专利名称：4h咔唑酮曼尼希碱及其合成和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及4H咔唑酮的一类新衍生物，用通式1表示该类新化合物。
结构式1中，R1表示C1～C6的直链烷基，R2、R3、R4和R5表示C1～C3的短链正烷基或异烷基或氢原子。
通式1的化学结构特点是在羰基α碳位置上发生了仲胺甲基化故可以归类于曼尼希碱。通式1的反合成分析，揭示其合成子应该是通式为2的化合物，通式为4的化合物和通式为5的化合物。
通式4中，R1表示C1～C6的直链烷基，通式4的反合成分析揭示其合成子是1，3-环已二酮，苯肼和R1Z类烷基化试剂(结构式中，Z是卤素或硫酸根类型的离子基团)，通式5中，Y表示电负性比碳大的杂原子，最易得到的即是甲醛或多聚甲醛。
本发明用易得到的1，3-环已二酮，苯肼，硫酸二甲酯为原料，合成得到通式4的化合物，再从通式4的化合物，通式2的化合物和多聚甲醛反应合成得到通式1的化合物。
据本发明方法制备的4H咔唑酮曼尼希碱中，代表性的化合物是1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3[(吗啡啉-N-)甲基]-4-氧代咔唑，1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[2′，6′-二甲基-吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑。
关于曼尼希反应的综述性评论书刊已经很多，重要的有Hellmann，H.，Opitz，G.，“α-Aminoalkylierung”，VerlagChemie，Weinheim，Ger.(1960);MaurilioTramontini，“AdvancesintheChemistryofMannichBases”;Synthesis，1973，703～775。前人的工作揭示曼尼希反应机理随反应物和反应条件有明显的差异，在寻求最佳反应条件时，必须对反应条件作深入的基础性研究。
当1，1，2，2，3，3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，甲醛和吗啡啉在乙醇中反应时，根据速度方程式1kr＝K[C]x[M]y[F]z方程式1保持反应温度T，pH为常数，改变C的浓度考察其对kr的影响，方程式1中，C表示1，1，2，2，3，3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，M表示吗啡啉，F表示甲醛。
用反应物浓度对kr作图，若X＝1，kr与该反应物浓度成正比，绘出一条直线，此反应对该反应物而言，是一级反应，若X为其他值，kr与该反应物浓度不成正比，则绘出一条曲线，表明该反应物在生成曼尼希碱的反应途径中经过了某一个中间体，动力学测定结果示于表1，表1数据表明甲醛和吗啡啉在三元反应体系中，先发生表1曼尼希反应的动力学测定结果，T＝78±0.5℃，pH＝10.0 了反应生成中间体。当甲醛的浓度低于吗啡啉浓度的一半时，中间体浓度受甲醛浓度控制，显然，中间体是由二分子的吗啡啉和一分吗啡啉和1分子的甲醛在反应中先生成了加合反应，该中间体立即与反应体系中的4H咔唑酮反应，反应过程可示于图式1。
图式1碱性介质中的反应机理图式1揭示反应可以在不加酸的醇类质子性介质中进行，反应的三元反应物可以是一起加入或者先加入甲醛和吗啡啉，而且醛的浓度至少要达到吗啡啉浓度的一半。
本发明涉及的曼尼希反应在酸性介质中也能得到50～70%的产率，这时，4H咔唑酮，甲醛，吗啡啉和酸同时加入到反应体系中，产物的产率较高，原因是在酸性介质中，这时的反应中间体不再是N，N′-亚甲基双吗啡啉。N-羟甲基胺和随后的亚胺正离子才是反应的第一，第二中间体，反应历程示于图式2。
图式2加酸条件下的反应机理图式2揭示反应的第一中间体，即N-羟甲基吗啡啉在酸性条件下，除了生成亚胺正离子外，还有可能分解成吗啡啉盐，实际上在整个反应体系中是处于动态平衡中，在反应体系中同时存在有4H咔唑酮，就能及时消耗亚胺正离子，这就减少生成吗啡啉盐的份额，图式2也揭示吗啡啉盐的用量，要大于理论计算用量，4H咔唑酮与吗啡啉的摩尔比为1∶1.5～2.5是适宜的。
焦油状高聚物的生成，既增加了曼尼希反应产物的纯化难度，也降低了反应的产率，尤其是在环酮的曼尼希反应中，这种状况特别突出，原因是环酮，仲胺和甲醛反应得到的曼尼希碱的热稳定性差，容易脱去胺基，生成亚甲基环已酮，亚甲基环已酮在室温下就聚合成低聚体。本发明方法合成的1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑在熔点(165～166℃)时不发生分解反应，本发明的曼尼希反应可以在乙醇或乙酸的沸点温度下回流20～40小时，达到60～70%的产率，粗产品中仅含少量焦油，重结晶一次就得到熔距仅1℃的纯品。
通式1的化合物是有用的反应中间体，结构式6中的虚线部份表示在有机合成中的反应活化中心，结构式6中，-CH2-C 的两端联 结电负性不等的二个基团，化学环境的差异使这个碳碳单键容易断裂，当体系中存在另一个酸性组份HX时，诱发生成酮交换的新曼尼希碱，其次，通式6中的羰基电荷并没有分散到吗啡啉片断，仍然是一个可以发生烯醇化的羰基，在还原剂的作用下，羰基被还原成羟基，生成4-羟基的衍生物，是通式6化合物在有机合成上的第二个用途，最后CH2-N 的断裂，在有机合成上可以实现热诱导的Michael加成，次甲基的C-烷基化，H-烷基化和C-胺基化，合成出众多的新结构有机化合物，在化学反应形式上看，C-胺基化是一个新的胺替代了原来的吗啡啉片断，新替代的胺不仅局限于脂肪族胺，可以是苯胺或其它芳香性的环胺。
1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[(2′-甲基咪唑-1-基)甲基]-4-氧代咔唑是5-HT3受体拮抗剂，它的盐酸盐二水化合物，临床上对由化学疗法和放射疗法引起的恶心、呕吐有疗效，化合物7的药品名为恩丹西酮。
1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑或1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[(2′，6′-二甲基吗啡啉基-N)甲基]-4-氧代咔唑，2-甲基咪唑，盐酸在醇类溶剂中回流30小时，就得到化合物7，这一反应具有通用性，有三种实施方案，a)游离的咔唑酮曼尼希碱，游离的2-甲基咪唑溶解于醇中，加入盐酸调节pH至8;b)游离的咔唑酮曼尼希碱先被盐酸调节到pH6，再加入醇及2-甲基咪唑;c)2-甲基咪唑先做成盐酸盐，再加入到咔唑酮曼尼希碱的醇溶液中，无论选择何种实施方案，均不影响化合物7的产率。
上述胺交换反应是个平衡反应，为迫使平衡反应偏向于生成化合物7的方向，2-甲基咪唑又是易得的原料，在使用过量于理论用量的5至10倍时能达到70～90%的产率。
上述胺交换反应可以在乙醇或丙醇的回流温度下进行，也可以在乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺中进行，使用高沸点溶剂，可以使胺交换反应在100～130℃下进行。
用本专利方法，高产率地合成了一类新型结构的4H咔唑酮曼尼希碱，该曼尼希碱的化学结构由红外，氢核磁共振谱，质谱和元素分析结果而被证实，这类新化合物的特征性红外吸收峰是1640(-C＝C-)，1635(C＝0)，760cm(苯环邻二取代);氢核磁共振谱的特征是C5，C6，C7，C8的四个质子中由于C5质子受C4的氧原子影响，其化学位移值移至8.2～8.3PPm，吗啡啉的质子峰分为二组多重峰，它们的化学位移值相差0.70～0.75PPm;在质谱图上，除了出现分子离子峰外，通常有M++1峰，胺甲基峰是基峰。
以本专利方法制备的4H咔唑酮曼尼希碱为原料，它的吗啡啉片断容易被芳胺置换，由于吗啡啉的毒性(LD50，1g/kg)，比低级脂肪胺小(LD50，100mg/kg)，闪点也比较高，对皮肤的刺激性和对设备的腐蚀作用都比低级脂肪胺弱，所以，本专利涉及的胺交换法制备恩丹西酮具有产率高、纯度好和生产安全性高的特点。
说明书附图
是按本发明实例7反应动力学测定而得的反应产物表观速度和反应物浓度关系图，其中pH，10.0，T，25±0.1℃。□，4H咔唑酮((CH2O)n和吗啡啉浓度保持0.01mol/L);△，吗啡啉(4H咔唑酮和(CH2O)n浓度保持0.01mol/L);○，多聚甲醛(4H咔唑酮，吗啡啉浓度0.01mol/L)。
实施例一般性步骤测熔点温度计已经校正，红外光谱用Shimadzu IR 440型红外光谱仪测定，质谱用HP 5989A型质谱仪测定，氢NMR谱用Bruker AM 330型核磁共振仪测定，TMS作测定内标和CDCl3或DMSO-C5作溶剂。
实例1.1，3-环已二酮的合成将氢氧化钠96克溶于300ml水中，加入间苯二酚220克(2mol)，使其溶解后并冷却，置1立升高压釜中，再加入活性镍20g，密闭高压釜，升温至80℃，进行氢化反应，至反应物吸氢没有明显变化时，说明氢化反应已经完成，解除釜内压力，打开釜盖，取出釜内反应液，并滤去活性镍，以浓盐酸调节pH值1～2置冰盐水中冷却，过滤，得标题化合物，212g，mp.104～106.5℃。
实例2.环已酮-3-苯腙的合成实例2-1将1，3-环已酮33.4g(0.3mol)溶于300ml水中，在搅拌下，将32.4g(0.3mol)苯肼溶于200ml水中，滴加入上述溶液中，在滴加过程中逐渐有固体析出，滴加完毕，继续搅拌30分钟，过滤，用水洗，烘干，得标题化合物18.2g，mp.176～178℃。
实例2-2将1，3-环已二酮33.6g(0.3mol)溶于热的10%醋酸溶液400ml中，搅拌下将盐酸苯肼43.5g(0.3mol)分批加入上述溶液，置50℃水浴中，搅拌反应2小时，有固体析出，冷却，过滤，固体用无水乙醇冲洗，烘干，得55.2g标题化合物，mp.188～190℃。
实例3.1，2，3，9-四氢-4-氧代-4H咔唑的合成实例3-1于1000ml三颈瓶中依次加1，3-环已酮-3-苯腙20.2g(0.1mol)，加入40%硫酸265ml，搅拌，溶液呈棕色，反应液在沸水浴中搅拌2小时，停止，反应液倾倒于1000ml水中，粘状物弃之，即有固体析出，静止后过滤，固体物用水冼至中性，烘干，得标题化合物11.2g，mp.210～214℃，用无水乙醇重结晶，得精制品，mp.220～222℃。
实例3-2于500ml三颈瓶中依次加入1，3-环已二酮-3-苯腙20.2g(0.1mol)，无水ZnCl227.58g(0.2mol)，乙酸乙酯200ml，搅拌回流18小时，冷却，并除去氯化锌，蒸出乙酸乙酯，固体干燥后用无水乙醇重结晶，得标题化合物晶体6.7g，mp.221～222℃。
实例4.1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-4-氧代咔唑的合成在500ml锥形瓶中，分别加入1，2，3，9-四氢-4-氧代-4H咔唑18.6g(0.1mol)，氢氧化钾11.2g(0.2mol)和丙酮140ml，搅拌混合和均匀，搅拌下滴加硫酸二甲酯24g(0.25mol)，回流反应20小时，停止反应，将反应物倒入800ml水中，有固体析出，静止，滤出，水洗至中性，烘干，得标题化合物18克(89.6%)，mp.194～196℃，用丙酮-水重结晶，精制品mp.198～199℃。
实例5.在酸性介质中1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3[(吗啡啉基-N)甲基]-4-氧代咔唑的合成实例5-1在装有搅拌器，回流冷凝管的250ml三颈瓶中，加入3.0克(0.015mol)1，1，2，2，3，3，六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，1.35克(0.045mol)多聚甲醛，2.61克(0.03mol)吗啡啉和20ml乙酸，搅拌，加热至回流，回流10小时，冷却，加入50ml 1N盐酸，搅拌，滤去不溶物，水相用3×10ml苯提取，苯层合并，用水洗涤，苯层用无水Na2SO4干燥，蒸去苯残留物重0.18克，是回收的4H咔唑酮，水相合并后，用固体NaOH碱化，析出固体，碱化反应为放热反应，冷却后抽滤，滤并用水洗，经乙酸乙酯重结晶一次，得到3.71克标题化合物，产率88.3%，mp.165.5～166.5℃，元素分析C18H21N2O2，MW，298.37;实验值(计算值%)C，71.94(72.46)，H，7.53(7.43)，N，9.28(9.38);IRvmax1640，1620，1580，1480，760cm-1，MSM/Z 299(M++1)，298(M+)，211(M+-吗啡啉基)，198(M+吗啡啉基-N-次甲基)，100(吗啡啉基-N-次甲基)，δH(CDCl3)8.26～8.23(1H，m，ArH)，7.30-7.26(3H，m，ArH)，3.78～3.70(4H，m，CH2OCH2)，3.68(3H，S，NCH3)，3.06～2.20(11H，m，-CH2CH2CH-，-CH2-，-CH2NCH2-)ppm。
实例5-22.0克(0.01mol)4H咔唑酮，1.2克(0.04mol)多聚甲醛，2.61克(0.03mol)吗啡啉溶于50ml乙醇中，加入2ml6N盐酸(0.012mol)加热回流30小时，减压蒸去溶剂，残余物加入到50ml1N盐酸中，搅拌3小时，滤去不溶物，并用1N盐酸洗涤不溶物，酸性水相经苯提取后，从苯层中回收到0.2克4H咔唑酮，用固体NaOH碱化水相至pH11，析出固体产物，粗产物经乙酸乙酯重结晶后得到2.11克标题化合物，产率78.67%，产物的熔点与光谱数据与实例5-1报道相同。
实例5-32.0克(0.01mol)4H咔唑酮，1.2克(0.04mol)多聚甲醛0.9克(0.01mol)吗啡啉溶于50ml乙醇中，加入2ml6N盐酸(0.012mol)加热回流30小时，用实例5-2的后处理方法后得到0.65克回收4H咔唑酮和0.67克标题化合物，产率33.2%。
实例5-42.0克(0.01mol)4H咔唑酮，1.2克(0.04mol)多聚甲醛，2.47克吗啡啉盐酸盐(0.02mol)，2ml6N盐酸(0.012mol)和50ml乙醇的混合物，加热回流25小时后，用实例5-2的方法作后处理后，回收到0.18克4H咔唑酮和2.06克标题化合物，产率75.96%。
实例5-51.2克(0.04mol)多聚甲醛，2.47克吗啡啉盐酸盐(0.02mol)和2ml6N盐酸(0.012mol)溶于50ml乙醇中，加热回流3小时后，冷却至室温，一次性加入2.0克(0.01mol)4H咔唑酮，再加热回流25小时后，用实例5-2的方法作后处理后，回收到0.40克4H咔唑酮和1.55克标题化合物，产率65.2%。
实例6.在碱性介质中合成1，1，2，2，3-五氧-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N)甲基]-4-氧代咔唑实例6-12.0克(0.01mol)4H咔唑酮，1.2克(0.04mol)多聚甲醛，2.61克(0.03mol)吗啡啉溶于70ml乙醇中，加热回流48小时，减压蒸去溶剂，残余物加入到100ml1N盐酸中，搅拌3小时，滤出不溶物，并用1N盐酸洗涤不溶物，酸性水相经苯提取后，从苯层中回收到0.4克4H咔唑酮，用固体NaOH碱化水相到pH11，析出固体产物，粗产物经活性碳脱色和乙酸乙酯重结晶后，得到0.47克标题化合物，产率19.6%，产物的光谱数据与实例5-1所示数据相同。
实例6-21.2克(0.04mol)多聚甲醛和2.62克(0.03mol)吗啡啉溶于70ml正丙醇中，加热回流5小时，冷却到室温，一次性加入2.0克(0.01mol)4H咔唑酮，加热回流48小时，随后按实例6-1方法作反应后处理，回收到0.4克4H咔唑酮和得到0.41克标题化合物，产率17.2%。
实例6-32.0克(0.01mol)4H咔唑酮，0.3克(0.001mol)多聚甲醛，2.61克(0.03mol)吗啡啉溶于70ml乙醇中，加热回流48小时后，随后按实例6-1方法作反应后处理，回收到0.6克4H咔唑酮，得到0.23克标题化合物，产率11.0%。
实例7.反应动力学测定按表1所示的试剂浓度和条件配制100ml反应混合物，装有反应混合物的容量瓶置于恒温槽中，反应20小时后，用Varian 5000型正相HPLC仪测定产物含量，再换算成每小时的产物生成速度kr，结果于说明书附图和表1。
实例8.1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3[(2′，6′-二甲基吗啡啉基-N)甲基]-4-氧代咔唑的合成在装有搅拌器、回流冷凝管的250ml三颈瓶中，加入3.0克(0.015mol)1，1，2，2，3，3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，1.35克(0.045mol)多聚甲醛，3.45克(0.03mol)2，6-二甲基吗啡啉和20ml乙酸搅拌加热至回流，回流10小时，冷却，加入50ml1N盐酸，搅拌，滤去不溶物，水相用3×10ml苯提取，苯层合并，用水洗涤，苯层用无水Na2SO4干燥，蒸去苯，残留物重0.5克，这是回收的4H咔唑酮，水相合并后，用固体NaOH碱化，析出固体，碱化反应为放热反应，冷却后过滤，滤并用水洗，经乙酸乙酯重结晶一次，得到1.68克标题化合物，产率41.3%，mp.170～171℃。元素分析C20H26N2O2，MW，326.42;实验值(计算值%)C 73.44(73.59)，H 7.99(8.03)，N 8.64(8.58);IRvmax1645，1620，1600，760cm-1;MSM/Z 327(M++1)，326(M+)，211(M+-二甲基吗啡啉基)，198(M+-二甲基吗啡啉-N-次甲基)，128(二甲基-吗啡啉-N-次甲基)，δH(CDCl3)8.30～8.26(1H，m，ArH)，7.31～7.26(3H，m，ArH)，3.80～3.74(4H，m，CH2OCH2)，3.68(3H，S，NCH3)，3.10～2.22(9H，m，-CH2CH2CH2-，-CH2-，-CHNCH-)，1.80～1.75(6H，d，2CH3)ppm。
实例9.1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑和2-甲基咪唑的胺交换实例9-1在250ml三口瓶中，加入3克(0.01mol)1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑，用3N盐酸调节至pH6，然后，加入40ml正丙醇及5克(0.06mol)2-甲基咪唑，搅拌至反应物溶解，在95℃下加热35小时，冷却，滤出固体，在甲醇中脱色和重结晶，得到2.62克白色粉末状固体，mp.227～228℃，产率85.9%，元素分析C18H19N3O，MW，293.35;实验值(计算值)%C 73.45(73.70)，H 6.54(6.53)，N 14.01(14.32);IRvmax3050，2920，2850，1630，1620，1580，1480，1280，1200，760cm-1;MSM/Z293(M+)，211，198，183，149，144，55;δH(CDCl3)8.23～8.26(1H，m，ArH)，7.33～7.31(3H，m，ArH)，6.95～6.91(2H，dd，CH＝CH)，4.69～4.62，4.14～4.07(2H，dd，dd，-CH2-)，3.68(3H，S，NCH3)，2.46(3H，S，C-CH3)，3.02～2.82，2.25～2.04，1.94～1.80(5H，m，CH2CH2CH)ppm.
实例9-2实例步骤类似于实例9-1，不同之处仅在于加料次序，游离的咔唑曼尼希碱和2-甲基咪唑先溶解于正丙醇中，再用3N盐酸调节反应混合物至pH6，在95℃下加热35小时后，按实例9-1方法纯化产物，胺交换产率达81.3%。
实例9-3在250ml三口瓶中，加入7.1克(0.06mol)2-甲基咪唑盐酸盐，3克(0.01mol)1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑和40ml正丙醇，用3N盐酸调节反应混合物至pH6，在95℃下加热35小时，随后按实例9-1方法作后处理，得到2.35克标题化合物，产率77.01%。
权利要求
1.通式1的一类4H咔唑酮曼尼希碱，在通式1中R1表示C1～C6直链烷基，R2、R3、R4、R5表示C1～C3的短链正烷基或异烷基或氢原子。
2.根据权利要求1所述一类4H咔唑酮曼尼希碱，其合成方法为由1，1，2，2，3，3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，多聚甲醛和通式2化合物合成，通式2中R2、R3、R4、R5表示C1～C3的短链正烷基或异烷基或氢原子。
3.根据权利要求1所述的一类4H咔唑酮曼尼希碱是有用的中间体，它和2-甲基咪唑间的胺交换反应，生成通式为3的带芳香胺片断的曼尼希碱，该类曼尼希碱的生理盐溶剂化物是有效的5-HT3受体拮抗剂，结构式3中，R1表示C1～C6的直链正烷基。
4.根据权利要求1所述的一类4H咔唑酮曼尼希碱，特别有用的化合物是1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉-N-)甲基]-4-氧代咔唑，1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[(2′，6′-二甲基-吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑。
5.根据权利要求2所述的制备通式1的反应条件是反应在乙醇或乙酸或其他质子溶剂中进行，反应温度为室温至100℃，4H咔唑酮，多聚甲醛和吗啡啉或取代吗啡啉的克分子比为1∶1～10∶1～5。
全文摘要
本项发明涉及1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉-N-基)甲基]-4-氧代咔唑合成方法和应用。该曼尼希碱的胺基部分可以是取代吗啡啉基，该曼尼希碱与芳香胺的胺交换反应，就得到带芳香胺片断的4H咔唑酮曼尼希碱，它们是有效的5-HT
文档编号A61K31/535GK1113239SQ94114310
公开日1995年12月13日 申请日期1994年12月29日 优先权日1994年12月29日
发明者吴国生, 周文娟, 陈国平, 金雄民, 钱淑芹, 陈荣清, 王淑芬 申请人:中国科学院上海有机化学研究院, 常州第三制药厂