-基。在式I的某些实施方案中，R1是式A的基团，R2是4-甲基-苯基，4-氯-苯基 或2-氟-4-甲基-苯基，R3是氧，R4是甲基，R6是氧，并且R5是CV6烷氧基-C^6烷基；轻 基-Cu烷基；吗啉-4-基-CV6烷基；吡嗪基；或哌嗪-1-基-CV6烷基，其中哌嗪基部分任 选在4-位被Cp6烷基，CV6烷基羰基或CV6烷基磺酰基取代。在式I的某些实施方案中，R1是式A的基团，R2是4-甲基-苯基，4-氯-苯 基或2-氟-4-甲基-苯基，R3是氢，R4是甲基，R6是氧，并且R5是甲氧甲基；轻甲基；吗 啉-4-基-甲基；吡嗪-2-基；或4-甲磺酰基-哌嗪-1-基。在式I的某些实施方案中，R2是在5-位被甲基或卤代基取代的吡啶-2-基，并且
R3是氢。在式I的某些实施方案中，R2是在5-位被甲基或卤代基取代的吡啶-2-基，R3是 氢，并且R4是甲基。在式I的某些实施方案中，R2是在5-位被甲基或卤代基取代的吡啶-2-基，R3是 氢，R4是甲基，并且R6是氢。在式I的某些实施方案中，R2是在5-位被甲基或卤代基取代的吡啶-2-基，R3是 氢，R4是甲基，R6是氢，并且R5是CV6烷基，其选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和异戊 基；杂-Cp6烷基，其选自Cp6烷基氧基-Cp6烷基，羟基-CV6烷基，C1^6烷硫基-Cp6烷 基，C1^6烷基-亚磺酰基-C^6烷基，CV6烷基-磺酰基-CV6烷基，氨基-C^6烷基，N-Cp6烷 基氨基-Cu烷基，N, N- 二 -Cu烷基氨基-Cu烷基和羟基-CV6烷基氧基；C3_7环烷基，其选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基，每个基团是任选取代的；芳基，其选自任选取代的苯基和任选取代的萘基；杂芳基，其选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基， 咪唑基，呋喃基，异噁唑基和异噻唑基，每个基团是任选取代的；杂环基，其选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代_硫代吗啉基，1， 1-二氧代-硫代吗啉基，吡喃基，吡咯烷基，四氢呋喃基，2-氧杂-8-氮杂-螺[4. 5] 癸-8-基，2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚-5-基，和3-氧杂-8-氮杂-双环[3. 2. 1] 辛-8-基，每个基团是任选取代的；C3_7环烷基-Cu烷基，其选自环丙基-CV6烷基，环丁基-CV6烷基，环戊基-Cp6烷 基和环己基-Ch6烷基，每个基团的环烷基部分是任选取代的； 芳基-Cu烷基，其选自苯基-CV6烷基和萘基-Cu烷基，每个基团的芳基部分是任 选取代的； 杂芳基-CV6烷基，其选自吡啶基-Cp6烷基，嘧啶基-CV6烷基，哒嗪基-Cp6烷基， 吡嗪基-Cu烷基，呋喃基-CV6烷基，噻吩基-Cu烷基，吡咯基-CV6烷基，噁唑基-Cu烷基， 噻唑基-CV6烷基，咪唑基-Cp6烷基，异噁唑基-CV6烷基和异噻唑基-(V6烷基，每个基团的
23杂芳基部分是任选取代的；杂环基-CV6烷基，其选自哌啶基-Cp6烷基，哌嗪基-Cp6烷基，吗啉基-CV6烷基，硫 代吗啉基-(V6烷基，ι-氧代-硫代吗啉基-(V6烷基，ι，ι- 二氧代-硫代吗啉基-(V6烷基， 吡喃基-Cu烷基，吡咯烷基-CV6烷基，四氢呋喃基-Cu烷基，2-氧杂-8-氮杂-螺[4. 5] 癸-8-基一Cu烷基，2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚-5-基-(^6烷基，3-氧杂-8-氮 杂-双环[3. 2. 1]辛-8-基-Cp6烷基，每个基团的杂环基部分是任选取代的；芳氧基-Cu烷基，其选自苯氧基-CV6烷基和萘氧基-Cu烷基，每个基团的芳基部 分是任选取代的；或-C (0) -R8 或-CH2-C (0) -R8，其中 R8 如本文所定义。在式I的某些实施方案中，R2是在5-位被甲基或卤代基取代的吡啶-2-基，R3是 氧，R4是甲基，R6是氧，并且R5是C^6烷氧基-C^6烷基；轻基-CV6烷基；吗啉-4-基-C^6烷 基；吡嗪基；或哌嗪-ι-基-(V6烷基，其中哌嗪基部分任选在4-位被CV6烷基，C1^6烷基羰 基或Cp6烷基磺酰基取代。在式I的某些实施方案中，R2是在5-位被甲基或卤代基取代的吡啶-2-基，R3是 氢，R4是甲基，R6是氢，并且R5是甲氧甲基；羟甲基；吗啉-4-基-甲基；吡嗪-2-基；或 4-甲磺酰基-哌嗪-1-基。在式I的某些实施方案中，R1是式A的基团，R2是在5_位被甲基或卤代基取代的 吡啶-2-基，R3是氧，R4是甲基，R6是氧，并且R5是。烷氧基-Cu烷基；轻基-Cu烷基； 吗啉-4-基-Cp6烷基；吡嗪基；或哌嗪-1-基-CV6烷基，其中哌嗪基部分任选在4-位被CV6 烷基，C1^6烷基羰基或CV6烷基磺酰基取代。在式I的某些实施方案中，R1是式A的基团，R2是在5_位被甲基或卤代基取代的 吡啶-2-基，R3是氧，R4是甲基，R6是氧，并且R5是甲氧甲基；轻甲基；吗啉-4-基-甲基； 吡嗪-2-基；或4-甲磺酰基-哌嗪-1-基。在式I的某些实施方案中，化合物更具体是式II的化合物 R11和R12各自独立地是氢；Cp6烷基；Cp6烷基氧基；卤代基；卤代-Cp6烷基；卤 代-Cu烷氧基 ’杂-Cu烷基；CV6烷基磺酰基；或氰基；并且R1和R5如本文所定义。在式II的某些实施方案中，本发明的化合物是式IIa或IIb的化合物
24
Rm R
其中
η是0，1或2 ；
Rc和Rd各自独立地是氢或Cp6烷基； Re是氢，C1^6烷基，乙酰基或Cp6烷基-磺酰基； Rf和Rg各自独立地是氢或Cp6烷基；
Rq R
或
或其药用盐，
其中X，R1，R5，R11和R12如本文所定义。
在式I，IIa, lib，或III中任何一个的某些实施方案中，R5是
R
Rlib；
其中X，R1，R5，R11和R12如本文所定义。
在式I的某些实施方案中，化合物更具体是式III的化合物
R
O
9
DeR
/—N NIR
力XL·/
R
NIVR
y—N O
力CAC
R
Rh和Ri各自独立地是氢，CV6烷基，氟，羟基或CV6烷基氧基；Rj和Rk各自独立地是氢或Cp6烷基；并且Rm, Rn, R0, Rp, Ri和矿，各自独立地是氢，C1^6烷基，卤代基，C^6烷氧基，C^6烷基-磺 酰基商代-Cp6烷基，或氰基。在式I，IIa, lib，或III中任何一个的某些实施方案中，R5是 其中Re如本文所定义的。在式I，IIa, lib，或III中任何一个的某些实施方案中，R5是 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, R11, R12, Ra，Rb，Rc，Rd 和 Re 中的任何一个是
烷基或含有烷基部分，这种烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选是C1-C4烷基。本发明还提供用于治疗由P2X3受体拮抗物，P2X2/3受体拮抗物，或两者介导的或另 外与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药有效量的本发明化 合物。疾病可以是生殖泌尿疾病或尿道疾病。在其它情形中，疾病可以是与疼痛相关的 疾病。尿道疾病可以是减小的膀胱容量；尿频(frequenctmicturition)；紧迫性尿失禁； 应力性尿失禁；膀胱过度反应性；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；尿频；夜 尿症；尿急；膀胱活动过度；骨盆超敏感性；尿道炎；前列腺炎(prostatitits)；骨盆疼痛 综合征；前列腺痛；膀胱炎；或特发性膀胱超敏感性。与疼痛相关的疾病可以是炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；经前疼痛；中 枢疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性 损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒，寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征 相关的疼痛。疾病可以是呼吸障碍，如慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，或支气管痉挛，或胃肠 (GI)紊乱如肠易激综合征(IBS)，炎性肠病(IBD)，胆绞痛和其它胆汁紊乱，肾绞痛，腹 泻_显性IBS，与GI膨胀相关的疼痛。根据本发明方法的代表性化合物显示在表1中。表1本发明的化合物可以通过在下面显示和描述的说明性合成方案中描述的多种 方法制备。这些化合物的制备中使用的原料和试剂通常或者可得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，或者按照标准参考内容中阐述的下列程序通过本领域技术人员已知的方法 制备。下列合成反应方案仅示例通过其可以合成本发明化合物的一些方法，并且可以对这 些合成反应方案进行各种更改，并且将对参考了此申请中含有的公开内容的本领域技术人 员提供暗示。如果期望，合成反应方案的原料和中间体可以使用常规技术分离和纯化，包括但 不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这种材料可以使用常规手段表征，包括物理常数和光谱 数据。除非有相反规定，本文描述的反应优选在惰性气氛下，在大气压下，在约_78°C至 约150°C、更优选约0°C至约125°C的反应温度范围，并且最优选和便利地在约室温(或环境 温度)(RT)，例如，约20°C进行。下面的方案A举例说明了可用于制备具体的式I化合物的一种合成程序，其中R 是低级烷基，并且X，R3，R4，R5，R6，R11，R12，Ra和Rb如本文所定义。
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方案A在方案A的步骤1中，在硫酸条件下对硝基苯甲酸化合物2进行碘化，得到碘_硝 基苯甲酸h。在步骤2中，将苯甲酸化合物h与芳基硼酸化合物￡在四_(三苯基膦)合钯 催化剂存在下反应，得到硝基-芳基酸化合物尘硝基-联苯酸d的酸基通过步骤3中的酯 化被保护，形成硝基_芳基酸酯^硝基_芳基酯S然后在步骤4中进行还原，形成芳基胺 。步骤5中的碘化反应是通过用二碘甲烷等碘化试剂处理芳基胺￡而进行的，得到碘代化 合物S。在步骤6中，将化合物S的酯基水解，得到酸化合物h。在步骤7中，通过以下方法 实现酰胺形成联苯基碘代化合物h与胺 在碳二亚胺存在下反应，提供化合物1。在步骤 8中，化合物j与咪唑i在碘化铜存在下反应，得到咪唑_取代的化合物1，其是根据本发明 的式I化合物。方案A的许多变体是可能的，并且这些变体本身将提示给本领域技术人员。例如， 在许多实施方案中，步骤8可以在步骤6和7之前进行。得到的咪唑-取代的化合物(未 显示)然后将如在步骤6中那样进行酯水解，接着如在步骤7中那样进行酰胺形成，提供化 下面的方案B涉及本发明化合物的另一合成路径，其中R是低级烷基，并且X，R3, R4，R5，R6，R11, R12，Ra 和 Rb 如本文所定义。 在方案B的步骤1中，碘-溴-苯甲酸酯11与双(频哪醇基(pinacolato))-二硼 烷在钯催化剂存在下反应，得到频哪醇基_硼烷苯甲酸酯化合物2。化合物2然后在步骤2 中通过与芳基溴Π反应而经历Buchwald偶联，得到芳基苯甲酸酯化合物fl。然后化合物 可以在步骤3中与咪唑k在碘化铜存在下反应，得到咪唑-1-基取代的酯化合物 。化合 物I然后如方案A的步骤6和7中所示经历酯水解和与胺i的反应，提供吡唑_取代的化 合物21，其是根据本发明的式I化合物。如对于上述方案A—样，许多变体在方案B中是可行的。在一个这样的变体中，如 方案A的步骤6和7中所示的化合物g的水解及随后的酯形成可以在步骤3之前进行。制 备本发明化合物的具体细节描述于下面的实施例部分中。本发明化合物可用于治疗广泛的生殖泌尿疾病，病症和紊乱，包括与以下相关的 尿道疾病状态膀胱出口梗阻和尿失禁病症如减小的膀胱容量，频尿，紧迫性尿失禁，应力 性尿失禁，膀胱过度反应性，良性前列腺肥大(BPH)，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿 症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，前列腺炎，骨盆疼痛综合征，前列腺痛，膀 胱炎，和特发性膀胱超敏感性，以及与膀胱活动过度相关的其它症状。本发明的化合物预期用作在与来自多种起因的疼痛相关的疾病和病症的治疗中 的止痛剂，所述疼痛包括，但不限于，炎性疼痛如与关节炎(包括类风湿性关节炎和骨关节 炎疼痛)相关的疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏 头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼 痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)，以及与功能性肠紊乱如 肠易激综合征相关的疼痛。此外，本发明的化合物可用于治疗呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，
支气管痉挛，等。另外，本发明的化合物可用于治疗胃肠紊乱，包括肠易激综合征(IBS)，炎性肠病 (IBD)，胆绞痛和其它胆汁紊乱，肾绞痛，腹泻-显性IBS，与GI膨胀相关的疼痛，等。本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的至少一种化合物或其单独 的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。通常，通过用于将起到类似效用的药剂给药的可接受方式中的任何一种将本发 明的化合物以治疗有效量给药。合适的剂量范围为典型每日l_500mg，优选每日1-lOOmg， 并且最优选每日l_30mg，这取决于众多因素，例如要治疗的疾病的严重性，受治者的年龄和 相对健康，使用的化合物的效力，给药的途径和形式，给药针对的适应症，以及涉及的医疗 医师的偏好和经验。在没有过多实验并且依赖于个人知识和此申请的公开内容的情况下， 治疗这种疾病的本领域普通技术人员将能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有 效量。本发明的化合物可以作为药物剂型给药，所述药物剂型包括适合于经口(包括含 服和舌下)，直肠，鼻，局部，肺，阴道或肠胃外(包括肌内，动脉内，鞘内，皮下和静脉内)给 药的那些，或以适于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常使用便利的每 日剂量方案(regimen)经口进行，所述每日剂量方案可以根据痛苦的程度而调节。本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规佐剂，载体或稀释剂一起可以设置 成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以以常规比例包含常规成 分，具有或没有另外的活性化合物或主要成分(principles)，并且单位剂量形式可以含有 与意欲使用的每日剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列 形式使用固体，例如片剂或填充胶囊，半固体，粉末，持续释放剂型，或液体，例如溶液剂， 混悬剂，乳剂，酏剂，或用于口服使用的填充胶囊；或以用于直肠或阴道给药的栓剂的形式； 或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式。每片剂含有约一(1)毫克，或更宽泛地，约 0.01至约一百(100)毫克的活性成分的剂型相应地是合适的代表性单位剂量形式。 本发明的化合物可以配制成多种经口给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以 包含一种或多种本发明化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固 体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是还 可以起下列物质的作用的一种或多种物质稀释剂，增香剂，加溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合 剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料。在粉末中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活 性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分以合适的比例与具有必需的粘合能力的载体 混合并且以期望的形状和尺寸压实。粉末和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)%的活 性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明 胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可油等。术语“制剂”意欲包括具有 包封材料作为提供胶囊的载体的活性化合物的剂型，在所述胶囊中，具有或没有载体的活 性组分被与其联合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂，粉末，胶囊，丸剂，扁囊 剂和锭剂可以作为适于经口给药的固体形式。 适于经口给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性 混悬剂，或意欲在使用之前即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例 如丙二醇水溶液中制备，或可以含有乳化剂，例如卵磷脂，失水山梨糖醇单油酸酯，或金合 欢。水溶液可以通过下列方法制备将活性成分溶解在水中，并且加入合适的色料、香料，稳 定剂和增稠剂。水性混悬剂可以通过下列方法制备用粘性材料例如天然或合成胶、树脂、 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂将细碎的活性组分分散在水中。固体形 式制剂包括溶液剂，混悬剂和乳剂，并且除活性组分以外可以含有色料，香料，稳定剂，缓冲
32剂，人工和天然增甜剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输 注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿瓶，预灌装注射器，小容积输注瓶(infusion)中 或存在于具有添加的防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取例如作为在油性或水性赋形 剂中的混悬剂，溶液剂或乳剂的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体， 稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄榄油)和可注射有机 酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配方剂(formulatory agent)例如防腐剂，润湿剂，乳 化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以处于粉末形式，其通过无菌固 体的灭菌分离或通过溶液的冻干得到，其用于在使用之前用合适的赋形剂例如无菌无热原 水的配制。本发明化合物可以配制作为膏剂，霜剂或洗剂或作为经皮贴用于对表皮局部给 药。膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基料(base)加入合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。 洗剂可以用水性或油性基料配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂， 悬浮剂，增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的剂型包括锭剂，其包含在增香基料，通常 蔗糖和金合欢或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基料例如明胶和甘油或蔗糖和 金合欢中的活性成分；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。本发明化合物可以作为栓剂配制用于给药。首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯 或可可油的混合物熔融，并且例如通过搅拌均勻分散活性组分。然后将熔融的均勻混合物 倾倒到常规定尺寸的模具中，使其冷却并且固化。本发明的化合物可以配制用于阴道给药。除活性成分以外含有这种载体的子宫 托，塞子，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂如本领域中已知是适当的。主题化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规手段，例如用滴管，移液管或喷雾器 将溶液或混悬剂直接施用于鼻腔。该剂型可以以单一剂量或多剂量形式提供。在滴管或移 液管的后一种情况下，这可以由患者给药适当的预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾 器的情况下，这可以例如经由计量雾化喷雾泵实现。本发明的化合物可以配制用于气雾剂给药，特别是对于呼吸道，并且包括鼻内给 药。化合物通常将具有小的粒度，例如五(5)微米以下的量级。这种粒度可以通过本领域 中已知的手段得到，例如通过微粒化。活性成分以与合适的推进剂的加压包装形式提供，所 述合适的推进剂例如为含氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或 二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可以便利地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物的剂 量可以通过计量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉末的形式提供，例如该化合物在合 适的粉末基料例如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在 于例如如明胶或泡罩包装体的胶囊或筒体(cartridge)中，该粉末可以由其经由吸入器给 药。期望时，制剂可以制备具有适用于活性成分的持续或控制释放给药的肠溶包衣。 例如，本发明的化合物可以配制到经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的持续释放是必 需的，并且当对治疗方案的患者顺应性至关重要时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统 中的化合物经常附着于皮肤-粘附固体载体(skin-adhesive solid support)。感兴趣的化合物还可以与渗透促进剂例如Azoned-十二烷基氮杂环庚-2-酮)结合。持续释放递 送系统通过外科手术或注射而皮下插入到皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜 如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。药物制剂优选处于单位剂量形式。在这种形式中，将制剂再分成含有适当量的活 性组分的单位剂量。该单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含有不连续量的制剂，例 如小包装的片剂，胶囊和在小瓶或安瓿瓶中的粉末。而且，单位剂量形式本身可以是胶囊， 片剂，扁囊剂或锭剂，或它可以是适当数量的以包装形式的这些中的任何一种。其它合适的药物载体和它们的剂型描述于由Martin编辑的雷明顿药剂学的科 学与实践(Remington :The Science and Practice of Pharmacy) 1995, Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾夕法尼亚州中。以下描述含有本发明化合物的代表性药物剂 型。
实施例给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它 们应当不被理解为限制本发明的范围，而只是说明性的和其代表。除非另外规定，所有温度包括熔点(即，MP)是以摄氏度(°C )计的。应理解，产 生指出的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果， 即，在混合物中可以产生一种以上的中间体，其最终导致指出的和/或所需的产物的形成。 以下缩写可用于制备和实施例中。缩写DBU :1，8_ 二氮杂双环[5.4.0] i^一碳_7_烯；DCM 二氯甲烷/亚甲基氯； DIPEA 二异丙基乙胺；DME: 1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)；DMF :N，N-二甲基甲酰胺； DMAP :4_二甲氨基吡啶；dppf :1，1，_双(二苯基膦基)二茂铁；ECDI 乙基_3_(3，-二甲 氨基丙基)碳二亚胺；EtOAc 乙酸乙酯；EtOH 乙醇；gc 气相色谱；HMPA 六甲基磷酰胺 HOBt =N-羟基苯并三唑；hplc 高效液相色谱；mCPBA 间-氯过苯甲酸；MeCN 乙腈；NMM N-甲基吗啉；NMP =N-甲基吡咯烷酮；TEA 三乙胺；THF 四氢呋喃；LDA 二异丙胺锂；TLC 薄层色谱。制备1 (S)-2-甲氧基土甲基~乙胺该制备中采用的合成程序在下面的方案C中略述。
D-丙氨fe -τ ^oh -- γ^^ο
H
1.LAHNHBoc ^0'NHBoc CH, HCI
2.(Boc)2OMel3 MeOH
NH2 CH3
I
NHBoc ', 2 …NHBoc
,20Mel方案C步骤1 (S)-Boc_2-氨基-丙醇将D-丙氨酸(3. 5g，39. 3mmol)以小份加入到 LiAlH4 (2. 89g，76. 26mmol)在回 流THF中的悬浮液中。继续回流12小时，然后将反应混合物冷却到0°C，并且通过小心 加入15% NaOH水溶液(3ml)和水(9ml)将过量试剂猝灭。在RT搅拌10分钟后，加入 (Boc)2O (8. 31g，38. 13mmol)在CH2Cl2 (40ml)中的溶液。将反应混合物在60°C搅拌6小时， 冷却到RT，通过无水Na2SO4垫过滤，并且将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得
34到(S)-Boc-2-氨基-丙醇，为白色固体，收率63%。MS(M+H) = 176。步骤2 (S) -Boc-2-甲氧基甲基-乙胺在RT向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(2. OOg, 11. 4mmol)的溶液中连续加入 Ag2O (5. 89g，25. 4mmol)和甲基碘(16. OOg, 112. 7mmol)。将反应混合物在RT搅拌2天。将 固体滤出并且将滤液真空浓缩，得到(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺，为无色油状物，将 其不经进一步纯化地使用。步骤3 (S) -2-甲氧基-1-甲基_乙胺将(S) -Boc-2-甲氧基甲基-乙胺溶解在MeOH (40mL)中并且加入3M HCl (IOmL)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂并且将残余物与另外的 EtOH(20mL)共蒸发，得到(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺，为盐酸盐形式的浅棕色油状物 (1. 42g, 100% ) ο MS(M+H) =90。类似地制备(S)-2-乙氧基-1-甲基-乙胺。由L-丙氨酸类似地制备(R) -2-甲氧基-1-甲基-乙胺和(R) _2_乙氧基甲
基-乙胺。制备2 (S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙胺该制备中采用的合成程序略述于下面的方案D中。
步骤3方案D^Ml甲磺酸2-,叔丁氧,羰某M某-丙酯于0°C 向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(4. 91g,0. 028mol), Et3N(1. 5equiv.)在 CH2Cl2 中的溶液中加入甲磺酰氯(1. l-1.2equiv)。将反应物在0°C搅拌30分钟。加入水(5ml) 并且将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。在真空下除去溶 剂，得到甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-丙酯，为白色固体，收率98%。MS(M+H) = 254。^M 2 (1-甲某-2-吗啉-4-某-乙某)-氨某甲酸叔丁酯在RT向甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-丙酯(23mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加 入吗啉(28mmol)和K2CO3(23mmol)。使反应混合物达到50°C并且保持在相同的温度过夜。 将反应混合物冷却，在减压下除去溶剂，并且将残余物用CH2Cl2(50mL) *H20(50mL)处理。 将有机层分离并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥。在减压下除去溶 剂并且将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨 基甲酸叔丁酯，为粘稠液体，收率62%。MS(M+H) = 245。步骤3 (S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙胺于0°C向(I-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯(0. 30g，1. 22mmol)
35在甲醇(IOmL)中的溶液中加入2N HCl (5mL)。将反应混合物温热到RT并且搅拌过夜。在 真空下除去溶剂，得到⑶-I-甲基-2-吗啉-4-基-乙胺，为浅黄色固体(250mg，96% )0 MS(M+H) =145。类似地制备(S)-I-甲基-2-硫代吗啉-4-基-乙胺，(S)-l-[4_(2-氨基-丙 基)_哌嗪-1-基]-乙酮，(S)-1-(2-氨基-丙基)-哌啶-4-醇，(S)-l-(2-氨基-丙基)-哌 啶-3-醇，(S) -1-甲基-2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺，(S) -1-甲基-2- (4-甲磺酰基-哌 嗪-1-基)_乙胺，(S) -4- (2-氨基-丙基)_哌嗪-2-酮，1-甲基-2-哌啶-1-基-乙胺， 1-(2_氨基-丙基)_吡咯烷-3-醇，(S)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-l-甲基-乙胺， ⑶-2- (3-甲氧基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙胺，⑶-2- (4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-1-甲 基_乙胺，和其它2-氨基-1-杂环基丙烷。制备3 (S) -2- (1,1- 二氧代λ够-硫代吗啉-4-基)甲基-乙胺该制备中采用的合成程序略述于下面的方案E中。 方案E^m 1 (1-甲某-2-氧,代-2-硫代吗啉-4-某-乙某)-t[某甲酸叔丁酯于0 °C 向 2-叔 丁氧羰基氨基-丙酸(3. 5g，18. 5mmol)，HOBt (22. 2mmol)， NMP (22. 2mmol)和 EDCI (22. 2mmol)在 CH2Cl2 中的溶液中加入硫代吗啉(2. 29g, 22. 2mmol)。 将反应混合物在0°C搅拌过夜，然后用2 % NaOH水溶液，水，盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。 在真空下除去溶剂，得到(1-甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 (5. Og)，收率 98%。MS (M+H) = 275。步骤2「2- (1,1- 二氧代-1 λ 硫代吗啉基)-1-甲基-2-氧代-乙基1 -氨 基甲酸叔丁酯于0°C向(I-甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯(5. 0g， 18. 2mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入m_CPBA(ll. 4g，46. 25mmol)。将反应混合物在RT搅拌 过夜。通过过滤除去固体并且将滤液用Na2S2O3洗涤并且用Na2SO4干燥。在真空下除去溶 剂，得到[2- (1，1- 二氧代-1 λ *6*-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸 叔丁酯(5. 6g)，收率 100%。MS (M+H) = 307。步骤3 2-氨基-1- (1,1- 二氧代λ 硫代吗啉基)-丙酮于0°C向[2-(1，1_二氧代硫代吗啉-4-基)-1_甲基-2-氧代-乙基]-氨 基甲酸叔丁酯(5. 6g，18. 2mmol)在CH2C12(70mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将反应
36混合物温热到RT并且搅拌3小时。在减压下除去CH2Cl2和过量的三氟乙酸后，获得2-氨 基-1-(1，1-二氧代-1λ背-硫代吗啉-4-基)_丙-1-酮(6.0g，收率100% )，为白色固 体。MS(M+H) = 207。步骤4 (S) -2- (1,1- 二氧代λ赞-硫代吗啉_4_基)甲基-乙胺将2-氨基_1-(1，1-二氧代-1 λ 硫代吗啉-4-基)_丙-1-酮(6. Og, 18. 2mmol) 和BH3 (1M，在THF中，1 IOmL)的混合物加热到回流48h，然后冷却到RT并且用MeOH猝灭。在 真空下除去挥发物。向残余物中加入2NHC1 (IOOmL)并且加热到回流18h。在真空下除去溶 剂，得到⑶-2- (1，1- 二氧代-1 λ *6*-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙胺(4. 5g)，为白色固 体，收率 90%。MS (M+H) = 193。制备4 吡嗪-2-基-乙胺 该制备中采用的合成程序略述于下面的方案F中。
方案F向 1-吡嗪-2-基-乙酮(2. Og, 15. 85mmol)和乙酸铵(19. 337g, 158. 5mmol)在甲 醇(50mL)中的溶液中一次性加入氰基硼氢化钠(0. 7g，ll. lmmol)。将反应混合物在RT搅 拌过夜。在除去甲醇后，向残余物中加入水(20mL)并且将得到的溶液通过加入氢氧化钠碱 化到PH= 13。将水溶液用二氯甲烷萃取并且将合并的有机相用硫酸钠干燥。在减压下除 去溶剂，得到14.62g的1-吡嗪-2-基-乙胺，收率75%。MS_) =124。由合适的杂芳基甲基酮或苯基甲基酮类似地制备1_吡啶-2-基-乙胺，1-吡 啶-3-基-乙胺，1-吡啶-4-基-乙胺，1-(2-氟-苯基)-乙胺，1-(3-氟-苯基)-乙胺， 1- (4-甲磺酰基-苯基)-乙胺，1-噻吩-3-基-乙胺，1-呋喃-2-基-乙胺，1-(5-甲基-呋 喃)-2_基-乙胺，1-噻唑-2-基-乙胺，1-噻吩-2-基-乙胺，1-嘧啶-2-基-乙胺， C-(6-甲基-哒嗪-3-基)-甲胺，C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺和1-哒嗪-4-基-乙 胺。制备5 :5_碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2_甲氧基甲基-乙基)_酰胺该制备中采用的合成程序略述于下面的方案G中。
方案G步骤1 3-碘-5-硝基-苯甲酸在RT向碘(137.95g，0.5436mmol)在发烟硫酸(250ml)中搅拌的溶液中加入 间-硝基苯甲酸(64. 6g，0. 3866mmol)。将反应混合物缓慢加热到85°C，历时2小时，并且 在同一温度再搅拌12小时。将反应混合物冷却到RT并且倒入冰中，并且将水溶液用二氯 甲烷萃取。将有机相分离和用水，2. OM的Na2S2O3溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在 减压下除去溶剂，得到3-碘-5-硝基苯甲酸，为浅黄色固体，lllg，收率98%。MS(M+H)= 294。步骤2 4'-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸在RT向 3-碘-5-硝基苯甲酸(15. 48g，52. 83mmol)和Pd(Ph3P)4(l. 84g, 1. 69mmol) 在300ml甲苯和50ml乙醇中的搅拌的溶液中加入对甲苯基硼酸(7. 87g，58. llmmol)和 Cs2CO3 (18. 89g，58. llmmol)在20ml水中的溶液。将反应物回流18小时然后冷却到RT。向溶 液中加入2N NaOH，并且将反应混合物搅拌30分钟。将有机相分离，并且将水相用12N HCl 调节到PH<4。将得到的固体沉淀物过滤并且用甲苯洗涤，得到13. 2g的4'-甲基-5-硝 基-联苯-3-甲酸，为浅黄色固体(97. 2% )。MS(M+H) = 258。步骤3 4'-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(2_甲氧基甲基-乙基)_酰胺4fEDCI(16.17g，84.3anmol)分批加入到 0°C 的 4'-甲基-5-硝基-联苯 _3_ 甲 酸(15. 49g，60. 27mmol), HOBt (11. 44g，84. 38mmol)和 2-氨基-1-甲氧基 丙烧(7ml, 66. 31mmol)在 NMP(9. 29ml，84. 38mmol)，CH2Cl2(180ml)禾PDMF(20ml)中的搅拌的溶液中。将混合物温热到RT并且在同一温度搅拌14小时。将反应混合物用2N HCl, 2N NaOH，饱 和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩，得到4 ‘-甲基-5-硝 基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)_酰胺，为黄色油状物(16. 5g,83.5%)0 MS(M+H) = 329。步骤4 5-氨基-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2_甲氧基甲基-乙基)-酰胺在RT向4'-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)_酰胺 (39mmol)在250ml甲醇中的搅拌的溶液中一次性加入SnCl2 (117mmol)。将反应混合物加 热到回流3小时。在减压下除去溶剂并且将残余物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3溶液 处理。滤出固体，并且将滤液用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和 真空浓缩，得到5-氨基-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，为 黄色油状物(10. 5g，90. 3% ) ο MS (M+H) = 299。步骤5 5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2_甲氧基甲基-乙基)-酰胺将5-氨基-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)_酰胺(5. 3g， 17. 8mmol)，亚硝酸异戊酯(13. 5ml,88. 9mmol)和二碘甲烷(8ml, 106. 7 mmol)的混合物在 RT搅拌1小时。然后将混合物加热到65°C并且保持8小时，LC/MS显示反应完全。将反 应混合物冷却到RT，并且通过将反应混合物在RT加入到搅拌的哌啶-CH3CN溶液(V/V = 90ml/90ml)中，将碘苯与过量的二碘甲烷分离。跟着发生剧烈放热反应。通过在80°C旋转 蒸发除去过量的挥发性试剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，用10%盐酸，水和盐水洗涤。将 有机层分离和用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。并且将残余物用急骤柱色谱(乙酸乙 酯/己烷=10 1)纯化，得到5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙 基)_ 酰胺，为黄色固体(5. 2g，83.8% )。MS (M+H) =410。在步骤3中使用合适的胺化合物，类似地制备5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)_酰胺，MS (M+H) = 444;5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，MS(M+H)= 396 ；5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)_酰胺，MS (M+H) =465 ；5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸[2-(1，1_二氧代_1λ V-硫代吗啉-4-基)-1_甲 基-乙基]-酰胺，MS (Μ+Η) = 513 ；和5-碘4'-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)_酰胺，MS (Μ+Η) = 430。制备6:5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸该制备中采用的合成程序略述于下面的方案H中。
39 方案H步骤14'-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯在0°C向4'-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(10. 00g，0. 039mol)在甲醇中的溶 液中加入SOCl2 (5. 09g，0. 043mol)。将反应混合物温热到RT然后加热到回流2小时。真空 中除去溶剂，得到4'-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯(9.72g，92%)，为浅黄色固体。 MS(M+H) = 273。步骤2 5-氨某-4'-甲某-联苯-3-甲酸甲酯采用制备6步骤4的程序，使用SnCl2还原4'-甲基_5_硝基-联苯_3_甲酸甲 酯，得到5-氨基-4'-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，MS(M+H) = 242。步骤3 5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸甲酯采用制备6的步骤5的程序，用二碘甲烷和硝酸异戊酯处理5-氨基-4'-甲 基-联苯-3-甲酸甲酯，得到5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸，MS(M+H) = 353。类似地制备2'-氟-5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，MS(M+H) = 371。制备7 :3_碘-5-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸该制备中采用的合成程序略述于下面的方案I中。 方案I步骤1 3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯在0°C向3-碘-5-硝基苯甲酸(20. OOg, 0. 068mol)在甲醇(50mL)中的溶液中加 入SOCl2 (5. 45mL, 0. 075mol)。将反应混合物温热到RT然后加热到回流2小时。将反应物冷 却并且真空中除去溶剂，得到3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯，为浅黄色固体(20. 67g,99%)0 MS(M+H) = 309。步骤2 3-硝基-5- (4，4，5，5-四甲基-「1，3，21 二氧杂硼杂环戊烷基)-苯甲 酸甲酯将3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(10g，0.0326mol)，双(频哪醇基)二硼(9. Ig, 0. 0358mol)，KOAc (9. 59g, 0. 098mol)和 PdCl2 (dppf) (798mg, 0. 98mmol)在 DMSO (40ml)中的 溶液在N2气氛下加热到80°C 4小时。将混合物冷却到RT和用Et2O萃取。将合并的有机相 用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗制3-硝基-5-(4，4，5， 5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)_苯甲酸甲酯不经纯化地用于下一步骤。步骤3 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯在N2 气氛下向 2-溴-5-甲基吡啶(1. 24g，7mmol)，Pd(PPh3)4(226mg，0. 2讓ol) 和 K3PO4 (2. 76g，13mmol)在 DME/H20 (5ml/lml)中的溶液中加入 3-硝基-5- (4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(2. 00g，6. 5mmol)。将混合物在130°C 进行0.5小时的微波辐照。将反应混合物冷却并且在减压下蒸发溶剂。将残余物通过急骤 色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯，为白色固 体(700mg,40% )。
41
步骤4 3-氨基-5-(5-甲基-吡啶基)-苯甲酸甲酯在RT向3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(4g, 14. 7mmol)在甲醇 /乙酸乙酯中的溶液中加入SnCl2 (11. 15g，58. 8mmol)。将反应混合物回流3小时然后冷却。 在减压下除去溶剂并且将残余物溶解在H2O中并且通过加入Na2CO3碱化到pH = 9。将混合 物用CH2Cl2萃取，并且将有机相用水，盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得 到3-氨基(mmin0)-5-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯(3. 2g，90% )，为白色固体。步骤5 3-碘-5-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯采用制备6步骤5的程序，用二碘甲烷和硝酸异戊酯处理5-(5_甲基-吡 啶-2-基)_苯甲酸甲酯，得到3-碘-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS (M+H)= 353。步骤6 3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸在0°C将水合Li0H(82mg，1.94mmol)在吐0(7!^)中的溶液滴加到3-碘-5-(5-甲 基-吡啶-2-基)_苯甲酸甲酯(526mg，1. 49mmol)在THF(4mL)中的悬浮液中。将反应混 合物温热到RT，并且搅拌直至反应溶液变澄清。在真空下除去溶剂，并且将得到的水溶液 用10% HCl酸化到pH = 6 7。将得到的沉淀物收集和干燥，得到3-碘-5-(5-甲基-吡 啶-2-基)_ 苯甲酸(470mg，93% )。MS (M+H) = 340。制备8 :3-溴-5-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯该制备中采用的合成程序略述于下面的方案J中。 1 3-、遼-5- (4，4，5，5-四甲某_「1，3，21 二氧,杂硼杂环戊,烷某)-苯甲酸 甲酯将3-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(14. 16g，41. 53mmol)，双(频哪醇基)_ 二硼烷 (11. 60g，45. 7mmol) ,PdCl2 (dppf)2(l. 02g, 1. 256mmol)和乙酸钾(12. 22g, 124. 6mmol)加入 到50mL的DMSO中，并且将反应混合物在80°C搅拌20小时，然后冷却到RT。将反应混合物 用水稀释并且用二乙醚萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩， 得到18. 5g的3-溴-5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲 酯，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。步骤2 3-溴-5- (5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯将2-溴-5-甲基-吡啶(10. 27g，59. 68mmol)和四(三苯基膦)钯(1. 88g， 1. 65mmol)在300mL DME中的混合物在氮气下于60°C搅拌30分钟。向该混合物中加入 3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基_[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-苯甲酸甲酯(18. 5g， 54. 25mmol)，接着加入在40mL水中的K3PO4 23. 03g, 108. 5mmol)。将混合物回流8小时，
42然后冷却到RT并且在水和EtOAc之间分配。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过 滤并且在减压下浓缩。将残余物经由急骤色谱(5 1 EtOAc/己烷)纯化，得到8. 5g的 3_溴-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H) = 306。类似地制备3-溴-5-(2_氯-5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酸甲酯，MS(M+H) =341;3-溴-5_(2-氟-5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酸甲酯，MS(M+H) = 325 ；和3-溴-5-(5_ 氯-吡啶-2-基)_ 苯甲酸甲酯，MS(M+H) = 327。实施例1 :5-(1Η-咪唑-2-基)_4'-甲基-联苯_3_甲酸(2-甲氧基甲基-乙 基)_酰胺该制备中采用的合成程序略述于下面的方案K中。 方案K将咪唑(200mg，2.9mmol)和 MgO (60mg，2. 9mmol)悬浮于在反应瓶中的 0. 5ml 无水二噁烷和2. 5ml无水DMF中并且在RT搅拌5分钟，以形成均勻悬浮液。向上述溶 液中加入 CuI (300mg, 1. 5mmol), Pd (OAc) 2 (18mg, 0. 0734mmol), PPh3 (60mg,0. 22mmol)和 5-碘-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(300mg，0. 7335mmol)， 并且将反应混合物在微波辐照下加热到150°C，历时45分钟。将反应混合物冷却，用水稀 释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。将残余物用制备型HPLC 纯化，得到165mg的5-(1Η-咪唑-2-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲 基-乙基)-酰胺(65% )，MS (M+H) = 350。类似地制备5-(1Η-吲哚-2-基)_4'-甲基-联苯_3_甲酸(2-甲氧基甲 基-乙基)-酰胺，MS (M+H) = 399。采用上述程序制备的另外的化合物显示在表1中。实施例2 :5-(2_乙基-咪唑-1-基)_4'-甲基-联苯_3_甲酸(1-吡嗪_2_基-乙 基)-酰胺该制备中采用的合成程序略述于下面的方案L中。
Cul, MgO, Ph3P Pd(OAc)2
HN
\
43 方案L步骤1 5-(2-乙基-咪唑-1-基)-4'-甲基-联苯_3_甲酸甲酯将5-碘-4，-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(2. 0g，5. 7mmol)，2-乙基-咪唑(1. Ig, 11. 4mmol), (L)-脯氨酸(0. 26g，2. 28mmol)，CuI (0. 22g，1. 14mmol)和 K2CO3(1. 57g， 11.4mmol)在DMS0(30mL)中的混合物用N2冲洗，然后加热到100°C过夜。在冷却到RT后， 将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层分离，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，和 在减压下浓缩。将残余物用急骤色谱纯化，得到5-(2_乙基-咪唑-1-基)-4'-甲基-联 苯-3-甲酸甲酯，为白色固体(750mg，41. 1% ) 步骤2 5-(2-乙基-咪哔-1-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸将5-(2_乙基-咪唑-1-基)_4'-甲基-联苯_3_甲酸甲酯(750mg)溶解在 THF(HmL)和水(8mL)中，并且将水合Li0H(128mg，3. lmmol) —次性加入。将反应混合物 在RT搅拌3小时，然后在减压下除去THF。将浓HCl加入剩余的水溶液中以调节pH至 6。将溶液用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩， 得到5-(2-乙基-咪唑-1-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸。步骤3 5-(2_乙基-咪哔-1-基)_4'-甲基-联苯_3_甲酸(1_吡嗪_2_基-乙 基)_酰胺使5-(2-乙基-咪唑-1-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸进行实施例3的步骤3 中所述的酰胺偶联反应，但是用1-吡嗪-2-基-乙胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲 胺，得到5- (2-乙基-咪唑-1-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰 胺，MS(M+H) = 412。采用上述程序制备的另外的化合物显示在表1中。实施例3 :3_ (2-异丙基-咪唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪_2_基甲基)_5_ (5-甲 基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺该制备中采用的合成程序略述于下面的方案M中。
44 方案M步骤1 3- (2-异丙基-咪唑-1-基)-5- (5_甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯在N2气氛下向3-碘-5-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸甲酯(500mg, 1. 42mmol) 在 DMSO (IOml)中的溶液中加入 2-异丙基咪唑(312mg，2. 83mmol)，CuI (54mg, 0. 283mmol)， N，N，- 二甲基甘氨酸 HCl 盐(79mg，0. 567mmol)和 K2CO3 (391mg, 2. 83mmol)。将混合物加热 到100°C过夜。在冷却到RT后，用H2O(15ml)稀释混合物。用EtOAc萃取混合物。将合并 的有机层用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂。并且将残余物用急骤色谱 (30% -75% EtOAc，在己烷中)纯化，得到3-(2-异丙基-咪唑-1-基)-5-(5-甲基-吡 啶-2-基)_苯甲酸甲酯，为灰白色固体(270mg，57% )。步骤2 3-(2-异丙基-咪哔-1-基)-5-(5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸将3-(2_异丙基-咪唑-1-基)-5-(5_甲基-吡啶-2-基)_苯甲酸甲酯(270mg， 0. 8Immol溶解在IOmL MeOH中，并且加入3N NaOH水溶液(ImL)。将反应混合物在RT搅 拌3小时，然后在减压下浓缩。将残余物酸化到pH3并且用EtOAc萃取。将合并的有机层 用MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩，得到234mg的3- (2-异丙基-咪唑-1-基)-5- (5-甲 基-吡啶-2-基)_苯甲酸。步骤3 3-(2_异丙基-咪哔-1-基)-N_(5-甲基-吡嗪基甲基)-5_(5_甲 基-吡ρ定-2-基)-as甲酉糾安将3- (2-环丙基甲基-2H-吡唑_3_基)_5_ (5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酸 (0. 234g, 0. 55mmol)，C- (5-甲基-吡嗪 _2_ 基)-甲胺(0. 044g, 0. 36mmol)，EDCI (0. 103g, 0. 54mmol), HOBt (0. 073g，0. 54mmol)，和 ΝΜΜ(0. 183g, 1. 80mmol)加入 7mL 二氯甲烷中。将 反应混合物在RT搅拌48小时，然后在减压下浓缩。将残余物经由急骤色谱(5 1 EtOAc/ 己烷)纯化，得到3-(2-异丙基-咪唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲 基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS (M+H) = 427。类似地，在步骤3中采用合适的胺，制备N-环丙基-3- (2-异丙基-咪唑-1-基)_5_ (5-甲基-吡啶_2_基)-苯甲酰胺，
45MS (M+H) = 361 ；N- ((S) -2-羟基-1-甲基-乙基)-3- (2_异丙基-咪唑基)_5_ (5-甲基-吡 啶-2-基)-苯甲酰胺，MS (M+H) = 379 ；和3- (2-异丙基-咪唑-1-基)-5- (5-甲基-吡啶_2_基)_N_ (1_吡嗪_2_基-乙 基)_苯甲酰胺，MS(M+H) = 427。采用上述程序制备的另外的化合物显示在表1中。实施例4 剂型如下表中所示配制用于通过各种途径递送的药物制剂。如表中使用的“活性成分” 或“活性化合物”是指式I化合物中的一种或多种。用于经口给药的组合物 将成分混合并分配到胶囊中，每一胶囊含有约IOOmg ；—个胶囊将接近总的每日剂量。用于经口给药的组合物 使用溶剂例如甲醇将成分合并并且造粒。然后将制剂干燥并且通过适当的压片机 形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。用于经口给药的组合物 将成分混合以形成用于经口给药的混悬剂。肠胃外剂型
将活性成分溶解到注射用水的一部分中。然后在搅拌的情况下加入足够量的氯化 钠以使得溶液等渗。将溶液用注射用水的剩余部分补足重量，通过0. 2微米膜过滤器过滤 并且在无菌条件下包装。栓剂剂型 将成分在蒸汽浴上一起熔融并且混合，并且倾倒到模具中，所述模具含有2. 5g的
总重量。局部剂型 将除水以外的所有成分合并，并且在搅拌的情况下加热到约60°C。然后在剧烈搅 拌的情况下，在约60°C加入足够量的水以将成分乳化，然后加入水适量约100g。鼻喷剂剂型制备几种含有约0. 025-0. 5%的活性化合物的水性混悬剂作为鼻喷剂制剂。此制 剂任选含有非活性成分如微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，右旋糖等。可以加入盐酸调节PH。 鼻喷剂制剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，所述鼻喷雾计量泵每次致动典型递送约50-100 微升的制剂。典型的剂量方案为每4-12小时2-4次喷雾。实施例5 :P2X3/P2X2/3 FLIPR(荧光成像板读取器(Fluorometric ImagingPlate Reader))试验将CHO-Kl细胞用克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受体亚单位转染，并且在烧瓶中 传代。在FLira实验之前18-24小时，将细胞从其烧瓶中释放，离心，并且以2.5X105 细胞/ml再悬浮于营养培养基中。将细胞以50，000细胞/孔的密度等分到黑壁 (black-walled)96-孔板中，并且在5% CO2中在37°C温育过夜。在实验当天，将细胞在 FLIPR缓冲液(无钙和镁的Hank，s平衡盐溶液，IOmM HEPES, 2mM CaCl2, 2. 5mM羧苯磺胺；收100 μ 1 FB和100μ 1荧光染料Fluo-3 ΑΜ[2μΜ最终浓度]。 在于37°C的1小时染料负载温育以后，将细胞用FB洗涤4次，并且在每一个孔中留下最终 75μ 1/孔的 FB。将测试化合物(以IOmM溶解在DMSO中，并且顺次地用FB稀释)或赋形剂加入到 每一个孔(25 μ 1的4Χ溶液)中，并且使其在RT平衡20分钟。然后将板放入FLII5R中，并 且在加入100 μ 1/孔的激动剂或赋形剂之前，历时10秒得到基线荧光测量结果(在488nm 激发并且在510-570nm发射)。激动剂是产生1 μ M(P2X3)或5 μΜ(Ρ2Χ2/3)的最终浓度的α， β -meATP的2X溶液。在加入激动剂以后，以1秒的间隔测量荧光另外2分钟。对FLII3R测 试板的每一个孔最终加入离子霉素(5 μ M，最终浓度)以建立细胞生存力以及染料结合的 胞质钙的最大荧光。测量响应于α，β-meATP加入的峰值荧光(在不存在和存在测试化合 物的情况下)，并且使用非线性回归产生抑制曲线。将PPADS，一种标准P2X拮抗物，用作阳 性对照。使用以上程序，本发明的化合物对P2X3受体表现出活性。使用以上试验， 化合物3-(2_乙基-咪唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5_甲基-吡 啶-2-基)-苯甲酰胺，例如，对P2X3受体表现出约8. 55的PlC5tl，而化合物5- (2-异丙基-咪 唑-1-基)_4‘-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺对P2X2/3受体表现出 约 7. 33 的 pKi。实施例6 对于哮喘和肺功能的体内试验通过标准免疫方案将BALb/cJ小鼠免疫化。简要地，在第0天和第14天用在明矾 中的卵清蛋白(0VA;10yg)将小鼠(N = 8只/组)腹膜内免疫化。然后在第21和22天 用气溶胶化的OVA(5% )刺激小鼠。动物全部在第20天开始接收赋形剂(经口)或本发明 化合物(100mg/kg，经口 )。在第23天使用Buxco系统评价肺功能，以测量响应于气溶胶乙酰甲基胆碱刺激的 PenH0然后在研究的最后将小鼠安乐死并且收集血浆样品。实施例7 体积诱导的膀胱收缩试验将雌性Sprague-Dawley 大鼠(200_300g)用尿烷(1. 5g/kg，sc)麻醉。将动物气 管切开，并且将颈动脉和股静脉插管以分别用于血压测量和药物递送。进行剖腹术，并且将 输尿管结扎并且接近结扎部横切。将外尿道用丝缝线结扎，并且经由圆顶(dome)将膀胱插 管用于盐水输注和膀胱压力测量。在15-30分钟的稳定期以后，以100 μ 1/min对膀胱输注RT盐水，直至观察到连 续的体积诱导的膀胱收缩(VIBC)为止。然后将输注速率降低到3-5 μ 1/min历时30分 钟，之后将膀胱排空并且允许休息30分钟。如所指示地进行所有随后的输注，不同之处在 于将较慢输注速率维持仅15分钟而非30分钟。重复膀胱填充和排空循环，直至阈体积 (thresholdvolume) (TV ；触发第一排尿膀胱收缩所需的体积)对于两个连续基线而言变化 小于10%并且收缩频率对于在较慢输注速率之后的10分钟时期而言在2次收缩之内。一 旦建立可重现的TV和VIBC，就将膀胱排空并且在开始下一次预定输注之前3分钟对动物按 剂量施用药物或赋形剂(0. 5ml/kg, i. v.)。实施例8 福尔马林疼痛试验将雄性Sprague Dawley大鼠(180_220g)放置在单独的有机玻璃(Plexiglas)圆
48筒中，并且使其适应测试环境30分钟。以5ml/kg将赋形剂，药物或阳性对照(吗啡2mg/ kg)皮下给药。在按剂量施用15分钟以后，使用26-号针将福尔马林(5%，在50μ 1中) 注射到右后爪的趾面中。立即将大鼠放回到观察室中。围绕所述室放置的镜子允许不受妨 碍地观察注射福尔马林的爪。由使用自动化行为计时器的不知情观察者记录每一只动物的 伤害防御(nociphensive)行为的持续时间。以5分钟为间隔(bin)分别记录后爪舔舐和 摇动/举起，总计60分钟。从时间0至5分钟以秒计的花费在舔舐或摇动上的时间总和被 认为是早期阶段，而后来的阶段被认为是从15至40分钟花费在舔舐或摇动上的秒数的总 和。收集血浆样品。实施例9 结肠疼痛试验在动物护理机构中，在每个笼子中收容1-2只成年雄性Sprague-Dawley大鼠 (350-425g ；Harlan, Indianapolis, IN) 0用腹膜内给药的戊巴比妥钠(45mg/kg)将大鼠深 度麻醉。将电极放置并稳固在外部斜肌肉系统中以进行肌电图(EMG)记录。将电极引线 (electrode lead)皮下隧通并且在颈的项处外置，以用于将来使用。在外科手术以后，将大 鼠分别收容并且允许在测试之前复原4-5天。通过在挠性管周围系住的7-8cm长的挠性胶乳气球的压力控制膨胀，将下行结肠 和直肠扩张。将气球润滑，经由肛门插入到结肠中，并且通过将气球导管捆到尾的基部而锚 固。通过开启通往常压空气储器的螺线管闸(solenoid gate)而实现结肠直肠膨胀(CRD)。 结肠内压力由压力控制装置控制并连续监测。将响应量化为内脏运动响应(VMR)，腹部和后 肢肌肉系统收缩。将由外部斜肌肉系统的收缩产生的EMG活性使用Spike2软件(Cambridge Electronic Design)量化。每一次膨胀试验持续60秒，并且对于在膨胀之前20秒(基线)， 在20秒膨胀过程中以及在膨胀以后20秒量化EMG活性。将高于基线的在膨胀期间记录计 数的总数量的增加定义为响应。在任何治疗之前的有意识的未服镇定剂的大鼠中得到对于 CRD (10，20，40和80mmHg, 20秒，4分钟间隔)的稳定基线响应。评价化合物对最初在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏感性模型中的结肠膨胀 的响应的影响，所述结肠超敏感性模型由用插入到约6cm的深度的管饲针灌输到结肠中的 酵母聚糖(lmL，25mg/mL)的结肠内处理产生。实验组各自由8只大鼠构成。急性内脏伤害感受为了测试药物对急性内脏伤害感受的效果，在基线响应建立 以后给药3个剂量的药物，赋形剂或阳性参照(吗啡，2. 5mg/kg)中的1个；在随后的60-90 分钟内跟踪对于膨胀的响应。内脏超敏感性为了测试在用酵母聚糖结肠内处理以后药物或赋形剂的效果，在 建立基线响应以后进行结肠内处理。在4小时时的药物测试之前，评估对膨胀的响应以建 立超敏感性的存在。在酵母聚糖处理的大鼠中，在酵母聚糖处理以后4小时进行3个剂量 的药物，赋形剂或阳性参照(吗啡，2. 5mg/kg)中的1个的给药，并且在随后的60-90分钟内 跟踪对于膨胀的响应。^MM 10 患、有坐.骨神经‘降丨牛IBrH^员伤的大薩,中的7令异常+牛疼痛本发明化合物对冷异常性疼痛的效果使用大鼠中神经性疼痛的慢性收缩损伤 (CCI)模型确定，其中在具有金属板底面和深度为1. 5-2. Ocm并且温度为3_4°C的水的冷水 浴中，测量冷异常性疼痛(Gogas, K. R.等，痛觉缺失(Analgesia)，1997，3，1-8)。具体地，将CCI大鼠麻醉；定位坐骨神经的三叉部(trifurcation)并且在接近所
49述三叉部的坐骨神经周围圆周地放置4根结扎线(4-0，或5-0加铬肠线)。然后允许大鼠 从外科手术恢复。在外科手术以后4-7天，通过下列方法对大鼠进行冷诱导的异常性疼痛 的初始评估将动物单个放置在冷水浴中，并且记录在1分钟时期内受伤的爪抬起的总次 数受伤的爪被抬出水外。没有记录与运动或身体再定位相关的爪抬起。在外科手术之后 4-7天表现出每分钟5次以上抬起的大鼠被认为显示出冷异常性疼痛并且被用于随后的 研究中。在急性研究中，在测试之前30分钟，将赋形剂，参比化合物或本发明的化合物皮 下(s. c.)给药。在下列方案的最后口服剂量以后的14，20或38h，确定本发明化合物的重 复给药对冷异常性疼痛的效果以 12h间隔(BID)将赋形剂，参比或本发明化合物经口 (P.o.)给药，历时7大。实施例11 :C3H/HeJ 小鼠中的癌骨痛(Cancer Bone Pain)在将2472肉瘤细胞髓内注射到C3H/HeJ小鼠的远端股骨以后，在第7天和第18 天之间确定本发明化合物对骨痛的效果。具体地，根据ATCC推荐生长并保持NCTC 2472肿瘤细胞(AmericanType Culture Collection，ATCC)，所述肿瘤细胞之前显示在髓内注射以后在骨中形成溶解损害。将约IO5 个细胞直接注射到麻醉的C3H/HeJ小鼠中的远端股骨的髓腔中。在约第7天开始，对小鼠 评估自发防伤害行为(畏缩&警觉)，触诊引起的防伤害行为(畏缩&警觉)，强迫性走动 (ambultory)警觉和肢使用(limb use)。本发明化合物的效果在第7天-第15天的单次 急性(s. c.)给药以后确定。另外，在第7，9，11，13和15天的第一剂量的1小时内确定从 第7天至第15天的本发明化合物的重复(BID)给药的效果。尽管参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解， 在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变化并且可以进行等价物取 代。另外，可以进行许多更改以使得具体的情形，材料，物质组成，方法，一个或多个工艺步 骤适应于本发明的目的精神和范围。所有的这种更改都意欲在后附的权利要求的范围之 内。
50
权利要求
式I的化合物或其药用盐，其中R1是任选取代的咪唑基；R2是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的哒嗪基或任选取代的噻吩基；R3是氢；C1 6烷基；杂 C1 6烷基；或氰基；R4是氢；C1 6烷基；或杂 C1 6烷基；或R3和R4与它们连接的原子一起可以形成C3 6碳环；R5是C1 6烷基；杂 C1 6烷基；卤代 C1 6烷基；N C1 6烷基氨基；N，N 二 (C1 6烷基) 氨基；C3 7环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；C3 7环烷基 C1 6烷基；杂芳基 C1 6烷基；杂环基 C1 6烷基；芳基 C1 6烷基；芳氧基 C1 6烷基 (CRaRb)m C(O) R8，其中m是0或1；Ra和Rb各自独立地是氢；或C1 6烷基；并且R8是氢；C1 6烷基；杂 C1 6烷基；C3 7环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；C3 7环烷基 C1 6烷基；芳基 C1 6烷基；杂芳基 C1 6烷基；杂环基 C1 6烷基；C3 7环烷基氧基；芳氧基；杂芳氧基；杂环基氧基；C3 7环烷基氧基 C1 6烷基；芳氧基 C1 6烷基；杂芳氧基 C1 6烷基；杂环基氧基 C1 6烷基；或 NR9R10，其中R9是氢；或C1 6烷基；并且R10是氢；C1 6烷基；杂 C1 6烷基；C3 7环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；C3 7环烷基 C1 6烷基；芳基 C1 6烷基；杂芳基 C1 6烷基；或杂环基 C1 6烷基；或R4和R5与它们连接的原子一起可以形成任选被羟基取代的C3 6碳环；或R4和R5与它们连接的原子一起可以形成C4 6杂环，所述C4 6杂环含有一个或两个彼此独立地选自O，N和S的杂原子；或R3，R4和R5与它们连接的原子一起可以形成含一个或两个氮原子的6 元杂芳基，并且所述6 元杂芳基任选被卤代基，氨基或C1 6烷基取代；并且R6，R7和R8各自独立地是氢；C1 6烷基；C1 6烷氧基；卤代基；C1 6卤代烷基；或氰基。FPA00001160126500011.tif
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是任选被CV6烷基或卤代-Cp6烷基取代一次的 咪唑基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R2是4-甲基-苯基，2-氟-4-甲基-苯基， 2-氯-4-氟-苯基，4-氯-2-氟-苯基，2,4- 二氯-苯基，2,4- 二氟-苯基，或2-氯-4-甲基-苯基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R2是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基， 5_氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5- 二 氟_吡啶-2-基或3，5- 二氯-吡啶-2-基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1是式Al，式A2或式A3的基团 其中Ra和Rb各自独立地是氢；CV6烷基；CV6烷氧基；Cp6烷基磺酰基；苯基；氨基； N-CV6烷基_氨基；N，N- 二 -C^6烷基-氨基卤代-C^6烷基；卤代-C^6烷氧基；杂-CV6烷 基；C3_6-环烷基；C3_6环烷基-CV6烷基；氨基羰基；杂环基羰基；Cp6烷氧基羰基；或氰基；或 Ra和Rb与它们连接的原子一起可以形成苯基，吡啶基或嘧啶基，每个基团是任选被取代的； 并且其中Re是氢，CV6烷基或卤代-Cp6烷基。
6.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ila，IIb或III 或其药用盐，其中X是C或N;R11和R12各自独立地是氢；Cp6烷基；Cp6烷氧基；卤代基；卤代-Cp6烷基；卤代-CV6烷 氧基 ’杂-CV6烷基；Cp6烷基磺酰基；或氰基；并且R1和R5如权利要求1中所述。
7.—种药物组合物，其包含药用载体；和权利要求1的化合物。
8.一种用于治疗疼痛病症或呼吸障碍的方法，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛， 内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神 经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤 后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛，所述呼吸障碍选自慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘和 支气管痉挛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的权利要求1的化合物。
9.根据权利要求1的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗炎性和/或 自身免疫病症。
10.如上所述的本发明。
全文摘要
式(I)化合物其中R1是任选取代的咪唑基，并且R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如本文所定义。还提供使用所述化合物治疗由P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物介导的疾病的方法和制备所述主题化合物的方法。
文档编号C07D233/64GK101903355SQ200880121129
公开日2010年12月1日 申请日期2008年12月8日 优先权日2007年12月17日
发明者冯立春, 杨敏敏, 罗纳德·查尔斯·霍利, 迈克尔·帕特里克·狄龙, 陈力 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司