专利名称：在使用经过邻位取代的芳基硼酸进行的化学反应中对羧酸进行有机催化活化的方法
技术领域：
本发明公开包括具有可操作性的简单的方法，用以对用在有机反应中的羧酸进行 低温的催化活化，特别是用在与胺发生的直接酰胺化反应中，环加成反应中以及共轭加成 反应中。
背景技术：
酰胺键是普遍存在于自然之中的，并且它代表着能够构成生物分子的最为重要的官能团之一。酰胺是肽以及蛋白质的单体骨架中的关键单元，并且是核苷的重要组分。因 此，对于酰胺化的合成方法以及肽的合成的研发已经长时期的牵扯了化学家的许多精力。 尽管上述得到的酰胺键具有良好的热力学稳定性，但是巨大的活化能量给发生在一种游离 的羧酸以及一种胺之间的简单的脱水反应的发生过程带来了麻烦。一种稳定的羧酸铵盐的 初始形成阻止了所述的脱水步骤。所述的盐发生中等程度的分解，从而仅能在非常高的温 度之下(一般而言超过160°C)提供所述的酰胺产物，其中所述的酰胺产物与所述的官能化 的分子之间是不能兼容的。因此，这种重要的经典反应继续对化学家发起挑战，并且仍然不 存在何种方式，能够以一种简单的、绿色的以及具有原子经济性的方式在游离的羧酸以及 胺之间直接进行酰胺的制备。当前最为普遍的形成酰胺键的方法包括使用超化学计量(即，大量过量的)的昂 贵并且具有毒性的试剂对所述的羧酸进行活化以及脱水，其中所述的昂贵并且具有毒性的 试剂是例如碳二亚胺，羰基二咪唑，磷盐以及其他试剂。这些耦合试剂以及与它们相关的共 同试剂(co-reagents)(碱，超级亲核试剂，其他的添加剂)产生了大量的不经济的副产物， 这趋向于使对所述的目标酰胺的分离过程变得复杂化。自1858年开始，酰胺键的直接形成方法已经被人所知(参见Benz，g.在In Comprehensive Organic Synthesis《广泛的有机合成》第6卷中发表的文章；Trost B. M.， Fleming I.，Heathcock C. H. Pergamon出版社纽约，1991年，第2. 3章)。在羧酸以及胺之 间发生的酰胺化反应中所使用到的催化剂包括四氯化钛(参见Carlson等人在Acta Chem. Scand. Ser. B.《斯堪的纳维亚化学学报丛书B》中发表的文章，1988年，第28页)，四异丙 氧基钛(参见Helquist等人在Tetrahedron Lett.《四面体基础知识》中发表的文章，1988 年，第59卷，第3049页)，三苯基锑氧化磷硫(参见Matsuda等人在J. Org. Chem.《有机化 学杂志》中发表的文章，1996年，第118卷，第1569页)以及ArB (OH) 2 (芳基氢氧化硼)(参 见Ishihara等人在J. Org. Chem.《有机化学杂志》中发表的文章，1996年，第61卷，第4196 页)，然而，至今为止仍然没有研发出一种在环境条件下(即，室温)能够温和的发挥功效的 有效的催化过程。Ishihara等人(id)所报道的所述的ArB(OH)2(芳基氢氧化硼)包括那些催化 齐U，其中Ar是3，4，5-三氟苯基，3-硝基苯基，3，5-二-(三氟甲基)苯基，4-三氟甲基苯 基，苯基，2，4，6_三-(三氟甲基)苯基以及2，3，4，5_四氟苯基。所述的反应时在大约110°c (回流甲苯)的温度条件下进行的，所使用的催化剂负载为5摩％，并且使用存在于 索氏(Soxhlet)滤纸内的4A分子筛除去所述的水。Latta等人(在Synthesis《合成》中 发表的文章，2001年，第11卷，第1611-1613页)报道了这些催化剂的固相版本，但是它同
样需要非常高的温度。
发明内容
在本发明中，使用经过邻位取代的芳基硼酸实现了羧酸的室温下催化的亲电子活 化反应。在特定的室温条件下，已经利用一种经过邻位取代的芳基硼酸催化剂实现了在各 种不同的羧酸中进行的酰胺化反应，以及使用一种a，不饱和性羧酸作为所述的二烯 亲和物的Diels-Alder (狄尔斯-阿尔德)反应。本发明中所述的催化活化反应同样可以 被应用到a，不饱和性羧酸的双键或者三键的亲电子活化反应之中，并且被应用在1， 4_共轭加成反应之中以及烯烃和炔烃的其他环加成反应之中。本发明中所述的对羧酸进 行活化以便应用于随后的反应之中的方法在温和的反应条件下发生，并且基本上不产生废 物，制造出的水是所述的唯一的副产物。因此，本发明公开包括一种对羧酸进行催化亲电子活化以便应用于随后的反应中 的方法，所述的方法包括将所述的羧酸与一种结构式I所示的芳基硼酸进行混合
R2其中R1选自卤素，Ch烷基，C6_10芳基，N02, CN, C02H, C(0) C^烷基，⑶而]烷基， OCh 烷基，SCH 烷基，OC6_10 芳基，S (0) 烷基，S02CH 烷基，0CF3，CR6R70R8，CR6R7SR8，OH, SH 以及 Si(R8)3;R2至R5各自独立的选自H，卤素，Ci_4烷基，C6_1Q芳基，C02H, C^Cy烷基，C02C^ 烷基，OCh烷基，SCi_4烷基，OC6_10芳基，S (0) Ci_4烷基，SO^!^烷基，氟取代的-Ci_4烷基，氟 取代的-Ch烷氧基，OH, SH，SR8以及Si (R8) 3 ；R6，R7以及R8各自独立的选自H，Ci_4烷基以及C6_1Q芳基，其中所述的限制性条件为所述的结构式I所示的化合物不是2，3，4，5_四氟苯基 硼酸，所述的混合是在用于对所述的羧酸进行亲电子活化反应的条件下进行的。在本发明公开的一种实施方式中，所述的羧酸是经过活化的，用以与一种亲核试 剂进行随后的反应，其中所述的亲核试剂是例如一种胺或者是醇，并且所述的羧酸与所述 的结构式I所示的芳基硼酸是在存在有一种去除水的方法的条件下进行混合的。根据这种 实施方式，本发明公开，例如，提供了一种用于制备酰胺或者酯的方法。在本发明公开的另外一种实施方式中，所述的羧酸是一种a，不饱和性的羧 酸，所述的羧酸被进行活化从而用以与一种二烯烃一同在Diels-Alder (狄尔斯-阿尔德) 反应中进行反应，或者与一种亲核试剂一同在1，4_共轭加成反应中进行反应。本发明公开同样包括下述结构式II中所示的新的硼酸
其中R6选自H以及Ch烷基；并且R7，R8以及R9各自独立的选自H，(V4烷基以及OC^4烷基并且R7，R8 and R9中的一 个或者两个是H，或者是它的盐。所述的结构式II中所示的化合物是新的并且代表着一类硼酸催化剂，其中所述 的硼酸催化剂对于所述羧酸的活化反应而言具有良好的活性。本发明公开同样包括这样的结构式I以及结构式II所示的化合物，这些化合物 例如经由一种化学键与一种固体支撑物发生了连接，用于在各种不同的反应条件下进行使用。本发明公开所具有的其他特征以及优点将通过随后的详细描述而变得显而易见。 然而，应当被理解的是，所述的详细描述以及所述的具体实施例在对本发明公开中的优选 实施方式进行表征时，它们仅仅是为了进行说明而被给出的，因为对于本领域技术人员而 言，通过这种详细的描述，存在于所述发明公开的精神以及范围之内的各种不同的改变以 及修饰将会是显而易见的。
具体实施例方式已经表明某些经过邻位取代的芳基硼酸能够亲电子化的对用于有机反应的羧酸 进行活化，其中所述的有机反应包括，例如，酰胺化反应，Diels-Alder (狄尔斯-阿尔德)环 加成反应以及1，4_共轭加成反应。具体的，这些芳基硼酸对发生在胺(包括初级胺以及次 级胺)与羧酸之间的所述反应进行催化，从而在有除去所述水的方法存在的情况下提供酰 胺，其中所述的水是在这种反应中生成的。同样的，在有水存在的情况下，这些硼酸对发生 在α，β-不饱和性羧酸与二烯烃之间的所述反应进行催化。这些反应发生在室温条件下 并且产生了非常少量的水或者副产物。因此，本发明公开包括一种对羧酸进行催化亲电子活化以便应用于随后的反应中 的方法，所述的方法包括将所述的羧酸与一种结构式I所示的芳基硼酸进行混合 其中R1 选自卤素，CV4 烷基，C6_10 芳基，NO2, CN, CO2H, C(O) C1^4 烷基，CO2C1^4 烷基， OCV4 烷基，SCh 烷基，OC6_10 芳基，S (0) C1^4 烷基，SO2C1^4 烷基，OCF3, CR6R7OR8, CR6R7SR8, 0H, SH 以及 Si (R8)3;R2至R5各自独立的选自H，卤素，C"烷基，C6_1Q芳基，CO2H, C (O)C1^烷基，CO2CV4烷基，OCy烷基，SCh烷基，OC6_10芳基，S (0) (V4烷基，SO^!^烷基，氟取代的-CH烷基，氟 取代的-Ch烷氧基，OH, SH，SR8以及Si (R8) 3 ；R6，R7以及R8各自独立的选自H，烷基以及C6_1(1芳基，其中所述的限制性条件为所述的结构式I所示的化合物不是2，3，4，5-四氟苯基 硼酸，所述的混合是在用于对所述的羧酸进行亲电子活化反应的条件下进行的。在本发明公开中所使用到的所述术语“烷基”指的是一种直链的和/或支链的饱 和的烷基基团，其中所述的烷基基团中含有一个至四个碳原子并且包括甲基，乙基，丙基， 异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基以及叔丁基。当涉及到所述的结构式I所示的化合物时，在本发明公开中所使用到的所述术语 “芳基”指的是一个单环或者多环状环，其中所述的环中含有6个至10个碳原子以及至少一 个芳香环，并且包括苯基，萘基，1,2- 二氢萘基，1,2,3,4-四氢萘基，芴基，茚满基，茚基以 及类似的基团。在一种实施方式中，所述的芳基是苯基。当涉及到所述的结构式I所示的化合物时，在本发明公开中所使用到的所述术语 “多环状的”指的是一种含有不止一个连接在一起的环的基团，并且包括，例如，那些含有两 个环(双环)、三个环(三环)或者四个环(四环)的基团。所述的环可以通过一个单键、 一个单个的原子(螺环)或者通过两个原子(稠和的以及桥接的)来进行连接。当涉及到所述的结构式I所示的化合物时，在本发明公开中所使用到的所述术语 “氟取代的”指的是一种烷基基团或者一种烷氧基基团，其中一个或者多个、包括全部的所 述的氢原子已经被一个氟原子进行了取代。当涉及到所述的结构式I所示的化合物时，在本发明公开中所使用到的所述术语 “卤素”指的是一种卤素原子，包括氟，氯，溴以及碘。在本发明公开的一种实施方式中，所述的结构式I所示的芳基硼酸包括那些R2至 R5全部为H的芳基硼酸。在本发明公开的一种进一步的实施方式中，所述的结构式I所示 的芳基硼酸包括那些R1选自卤素、CH3、N02以及CH20CH3，同时R2至R5全部为H的芳基硼 酸。在本发明公开的另外一种实施方式中，所述的结构式I所示的芳基硼酸包括那些R1选 自碘、溴、氯以及氟，同时R2至R5全部为H的芳基硼酸。在本发明公开的另外一种实施方式中，所述的结构式I所示的芳基硼酸包括那些 R2 至 R5 各自独立的选自 H，卤素，C02CH3，C02CH2CH3, 0CH3, CH3, C02H，C (0) CH3，S (0) CH3，CF3 以 及CF30的芳基硼酸。在本发明公开的另外一种实施方式中，所述的R2至R5中的至少一个为 H。在本发明公开的另外一种实施方式中，所述的结构式I所示的芳基硼酸包括那些R1选自 卤素、CH3、NO2以及CH20CH3，同时R2至R5各自独立的选自H，卤素，CO2CH3，CO2CH2CH3, OCH3， CH3，C02H, C(0)CH3, S(0)CH3, CF3以及CF30的芳基硼酸，并且，所述的R2至R5中的至少一个 为H。本发明公开具有一种进一步的实施方式，其中R1可以是手性的并且所述的方法可 以有效的用于所述羧酸的活化反应，其中所述的羧酸是用以进行手性选择性反应。本发明公开具有另外一种实施方式，其中所述的结构式I所示的芳基硼酸选自如 表格1中所示的结构式1(a)至结构式I(w)所示的化合物。在一种进一步的实施方式中， 所述的结构式I所示的芳基硼酸选自2-溴苯基硼酸，2-碘苯基硼酸以及2-氯苯基硼酸。在另外一种实施方式中，所述的结构式I所示的芳基硼酸选自2-碘-4，5- 二甲氧基苯基硼 酸，2-碘-3-甲基-4，5- 二甲氧基苯基硼酸以及2-碘-3，5- 二甲基苯基硼酸。在本发明公开的另外一种实施方式中，使用已知的方法学将所述的结构式I或者 结构式II所示的化合物与一种固体支撑物进行连接。这样的催化剂能够有效的用于，例 如，各种不同种类的固相反应中。所述的固体支撑物可以是，例如，但不局限于，硅石或者一种聚合的不溶性基质例如聚苯乙烯，并且所述的硼酸可以，例如，但不局限于，经由一种化 学键来进行连接，其中所述的化学键是例如一种烷氧基基团或者是一种羧基基团。结构式I所示的化合物可以是通过商业购买获得的，或者可以使用本领域已知的 方法对其进行制备。例如，使用金属转移反应的条件，使所述的硼酸基团与一种经过适当取 代的苯基前体物质进行连接。在一个具体的实施例中，一个卤素基团，例如碘，可以被转化 成为一种格林尼亚(Grignard)试剂，例如可以通过使其与苯基溴化镁进行反应的方式，并 且之后将所述的试剂与一种三烷基硼酸盐进行反应，从而在标准的反应条件下，生成所述 相应的硼酸。在本发明公开的实施方式中，使用所述的结构式I所示的化合物对所述的羧酸进 行亲电子性的活化，其中所述的羧酸可以通过存在于所述的0)辺基团中的碳原子用以与 一种亲核试剂在一种亲核性的1，2-加成反应中进行反应，或者与存在于一种α，β-不饱 和性的羧酸中的所述碳原子进行共轭的1，4_加成反应，或者与一种二烯烃进行一种 Diels-Alder(狄尔斯-阿尔德)反应。所述的方法同样可以扩展到烯烃以及炔烃的其他环 加成反应中，比如与不是二烯烃的4-电子反应伴侣发生的[3+2]环加成反应，其中所述的 4-电子反应伴侣包括1，3_双极子例如，但不局限于，氧化腈，偶氮甲碱叶立德(azomethine ylids)，羰基氧化物，以及类似的双极子。Diels-Alder (狄尔斯-阿尔德)反应是一种发生在共轭的二烯烃以及被取代的烯 烃之间的有机化学反应(具体的，是一种环加成反应)，其通常被称之为所述的“二烯亲和 物”，从而形成一种被取代的环己烯系统。一种亲核性的“共轭加成反应”是一种有机反应，包括一种亲核试剂通常与羰基化 合物以一种1，2-的方式(加成在所述的C = 0键中的碳原子上)所进行的反应，或者，当 所述的羰基化合物中含有一种α，不饱和键时，以一种1，4方式(加成在所述的碳 原子上)所进行的“共轭加成反应”。在本发明公开中所使用到的所述表达“在用于对所述的羧酸进行亲电子活化的条 件下”指的是在一种适当的溶剂中以及在一种能够用于对所述的羧酸进行亲电子活化反应 的反应温度、时间以及试剂的比例以及浓度的条件下，其中所述的羧酸用以与例如一种亲 核试剂或者一种二烯烃进行随后的反应。在所述的发明公开的一种实施方式中，所述的溶 剂选自二氯甲烷(DCM)，四氢呋喃(THF)以及甲苯。适宜的，所述的溶剂是二氯甲烷。在所 述的发明公开的一种进一步的实施方式中，所述的反应温度是室温(即，大约20°C至大约 27°C)或者略微的高于室温(S卩，不超过大约45°C，适宜的不超过大约40°C)。在所述的发 明公开的另外一种实施方式中，所述的反应时间是大约2小时至大约50小时，适宜的为大 约15小时至大约48小时，更加适宜的为大约20小时。在所述的发明公开的一种进一步的实施方式中，当所述的反应是由一种亲核试剂 与所述的羧酸发生的加成反应时(经由1，2_加成的方式或者经由1，4_加成的方式)，所述的亲核试剂与所述羧酸的比例为大约1 1并且所述试剂的所述浓度为大约0.05M至大约 0. 1M，适宜的为大约0.07M。在所述的发明公开的一种进一步的实施方式中，所述的结构式 I所示的芳基硼酸催化剂的所述剂量为大约1摩％至大约25摩％，适宜的为大约5摩％至 大约25摩％，更加适宜的为大约10摩％。在所述的发明公开的一种进一步的实施方式中，当所述的反应是由一种二烯烃与 一种包括一个双键的羧酸发生的Diels-Alder (狄尔斯-阿尔德)反应时，所述的羧酸与所 述的二烯烃的比例适宜的为大约1 2。本领域技术人员应当意识到，用于进行所述羧酸的亲电子活化反应的所述条件将 根据所述羧酸所具有的结构、所要进行的所述反应以及所选取的具体的催化剂的不同而发 生变化，并且应当能够在上述的范围之内对所述的反应条件进行改变，从而获得所述目标 产物的最佳产率。可以使用各种不同的方法来伴随所述的反应过程并且包括，例如，色谱柱 技术以及光谱学技术。适宜的，对于亲和性的加成反应而言，所述的方法是在无水的惰性气体(例如，在 氩气下或者在氮气下)环境下进行的，并且存在有一种用以去除所述水的方式，其中所述 的水是在这一反应中生成的。适宜的，对于Diels-Alder (狄尔斯-阿尔德)反应而言，所 述的方法是在有水存在或者没有水存在的条件下进行的。在本发明公开中所使用到的“用以去除水的方式”指的是任意的方法或者试剂，所 述的方法或者试剂不会对发生在一种亲核试剂与所述的羧酸之间的所述反应产生干扰，并 且能够提供一种有效的水的去除，其中所述的水是在本发明公开所述的方法中产生的。在 所述的发明公开的一种实施方式中，所述的用以去除水的方式是分子筛，适宜的，是3A，4A 和/或5A经活化的分子筛(通过在炉内进行干燥的方式来进行活化)。用以去除水的其他 方式，包括，例如，干燥试剂，选自经活化的氧化铝，苯甲酮，斑脱土粘土，氯化钙，氢化钙，硫 酸钙，二价硫酸铜，氯化锂，溴化锂，镁，硫酸镁，碳酸钾，硅胶，氯酸钠以及硫酸钠。在本发明公开的所述方法的一种实施方式中，所述的亲核试剂是任何适宜的亲核 试剂种类，其中所述的亲核试剂被期望能够与所述的co2H基团中的所述碳原子发生反应并 且与其形成一种共价连接，或者能够与一种a，不饱和性羧酸中的所述碳原子发生 反应并且与其形成一种共价连接，并且所述的亲核试剂在本发明公开所述的反应中确实起 到了上述作用。在所述的发明公开的一种实施方式中，所述的亲核试剂是一种化合物，所述 的化合物包括胺，醇或者硫醇。在所述的发明公开的另外一种实施方式中，所述的亲核试剂 是一种化合物，所述的化合物包括初级胺或者次级胺。在所述的发明公开的一种实施方式 中，所述的胺包括被取代的或者未被取代的芳基基团和/或分支的和/或未分支的、饱和的 和/不饱和的、被取代的或者未被取代的、环状的和/或非环式的烷基基团。芳香族基团指 的是单环的或者多环的芳香族环，所述的芳香族环具有6至14个碳原子以及至少一个芳香 族环。烷基基团指的是具有1至20个碳原子的碳链或者碳环。当所述的烷基基团是不饱 和的时，所述的烷基基团可以具有1至5个双键和/或三键。任选的存在于所述的烷基基 团和/或芳基基团之上的取代基包括，例如，卤素，芳基，(；_4烷氧基，(V4烷基，C^OKh烷 基，S^Cy烷基，氟取代的Ci_4烷基以及氟取代的(V4烷氧基。在所述的发明公开的另外 一种实施方式中，所述的胺是一种天然存在的氨基酸或者是所述氨基酸的类似物或者是上 述物质的受保护的版本。
在本发明公开的所述方法中，所述的羧酸可以是任何适宜的含有羧酸的化合物， 其中所述的化合物被期望能够与例如一种亲核试剂或者一种二烯烃发生反应并且与其形 成一种共价连接，并且所述的化合物在本发明公开所述的反应中确实起到了上述作用。在 所述的发明公开的一种实施方式中，所述的羧酸中含有被取代的或者未被取代的芳基基团 和/或分支的和/或未分支的、饱和的和/不饱和的、被取代的或者未被取代的、环状的和/ 或非环式的烷基基团。芳香族基团指的是单环的或者多环的芳香族环，所述的芳香族环具 有6至14个碳原子以及至少一个芳香族环。烷基基团指的是具有1至20个碳原子的碳链 或者碳环。当所述的烷基基团是不饱和的时，所述的烷基基团可以具有1至5个双键和/ 或三键。任选的存在于所述的烷基基团和/或芳基基团之上的取代基包括，例如，卤素，芳 基，CV4烷氧基，Cy烷基，C(O)Cp4烷基，S(O)CV4烷基，氟取代的CV4烷基以及氟取代的C^4 烷氧基。在所述的发明公开的另外一种实施方式中，所述的羧酸是一种天然存在的氨基酸 或者是所述氨基酸的类似物或者是上述物质的受保护的版本。在本发明公开所述的方法之中，某些具有特别良好的活性的硼酸是新的。因此，本 发明公开包括一种结构式II所示的化合物
R9 OH
欢、°H ”
R6其中R6选自H以及C1^烷基；并且R7jR8以及R9各自独立的选自H，CV4烷基以及OC^4烷基并且R7，R8以及R9中的一 个或者两个是H，或者是其盐。在所述的发明公开的一种实施方式中，R6选自H，甲基以及乙基，R7, R8以及R9各 自独立的选自H，甲基，乙基，甲氧基以及乙氧基，并且R7，R8以及R9中的一个或者两个是H， 或者是其盐。在所述的发明公开的一种实施方式中，所述的结构式II所示的化合物选自 2-碘-4，5- 二甲氧基苯基硼酸，2-碘-3-甲基-4，5- 二甲氧基苯基硼酸以及2-碘-3，5- 二 甲基苯基硼酸。所述的盐可以是能够由所述的结构式II所示的化合物形成的任意的碱式加成 盐。所述的盐可以有利于对所述的结构式II所示的化合物进行分离以及纯化。使用标准的 技术来实现一种目标化合物的形成。例如，在一种适宜的溶剂内使用一种碱对所述的中性 化合物进行处理并且通过过滤、提取或者任意其他适宜的方法对上述形成的盐进行分离。 可以通过使用一种酸进行处理的方式对所述的中性化合物进行再生。在理解本发明公开所具有的范围时，在本发明公开中所使用到的所述术语“包括” 以及它的派生形式，意在对所述的术语进行开放式的表述，其中所述的术语虽然指定了一 定的特征、元素、组分、基团、整数、和/或步骤的存在，但是并不能排除其他未指定的特征、 元素、组分、基团、整数和/或步骤的存在。前述的理解同样被应用于具有类似含义的词语 当中，例如所述的术语“包括”、“具有”以及它们的派生形式。最终，在本发明公开中所使用到的表示程度的术语例如“本质上”、“大约”以及“近似于”指的是对于上述修饰的术语而 进行的不使最终结果发生显著变化的一定量的偏离。这些表示程度的术语应当被解释为包 括对上述修饰的术语所进行的至少的偏离，只要这种偏离不会对其修饰的所述词语 的含义产生否定作用即可。下述的非限制性的实施例对于本发明公开而言是描述性的实施例实施例1 一般件的酰胺化的操作方法在一个装配有搅拌棒的试验试管内，放置(0. 5毫摩的)羧酸，20摩％的芳基硼酸 以及1克经过活化的4A分子筛(同样在炉内经过过夜的干燥)，其中所述的试验试管在炉 内经过了过夜的干燥。利用氩气对上述经过冷却的试验试管进行冲洗并且之后在氩气环境 下向其中加入7毫升的无水溶剂(二氯甲烷(DCM)，四氢呋喃(THF)或者甲苯)。将上述得 到的溶液或者悬浮液进行10分钟的搅拌并且之后向其中加入胺(0. 5毫摩)。允许所述的 反应混合液在室温下(24-26°C )进行48小时的搅拌并且之后经由celite 545 (硅藻土助 滤剂)进行过滤，并且利用水(2x20毫升)、盐水(30毫升)对所述的混合液进行提取并且 使其通过无水硫酸钠进行干燥。过滤以及真空浓缩从而提供了所述的粗产物，通过快速色 谱法对所述的粗产物进行纯化，从而获得了所述纯化的酰胺。可以选择的，使所述的反应混 合液经由celite 545 (硅藻土助滤剂)进行过滤，使用酸性水溶液(PH = 4)、碱性水溶液 (PH = 9)对所述的滤液进行洗涤，并且利用盐水进行预浓缩。收集所述的有机层，使其通过 无水硫酸钠进行干燥并且进行蒸发，从而获得所述纯化的酰胺产物。(a)苯甲胺与2-苯基乙酸之间的反应——芳基硼酸的取代所起到的作用 根据本发明公开中所述方法的实施方式，使用各种不同的芳基硼酸催化剂进行的 N-苯甲基-2-苯基乙酰胺的制备的结果在表格1中呈现。(b)苯甲胺与2-苯基乙酸之间的反应——芳基硼酸的浓度以及摩％所起到的作 用重复进行在(a)部分中进行描述的所述反应，其中对所述的反应时间、所述试剂 的浓度以及2-溴苯基硼酸的摩％进行改变。所述的结果在表格2中示出。(c)苯甲胺与2-苯基乙酸之间的反应——试剂间的比例所起到的作用重复进行在(a)部分中进行描述的所述反应，其中使用10摩％的2_溴苯基硼酸， 并且对所述的胺以及羧酸的比例进行了改变。所述的结果在表格3中示出。(d)底物范围重复进行上文中所描述的所述的一般性的反应，其中使用10摩％的2-溴苯基硼 酸以及不同的胺以及羧酸。所述的结果在表格4中示出。(e)苯甲胺与2-苯基乙酸之间的反应——2-溴苯基硼酸与2-碘苯基硼酸之间的 并排比较重复进行上文中所描述的所述的一般性的反应，其中使用10摩％的2-溴苯基硼酸或者2-碘苯基硼酸，并且在相同的条件下进行反应室温，带有经过活化的4A分子筛的 二氯甲烷以及6小时的反应时间。当使用2-碘苯基硼酸时，所述的酰胺的产率为91%，而 当使用2-溴苯基硼酸时，所述的酰胺的产率为55%。实施例2 一般t牛的Diels-Alder (^/^aj - M^M ) /i应的橾作方法 在室温下，在有存在于二氯甲烷之中的2-溴苯基硼酸(0. 2当量)以及水(0. 1当 量)存在的情况下，将2，3_ 二甲基丁-1，3-二烯(2当量)与丙烯酸(1当量)进行28小 时的混合。所述的产物，3，4_ 二甲基环己-3-烯羧酸以76%的产率被进行了分离。当在不 添加所述水的情况下重复进行所述的反应时，所述的产率为90%。使用各种不同的二烯烃对这一反应进行重复进行，并且将所述的结果在表格5中 呈现出来。实施例3 =2-碘苯基硼酸I (1)的制备方法 在_78°C下，向存在于60毫升的四氢呋喃(THF)以及二乙醚(Et2O) (1 1)的混 合液之中的1，2_ 二碘苯(0. 102克，3. 08毫摩)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(2M存在于 四氢呋喃中，1. 54毫升，3. 08毫摩)。在这一温度下，对所述的混合液进行2小时的搅拌之 后，向其中加入三异丙氧基硼(1.74克，2. 12毫升，9. 24毫摩)。将所述的溶液过夜回暖至 室温；之后向其中加入40毫升的盐酸(10% )，并且在室温下对上述得到的混合液进行30 分钟的搅拌。利用二乙醚(50毫升，3次)对所述的水层进行提取。通过硫酸钠进行干燥， 蒸发并且通过快速色谱法对其进行纯化，从而得到0. 62克的所述纯化的产物(82% )。 _5] 实施例4 :2_碘-3,5-二甲某苯某硼酸I(W)的制各方法 在_78°C下，向存在于60毫升的四氢呋喃(THF)以及二乙醚(Et2O) (1 1)的混 合液之中的1，2_ 二碘-3，5- 二甲基苯(0. 5克，1. 40毫摩)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁 (2M存在于四氢呋喃中，0. 70毫升，1. 40毫摩)。在_78°C下，对所述的混合液进行2小时的搅拌之后，向其中加入三异丙氧基硼(0.96毫升，4. 19毫摩)。将所述的溶液过夜回暖至室温；之后向其中加入饱和的氯化铵溶液，并且在室温下对上述得到的混合液进行30分钟的 搅拌。利用二乙醚(50毫升，3次)对所述的水层进行提取，通过硫酸钠对其进行干燥，并且 对其进行浓缩。向所述的经过浓缩的样本中，加入己烷并且对上述得到的沉淀物进行分离， 从而得到了一种如上文中所示的以不可分离的混合液的形式存在的所述产物。光谱数据1H-NMRGOO 兆赫兹，二甲基亚砜)δ 8. 15 (s，2Η)，7. 06 (d，J = 2. 4Hz, 1H) ,6. 76 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，2. 30 (s, 3H)，2. 18 (s, 3H)。13C-WR(125 兆赫兹，二甲基亚砜)δ 139. 2，136. 2，130. 6，129. 8，101. 4，28. 0， 20. 0 (在27°C下，与硼进行连接的碳不能在所述的核磁共振中显示出来)。红外线(显微镜，厘米-1)2951，1587，1386，1342，1296，1270，1000。对C8Hltl11BIO2进行的高分辨率质谱(电子轰击源)(HRMS (EI)计算值为 275. 98185 ；观察值为 275. 98239。获得了 X-射线晶体学结构。实施例5 2~碘-3-甲基-4, 5_ 二甲氧基苯基硼酸I (χ)的制备方法 (a) 1，2-二甲氧基-3-甲基苯在一个圆底长颈瓶内，使3-甲基儿茶酚(5. 0克，40. 3毫摩)、碘甲烷(22. 3克， 157. 1毫摩)、以及碳酸钾(18. 9克，136. 9毫摩)溶解在丙酮(20.0毫升)之中。将所述的 反应混合液在室温下进行1小时的搅拌，之后在60°C下对其进行搅拌过夜。对所述的反应 混合液进行浓缩并且使用乙酸乙酯/己烷(5 95)在硅胶柱上对其进行色谱柱处理。以 100%的水平分离得到一种灰黄色的液体(6. 13克)。所述的化合物所具有的特征与先前 的报道相匹配，其中所述的先前的报道为Xing，L. ；Wang，X. ；Cheng, X. ；Zhu, R. ；Liu, B.； Hu, Y.在Tetrahedron Letters《四面体基础知识》中发表的文章，2007年，第63卷，第38 期，第 9382-9386 页。(b)l，2-二碘-4，5-二 甲氧基-3-甲基苯在一个圆底长颈瓶内，使1，2- 二甲氧基-3-甲基苯(实施例5(a)，2.0克，13. 15毫 摩)、碘(9. 02克，28. 92毫摩)、以及乙酸汞(9. 22克，28. 92毫摩)溶解在二氯甲烷(40.0毫升)之中。将所述的反应混合液在室温下进行搅拌并且通过薄层层析法(TLC)对其进行 监测。当反应完成时，对所述的反应混合液进行过滤并且利用硫代硫酸钠的水溶液对其进 行洗涤，利用二氯甲烷对其进行提取并且利用盐水对其进行洗涤。使所述的二氯甲烷溶液 通过硫酸钠进行干燥，浓缩并且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)在硅胶柱上对其进行色谱 柱处理。以68%的水平分离得到一种亮橙色的固体(3. 61克)。1H-匪 R (300 兆赫兹，氘代三氯甲烷)δ 7. 34 (s, 1H), 3. 82 (s, 3H), 3. 75 (s, 3H),
2.53(s，3H)。13C-WRdOO 兆赫兹，二甲基亚砜)δ 152. 9，146. 4，137. 8，120. 86，104. 4，102. 3， 60. 41，55. 99，25. 40。对C9HltlI2O2进行的高分辨率质谱(电子轰击源)(HRMS (EI)计算值为403. 87702 ； 观察值为403. 87682。(c) 2-碘-4，5-二甲氧基-3-甲基苯基硼酸在-78°C下，向存在于120毫升的四氢呋喃(THF)以及二乙醚(Et2O) (1 1)的混 合液之中的1，2-二碘-4，5-二甲氧基-3-甲基苯(实施例5(b)，2.0克，4. 95毫摩)溶液 中逐滴加入异丙基氯化镁(2M存在于四氢呋喃中，2. 72毫升，5. 44毫摩)。在这一温度下 对所述的混合液进行2小时的搅拌之后，向其中加入三异丙氧基硼(10. 50毫升，14. 84毫 摩)。将所述的溶液过夜回暖至室温；之后向其中加入饱和的氯化铵溶液，并且在室温下对 上述得到的混合液进行30分钟的搅拌。利用二乙醚(50毫升，3次)对所述的水层进行提 取，通过硫酸钠对其进行干燥，并且对其进行浓缩。向所述的经过浓缩的样本中，加入己烷 并且对上述得到的沉淀物进行分离，从而得到了 0. 90克的所述纯化产物(56% )。光谱数据1H-匪R(300 兆赫兹，二甲基亚砜)δ 8. 14(s，2H)，6· 73 (s, 1H)，3. 76(s，3H)，
3.64(s，3H)，2· 27(s，3H)。13C-WR(100 兆赫兹，二甲基亚砜)δ 152. 1，146. 8，133. 9，114. 9,95. 2,60. 2，
55. 9，21. 8.(在27°C下，与硼进行连接的碳不能在所述的核磁共振中显示出来)。对C9H1211BIO4进行的高分辨率质谱(电子轰击源)(HRMS (EI)计算值为 321. 98733 ；观察值为 321. 98740。获得了 X-射线晶体学结构。实施例6 :2_碘-4，5-二甲氧基苯基硼酸I(V)的制备方法 (a) 1，2-二甲氧基苯在一个圆底长颈瓶内，使儿茶酚(10.0克，90.0毫摩)、碘甲烷(50.0克，354.0毫 摩)、以及碳酸钾(42. 7克，309.0毫摩)溶解在丙酮(40.0毫升)之中。将所述的反应混 合液在室温下进行1小时的搅拌，之后在60°C下对其进行搅拌过夜。对所述的反应混合液 进行浓缩并且使用乙酸乙酯/己烷(5 95)在硅胶柱上对其进行色谱柱处理。以100%的 水平分离得到一种无色的液体(12.43克)。所述的化合物所具有的特征与先前的报道相 匹配，其中所述的先前的报道为(a)Paduraru，P.M. ；Popoff, R. T. ff. ；Nair, R. ；Gries,R.； Gries,G. ；Plettner,E.在 Journal of CombinatorialChemistry〈<组合化学杂志〉〉中发表 的文章，2008年，第10卷，第1期，第123-134页。(b)l，2-二碘-4，5-二甲氧基苯在一个圆底长颈瓶内，使1，2_ 二甲氧基苯(实施例6(a)，2. 1克，15. 2毫摩)、 碘(10. 42克，33. 44毫摩)、以及乙酸汞(10. 65克，33. 44毫摩)溶解在二氯甲烷(40. 0毫 升)之中。将所述的反应混合液在室温下进行搅拌并且通过薄层层析法(TLC)对其进行监 测。当反应完成时，对所述的反应混合液进行过滤并且利用硫代硫酸钠的水溶液对其进行 洗涤，利用二氯甲烷对其进行提取并且利用盐水对其进行洗涤。使所述的二氯甲烷溶液通 过硫酸钠进行干燥，浓缩并且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)在硅胶柱上对其进行色谱柱 处理。以67%的水平分离得到一种亮橙色的固体(4.0克)。所述化合物所具有的特征与 先前的报道相匹配，其中所述的先前的报道为(a) Pak，J.J. ；Mayo, J. L. ； Shurdha, E.在 Tetrahedron Letters《四面体基础知识》中发表的文章；2006年，第47期，第233-237页。(c) 2-碘-4，5-二甲氧基苯基硼酸I(v)在-78°C下，向存在于120毫升的四氢呋喃(THF)以及二乙醚(Et20) (1 1)的混 合液之中的1，2-二碘-4，5-二甲氧基苯(实施例6(b)，2.0克，5. 13毫摩)溶液中逐滴加 入异丙基氯化镁(2M存在于四氢呋喃中，2. 67毫升，5. 39毫摩)。在这一温度下对所述的混 合液进行2小时的搅拌之后，向其中加入三异丙氧基硼(10. 89毫升，15. 39毫摩)。将所述 的溶液过夜回暖至室温；之后向其中加入饱和的氯化铵溶液，并且在室温下对上述得到的 混合液进行30分钟的搅拌。利用二乙醚(50毫升，3次)对所述的水层进行提取，通过硫酸 钠对其进行干燥，并且对其进行浓缩。向所述的经过浓缩的样本中，加入己烷并且对上述得 到的沉淀物进行分离，从而得到了 1. 05克的所述纯化产物(67% )。光谱数据屯-匪R(400兆赫兹，二甲基亚砜)S 8. 14(s,2H) ,7. 17 (s，1H) ,6. 80 (s, 1H)， 3. 69(s，3H)，3. 68(s，3H)。13C-WR(125 兆赫兹，二甲基亚砜)S 149. 3，147. 8，121. 0，116. 6,87. 5,55. 4， 55. 2 (在27°C下，与硼进行连接的碳不能在所述的核磁共振中显示出来)。红外线(显微镜，厘米2959，1585，1506，1373，1310，1263，1199。实施例7 进一步的酰胺化反应(a)下述的另外的化合物是使用在实施例1中描述的所述一般性的酰胺化的操作 方法以及相应的羧酸和胺，在使用催化剂1(1)或者I(m)的条件下制备得到的 (b)下述的另外的反应是使用在实施例1中描述的所述一般性的酰胺化操作方法 以及下文中所示的催化剂来完成的。这一结果将所述的催化剂I(I)所具有的活性与催化 剂I⑷所具有的活性进行了比较 (c)下述的另外的反应是使用在实施例1中描述的所述一般性的酰胺化操作方法 以及下文中所示的催化剂来完成的。这一结果将所述的催化剂I(I)所具有的活性与催化 剂ι (V)所具有的活性、催化剂I (W)所具有的活性以及催化剂I (X)所具有的活性进行了比 较，其中使用到了一种具有较低的反应性的胺。 尽管所述的发明公开围绕目前被认为是优选的实施例的内容进行了描述，应当被 理解的是，所述的发明公开并不局限于所述发明公开中的实施例。相反的是，所述的发明公 开意在覆盖各种不同的修改以及等同变换，这些各种不同的修改以及等同变换是存在于所 述后附的权利要求所定义的精神以及范围之内的。在本发明公开中所包含的全部的公开出版物、专利文献以及专利申请文献中的整 体内容在这里被引入作为参考，就如同每一篇单独的公开出版物、专利文献或者专利申请 文献均被特意的并且单独的指定将其整体内容在这里被引入作为参考一样。当发现出现在 本申请中的某个术语具有与在本发明公开中被引入作为参考的某一文献中所不同的定义 时，在本发明公开中所提供的所述定义将提供对所述的术语所进行的解释。表格1 N-苯甲基-2-苯基乙酰胺 1对比实施例2反应温度为35-40°C。
表格 4表格2 N-苯甲基-2-苯基乙酰胺 表格3 1SS-^0C表格4(续) 1SS-^0C表格权利要求
一种用于对羧酸进行催化亲电子活化反应的方法，所述的方法包括将所述的羧酸与一种结构式I所示的芳基硼酸进行混合的步骤其中R1选自卤素，C1-4烷基，C6-10芳基，NO2，CN，CO2H，C(O)C1-4烷基，CO2C1-4烷基，OC1-4烷基，SC1-4烷基，OC6-10芳基，S(O)C1-4烷基，SO2C1-4烷基，OCF3，CR6R7OR8，CR6R7SR8，OH，SH以及Si(R8)3；R2至R5各自独立的选自H，卤素，C1-4烷基，C6-10芳基，CO2H，C(O)C1-4烷基，CO2C1-4烷基，OC1-4烷基，SC1-4烷基，OC6-10芳基，S(O)C1-4烷基，SO2C1-4烷基，氟取代的-C1-4烷基，氟取代的-C1-4烷氧基，OH，SH，SR8以及Si(R8)3；并且R6，R7以及R8各自独立的选自H，C1-4烷基以及C6-10芳基，其中所述的限制性条件为所述的结构式I所示的化合物不是2，3，4，5-四氟苯基硼酸，所述的混合是在用于对所述的羧酸进行亲电子活化反应的条件下进行的。FPA00001123010300011.tif
2.根据权利要求1中所述的方法，其中，在所述的结构式I所示的芳基硼酸中，R1选自 卤素、CH3、N02以及CH20CH3,同时R2至R5全部为H。
3.根据权利要求2中所述的方法，其中，在所述的结构式I所示的芳基硼酸中，R1选自 碘以及溴，同时R2至R5全部为H。
4.根据权利要求1中所述的方法，其中，在所述的结构式I所示的芳基硼酸中，R2至R5 各自独立的选自 H，卤素，co2ch3，co2ch2ch3, och3, ch3, co2h, c (0) ch3, s (o) ch3, cf3 以及 cf3o， 并且，所述的R2至R5中的至少一个为H。
5.根据权利要求1中所述的方法，其中，在所述的结构式I所示的芳基硼酸中，R1选自 卤素、CH3、NO2以及CH20CH3，同时R2至R5各自独立的选自H，卤素，CO2CH3，CO2CH2CH3, OCH3， CH3，C02H, C(0)CH3, S(0)CH3, CF3以及CF30的芳基硼酸，并且，所述的R2至R5中的至少一个 为H。
6.根据权利要求1中所述的方法，其中所述的结构式I所示的芳基硼酸选自由结构式 I (a)至结构式I (x)所示的化合物，其中R1至R5如下文中所定义
7.根据权利要求1中所述的方法，其中所述的结构式I所示的芳基硼酸选自2-溴苯 基硼酸，2-碘苯基硼酸，2-氯苯基硼酸，2-碘-4，5- 二甲氧基苯基硼酸，2-碘-3-甲基-4， 5- 二甲氧基苯基硼酸以及2-碘-3，5- 二甲基苯基硼酸。
8.根据权利要求1中所述的方法，其中所述的结构式I所示的芳基硼酸选自2-碘-4， 5- 二甲氧基苯基硼酸，2-碘-3-甲基-4，5- 二甲氧基苯基硼酸以及2-碘-3，5- 二甲基苯基硼酸。
9.根据权利要求1-8中任意一项中所述的方法，其中所述的用以进行所述羧酸的亲电 子活化反应的所述条件包括一种适宜的溶剂，以及一种能够用于对所述的羧酸进行亲电子 活化反应的反应温度、时间以及试剂的比例以及浓度。
10.根据权利要求9中所述的方法，其中所述的溶剂选自二氯甲烷(DCM)，四氢呋喃 (THF)以及甲苯。
11.根据权利要求10中所述的方法，其中所述的溶剂是二氯甲烷。
12.根据权利要求9-11中任意一项中所述的方法，其中所述的反应温度为大约20°C至 大约27 V。
13.根据权利要求9-11中任意一项中所述的方法，其中所述的反应温度为大约20°C至 大约45°C。
14.根据权利要求9-13中任意一项中所述的方法，其中所述的反应时间为大约2小时 至大约50小时。
15.根据权利要求9-14中任意一项中所述的方法，其中所述的结构式I所示的芳基硼 酸催化剂的剂量为大约1摩％至大约25摩％。
16.根据权利要求9-15中任意一项中所述的方法，其中对所述的羧酸进行亲电子性的 活化，其中所述的羧酸可以通过存在于所述的C02H基团中的碳原子用以与一种亲核试剂在 一种亲核性的1，2-加成反应中进行反应，或者与存在于一种a，不饱和性的羧酸中的 所述碳原子进行共轭的1，4_加成反应，或者用以进行一种环加成反应。
17.根据权利要求16中所述的方法，其中对所述的羧酸进行亲电子性的活化，其中所 述的羧酸可以通过存在于所述的0)辺基团中的碳原子用以与一种亲核试剂在一种亲核性 的1，2_加成反应中进行反应，并且所述的反应是在有去除水的方式的存在下完成的。
18.根据权利要求17中所述的方法，其中所述的方法是在无水的惰性气体环境下完成的。
19.根据权利要求17或者18中所述的方法，其中所述的羧酸与亲核试剂的比例为 1 1。
20.根据权利要求16-19中任意一项中所述的方法，其中所述的亲核试剂是一种包括 胺、醇或者硫醇的化合物。
21.根据权利要求16中所述的方法，其中所述的环加成反应是一种与二烯烃发生的 Diels-Alder 反应。
22.根据权利要求21中所述的方法，其中所述的羧酸与二烯烃的比例为1 2。
23.—种结构式II所示的化合物 其中R6选自H以及(V4烷基；并且R7，R8以及R9各自独立的选自H，(V4烷基以及OCh烷基并且R7，R8 and R9中的一个或者两个是H，或者是它的盐。
24.根据权利要求23中所述的化合物，其中R6选自H，甲基以及乙基，R7,R8以及R9各 自独立的选自H，甲基，乙基，甲氧基以及乙氧基，并且R7，R8以及R9中的一个或者两个是H。
25.根据权利要求23中所述的化合物，其中所述的化合物选自2-碘-4，5-二甲氧基苯 基硼酸，2-碘-3-甲基-4，5- 二甲氧基苯基硼酸以及2-碘-3，5- 二甲基苯基硼酸。
全文摘要
本发明公开包括具有可操作性的简单的方法，用以对用在有机反应中的羧酸进行低温的催化活化，特别是用在与胺发生的直接酰胺化反应。本方法包括式(I)所示邻位取代的芳基硼酸，其中，R1到R5如本发明的定义。在优选的实施方案中，R1是卤素。芳基硼酸催化亲核1，2-加成反应，1，4-共轭加成反应，和环加成反应，包括包含α，β-不饱和性羧酸的Diels-Alder反应。
文档编号C07C231/02GK101861325SQ200880114340
公开日2010年10月13日 申请日期2008年9月5日 优先权日2007年9月5日
发明者D·霍尔, O·马里恩, R·阿尔邹比 申请人:阿尔伯塔大学理事会