专利名称：一种n-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法。
背景技术：
N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)在医药和化工领域具有重要的应用价值和研 究意义。近年来，恶性肿瘤、脑血管疾病和心脏病已成为威胁人类身体健康的三大疾病。其 中恶性肿瘤位居人类疾病死亡率之榜首。化疗和放疗是常用的抗肿瘤方法，但常会引起严 重呕吐及其他一系列不良反应，使病人被迫中断治疗。1978年，Forzard首次发现了甲氧 氯普胺抗5-HT3受体活性之后，一类新的选择性5-HT3受体拮抗剂，相继问世。昂丹司琼 (Ondansetron)是第一个作为止吐药的5_HT3受体拮抗剂，它具有高度选择性拮抗5_HT3受 体兴奋作用，止吐特异性很高。尤其适用于常规止吐药无效或不能耐受常规止吐药不良反 应的病人。昂丹司琼除了用于止吐药外，还可用于治疗焦虑症，而且与地西泮(安定)相比 无症状反跳现象。昂丹司琼在临床上还用于治疗类癌综合征、肠易激综合征(IBS)、帕金森 病的幻觉症、胆汁郁积性瘙痒、精神分裂症、老年记忆障碍和酒精成瘾等疾病。昂丹司琼不 良反应较少，只有极个别病人出现过敏反应。N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)作为合成昂丹司琼的中间体，其合成方法具有 重要的应用价值。目前，关于N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的化学合成，其通常的策略是先合成 N-未取代四氢咔唑酮衍生物(以苯胼衍生物或3-(2卤代苯胺)环己-2-烯酮化合物为原 料通过Fischer合成法或Heck反应合成)，然后再对氮进行烷基化。有关四氢咔唑酮及其 衍生物的合成例举如下[1] Kukushkin, S. Yu. ； Ivanov, P. Yu. ；Alekseeva, L. M. ；Levina, V. I. ；Kobrakov, K. I. ；Grigor' ev, N. B. ；Granik, V. G. Russ. Chem. Bull. 2005，54，1887.[2]Czeskis, B. Α. ；Wheeler, W. J. J. Labelled Compd. Radiopharm. 2005,48,407.[3]Li, X. ；Vince, R. Bioorg. Med. Chem. 2006,14, 2942.[4] Romeo, G. ；Materia, L. ；Pittala, V. ；Modica, Μ. ；Salerno, L. ；Siracusa, Μ.； Russo, F. ；Minneman, K. P. Bioorg. Med. Chem. 2006，14，5211.[5]Sorensen, U. S. ；Pombo-Viliar, Ε. HeIv. Chim. Acta 2004，87，82.[6]Onsinet, R. ；Chassaing, G. ；Vaissermann, J. ；LavielIe, S. Eur. J. Med. Chem. 2000，35，83.[7]Yan, S. ；ffu, H. ；ffu, N. Jiang, Y. Synlett. 2007,2699.[8]Chen, L. -C. ；Yang, S. -C. ；Wang, H. -M. Synthesis 1995,385.[9]Edmondson, S. D. ；Mastracchio, Α. ；Parmee, Ε. R. Org. Lett. 2000,2,1109.[10]0suka, A. ；Mori, Y. ；Suzuki, H. Chem. Lett. 1982,2031.[ll]Bartlett, M. F. ；Dickel，D. F. ；Taylor, W. I. J. Am. Chem. Soc. 1958,80,126.[12]0ikawa, Y. ；Yonemitsu，0. J. Org. Chem. 1977,42，1213.
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发明内容
本发明的目的是提供一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法。本发明的技术方案概述如下1. 一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法，其特征是包括如下步骤(a)以苯胺衍生物(III)和1，3_环己二酮(IV)为起始原料，以醋酸为溶剂，在 30 70°C的条件下，通过脱水缩合得到中间体化合物(V)；(b)将化合物(V)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后在冰水浴下加入氢化钠，室 温搅拌1-2小时，再在室温下缓慢滴加卤代烷R2X,生成N-烷基取代苯胺环己-2-烯酮化合 物(II)；(c)将N-烷基取代苯胺环己-2-烯酮化合物(II)溶于干燥无水的冰醋酸溶剂中， 然后一次性加入醋酸钯，在100-12(TC下，通入氧气流，在醋酸钯和氧气作用下发生芳环的 SP2碳与环己-2-烯酮羰基α位SP2碳原子的氧化键连获得N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物 (I)，将醋酸旋转蒸干后经柱层析分离或重结晶后得到N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)
精品；反应方程式为 反应方程式中R1为氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲基或氢原 子；R2为甲基、苄基。本发明具有操作简单，收率较高，苯环取代类型较多等优点。
具体实施例方式本发明N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)的合成方法的总反应方程式为 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。实施例1 (a) 3-苯胺基环己-2-烯酮(V_l)的制备向装有磁力搅拌250mL干燥圆底烧瓶中加苯胺(4. OOg, 43. Ommol)，加入80mL的 冰醋酸，再向此溶液中分批加入1，3_环己二酮(IV) (4.81g,43. Ommol)；将此反应液在40°C 下不断搅拌，TLC检测反应至完全(约2小时)；反应液冷却至室温后，将醋酸旋转蒸干， 再用乙酸乙酯(IOOmLX 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩 得到固体。粗产品用少量乙酸乙酯洗涤多次得到黄色固体化合物3-苯胺基环己-2-烯酮 (V-I)6. 64g，产率 81%;熔点:180-182°C;文献值181-182°C (Naringrekar, V. H. ；Stella,V. J. J. Pharm. Sci. 1990，79，138.)。(b)3-[甲基(苯基)胺基]环己-2-烯酮(II-I)的制备向装有磁力搅拌IOOmL干燥圆底烧瓶中加3_苯胺基环己_2_烯酮(1. 51g， 8. Ommol)，加入50mL干燥的N，N- 二甲基甲酰胺溶剂，待原料完全溶解后，在冰水浴下向此 溶液中分批加入氢化钠(0.48g，20. Ommol)；将此反应液在室温下搅拌1小时。在室温搅 拌下再向此溶液中加碘甲烷(2. 84g，20. Ommol)，TLC检测反应至完全，将N，N- 二甲基甲酰 胺旋转蒸干，再用乙酸乙酯(IOOmLX 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干 燥，减压浓缩得到黄色固体；粗产品用少量乙酸乙酯洗涤多次，得到白色固体化合物3-[甲 基(苯基)胺基]环己-2-烯酮(II-I) 1.62g，产率81% ；熔点74-76°C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 38 (t, J = 7. 4Hz,2H) ,7. 28 (t, J = 7·4Ηζ，1Η)，
7.10 (d, J = 7. 6Ηζ,2Η)，5. 29 (s, 1Η)，3. 21 (s, 3Η)，2. 27 (t, J = 6. 4Hz,2H)，2. 19 (t, J = 6. OHz，2H)，1. 89-1. 84 (m, 2H).(c) 9-甲基-2，3- 二氢-IH-咔唑 _4 (9H)-酮(I-I)的制备向装有磁力搅拌50mL干燥的三口圆底烧瓶中加入3_[甲基(苯基)胺基]环 己-2-烯酮(II-I) (0. 20g, IOmmol)加入到，然后加入IOmL干燥的冰醋酸，待原料完全溶解 后，在搅拌下加入醋酸钯(22mg，lmmol)并通入氧气流；将此反应液由室温逐渐的升至100 度，TLC检测反应至完全，将醋酸旋转蒸干，得粗品。粗产品用经柱层析分离得到白色固体 9-甲基-2，3-二氢-IH-咔唑-4(9H)-酮(1-1)0. 16g，产率 81% ；熔点195-196°C ；文献 值195-196°C (Kudzma, L. V. Synthesis 2003,11,1661.) 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8. 29-8. 25 (m，1H)，7. 35-7. 29 (m，3H)，3. 74 (s，3H)， 2. 97 (t, J = 6. 2Hz，2H)，2. 64 (t, J = 6. 4Hz，2H)，2. 32-2. 25 (m, 2H).实施例2:(a) 3-(4-溴苯胺基)环己-2-烯酮(V_2)的制备以4-溴苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3_ (4_溴苯胺基)环己_2_烯酮 (V-2)。棕色固体，产率 95% ；熔点:181-184°C ；文献值184_185. 5°C (Zhuo，J. -C. Magn. Reson.Chem. 1997,35,311.)。(b)3-[甲基-(4-溴苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-2)的制备以3-(4_溴苯胺基)环己-2-烯酮(V-2)为原料按照实施例1(b)的方法制备 3-[甲基-(4-溴苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-2)。黄色固体，产率77%;熔点:160-162°C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 53 (d, J = 8. 4Hz,2H) ,7. 02 (d, J = 8·4Ηζ，2Η)， 5. 30 (s，1Η)，3. 21 (s, 3Η)，2. 30 (t, J = 6. 4Hz,2H)，2. 20 (t, J = 6. 0Hz,2H)，1. 93-1. 87 (m, 2H)(c) 9-甲基-6-溴-2，3- 二氢-IH-咔唑 _4 (9H)-酮(1-2)的制备以3_[甲基-(4-溴苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-2)为原料按照实施例1(c) 的方法制备9-甲基-6-溴-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1_2)。棕色固体，产率79%; 熔点230-231 "C。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 8. 42 (s, 1H), 7. 38 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 18 (d, J =
8.8Hz, 1H)，3. 71 (s, 3H)，2. 95 (t, J = 6. 2Hz,2H)，2. 59 (t, J = 6. 2Hz,2H)，2. 31-2. 25 (m, 2H).
实施例3 (a) 3-(4-甲氧基苯胺基)环己_2_烯酮(V-3)的制备以4-甲氧基苯胺为原料按照实施例1 (a)的方法制备3_(4_甲氧基苯胺基)环 己-2-烯酮(V-3)。棕色固体，产率 90% ；熔点:161-164°C ；文献值:163_165°C (Chen, Y.； Ju, Τ. ；Wang, J. W. ；Yu, W. Q. ；Du, Y. F. ；Zhao, K. Synlett 2010，2，231·)。(b)3_[甲基-(4-甲氧基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-3)的制备以3-(4_甲氧基苯胺基)环己-2-烯酮(V-3)为原料按照实施例1 (b)的方法制 备3-[甲基-(4-甲氧基苯基)氨基]环己-2-烯酮(11-3)。白色固体，产率79% ；熔点 99-100°C。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 7. 00 (d, J = 8. 8Hz,2H) ,6. 85 (d, J = 9·2Ηζ，2Η)， 5. 23 (s，1Η)，3· 77(s，3H)，3· 15(s，3H)，2· 24 (t, J = 6. 4Ηζ，2Η)，2· 14 (t，J = 6. 0Ηζ，2Η)， 1. 86-1. 80 (m, 2Η).(c) 9-甲基-6-甲氧基-2，3- 二氢-IH-咔唑_4 (9H)-酮(1-3)的制备以3_[甲基-(4-甲氧基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-3)为原料按照实施例 1(c)的方法制备9-甲基-6-甲氧基-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-3)。白色固体， 产率 83% ；熔点148-150°C，文献值146-148 °C (Joseph, D. ；Martarello, L. ；Kirsch, G. J. Chem. Res-M 1995，11，2557.)1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7. 75 (s, 1H) ,7. 18 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 89 (d, J = 8. 4Hz，1H)，3· 89 (s，3H)，3· 67 (s，3H)，2· 90 (m，2H)，2· 56 (m，2H)，2· 25-2. 24 (m，2H) ·实施例4 (a) 3-(4-氯苯胺基)环己-2-烯酮(V-4)的制备以4-氯苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(4_氯苯胺基)环己-2-烯酮 (V-4)。黄色固体，产率 84%;熔点187-188°C;文献值188-190°C (Gholap, A. R. ；Chakor, N. S. ；Daniel, Τ. ；Lahoti, R. J. ；Srinivasan, K. V. J. Mol. Cata. A :Chem. 2006, 245, 37.)。(b)3-[甲基-(4-氯苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-4)的制备以3-(4_氯苯胺基)环己-2-烯酮(V-4)为原料按照实施例1(b)的方法制备 3-[甲基-(4-氯苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-4)。白色固体，产率55%;熔点157_158°C。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7· 53—7. 46 (m，2H)，7· 33—7. 27 (m，2H)，5· 04 (s，1H)， 3. 17 (s，3H)，2. 23 (t, J = 6. 1Hz，2H)，2. 10 (t, J = 6. 5Hz,2H)，1. 86-1. 71 (m, 2H) ·(c) 9-甲基-6-氯-2，3- 二氢-IH-咔唑 _4 (9H)-酮(1-4)的制备以3_[甲基-(4-氯苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-4)为原料按照实施例1(c) 的方法制备9-甲基-6-氯-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1_4)。白色固体，产率62%; 熔点:157-158°Co1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8. 02 (d, J = 7. 6Hz，1H)，7· 24 (d，J = 7· 6Hz，1Η)， 7. 16 (t, J = 7. 7Hz, 1Η)，2. 99 (t, J = 6. 1Hz，2Η)，2. 47-2. 39 (m, 2H)，2. 15 (m, 2H) ·实施例5 (a) 3-(4-甲基苯胺基)环己_2_烯酮(V-5)的制备以4-甲基苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(4_甲基苯胺基)环 己-2-烯酮(V-5)。棕色固体，产率 96% ；熔点136-137°C ；文献值138-139°C (Chen, Y.；Ju, T. ；Wang, J. W. ；Yu, W. Q. ；Du, Y. F. ；Zhao, K. Synlett 2010，2，231·)。(b)3_[甲基-(4-甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-5)的制备以3-(4_甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-5)为原料按照实施例1 (b)的方法制备 3-[甲基-(4-甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(11-5)。无色液体，产率72%。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 7. 16(d, J = 8. 0Hz,2H) ,6. 97 (d, J = 8·4Ηζ，2Η)， 5. 26 (s，1Η)，3. 17 (s, 3Η)，2. 33 (s, 3H)，2. 26 (t, J = 6. 4Hz,2H)，2. 17 (t, J = 6. OHz, 2H)， 1. 87-1. 81(m，2H).(c) 6，9-二甲基-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-5)的制备以3_[甲基-(4-甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-5)为原料按照实施例1 (c) 的方法制备6，9-二甲基-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-5)。白色固体，产率85%;熔 点166-168"C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 08 (s, 1H), 7. 20 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 11 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，3. 69 (s, 3H)，2. 93 (t, J = 6. 2Hz,2H)，2. 59 (t, J = 6. OHz, 2H)，2. 29-2. 23 (m, 2H).实施例6 (a) 3- (4-硝基苯胺基)环己_2_烯酮(V_6)的制备以4-硝基苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3_(4_硝基苯胺基)环 己-2-烯酮(V-6)。黄色固体，产率 80%;熔点177-179°C;文献值176-178°C (Xu，S._L.； Li, J. -H. ；Li, C. -P. Synlett 2009,5,818.) (b)3-[甲基-(4-硝基苯基)氨基]环己-2-烯酮(11-6)的制备以3-(4_硝基苯胺基)环己-2-烯酮(V-6)为原料按照实施例1 (b)的方法制备 3-[甲基-(4-硝基苯基)氨基]环己-2-烯酮(11-6)。黄色液体，产率84%。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 8. 27 (d, J = 9. 2Hz,2H) ,7. 30 (d, J = 8·8Ηζ，2Η)，
5.40 (s，1Η)，3. 30 (s, 3H)，2. 338 (t, J = 6. 4Hz,2H)，2. 29 (t, J = 6. OHz, 2H)，1. 97-1. 91 (m, 2H).(c) 9-甲基-6-硝基-2，3- 二氢-IH-咔唑 _4 (9H)-酮(1-6)的制备以3_[甲基-(4-硝基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-6)为原料按照实施例1 (c) 的方法制备9-甲基-6-硝基-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1_6)。黄色固体，产率65% ； 熔点235-236"C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 91 (d, J = 1. 6Hz, 1H) ,8. 03 (dd, J = 8. 4Hz, J = 1. 8Hz, 1H) ,7. 26 (d, J = 8. 8Hz，1H)，3. 75 (s，3H)，2. 96 (t，J = 6. 0Hz,2H) ,2. 58 (t, J =
6.2Hz，2H)，2. 32-2. 26 (m, 2H).实施例7 (a) 3-(3-氟苯胺基)环己-2-烯酮(V_7)的制备以3-氟苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3_ (3_氟苯胺基)环己_2_烯酮 (V-7) ο 棕色固体，产率 86% ；熔点174-1760C ；文献值175_177. 3°C (Zhuo, J.-C. Magn. Reson. Chem. 1997,35,311.)(b)3-[甲基-(3-氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-7)的制备以3-(3_氟苯胺基)环己-2-烯酮(V-7)为原料按照实施例1(b)的方法制备
83-[甲基-(3-氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-7)。白色固体，产率75%;熔点101_102°C。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7. 61-7. 36 (m，1H)，7. 32-7. 03 (m，3H)，5. 07 (d，J =
3.7Hz, 1H)，3. 19 (d, J = 3. 6Hz,3H)，2. 26 (s, 2H)，2. 17 (s, 2H)，1. 80 (s, 2H).(c) 9-甲基-5-氟-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1_7)和 9_ 甲基 _7_ 氟 _2， 3- 二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-7)的制备以3_[甲基-(3-氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-7)为原料按照实施例1 (c)的 方法制备出9-甲基-5-氟-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(I_7a)。棕色固体，产率30%; 熔点:174-176°Co1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7. 95 (dd, J = 8. 6,5. 6Hz, 1H)，7· 46 (dd, J = 10. IHz，J =2. 3Hz, 1H)，7. 10-6. 99 (m, 1H)，3. 71 (s, 3H)，2. 98 (t, J = 6. 2Hz,2H)，2. 45-2. 39 (m, 2H)， 2. 21-2. 07 (m, 2H).同时制备得到9-甲基-7-氟-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(I_7b)。白色固 体，产率 39% ；熔点:188-189°Co1H 匪R(400MHz，DMSO) δ 7. 37 (d, J = 8. 1Hz, 1H) ,7. 23 (td, J = 8. OHz, J =
4.8Hz, 1Η)，6· 94 (dd, J = 10. 5Hz, J = 8. IHz, 1Η)，3· 74(s，3H)，2· 99 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)， 2. 47-2. 39 (m, 2Η)，2. 19-2. 05 (m, 2Η).实施例8:(a)3-(3_三氟甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V_8)的制备以3-三氟甲基苯胺为原料按照实施例1 (a)的方法制备3-(3_三氟甲基苯胺基) 环己-2-烯酮(V-7)。棕色固体，产率75% ；熔点:155-156°C ；文献值158°C (Jirkovsky, I. Can. J. Chem. 1974，52，55.)。(b)3-[甲基-(3-三氟甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-8)的制备以3-(3-三氟甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-8)为原料按照实施例1(b)的方法 制备3-[甲基-(3-三氟甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(11-8)。棕色固体，产率70%;熔 点75-76 0C ο1H NMR (400MHz，DMS0) δ 7. 68(dd, J = 7. 5Hz，J = 5. 6Hz，3H)，7. 63-7. 56 (m, 1H)，
5.06 (s，1H)，3. 23 (s, 3H)，2. 25 (t, J = 6. 1Hz, 2H)，2. 12 (t, J = 6. 5Hz,2H)，1. 89-1. 72 (m, 2H).(c) 9-甲基-7-三氟甲基-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-8)的制备以3_[甲基-(3-三氟甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-8)为原料按照实施例 1(c)的方法制备出9-甲基-7-三氟甲基-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-8)。白色固 体，产率 55% ；熔点206-2070C ο1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8. 16 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 98 (s, 1H), 7. 51 (d, J = 8. 2Hz, 1Η)，3. 82(s，3H)，3. 04 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，2. 49-2. 42 (m，2Η)，2. 21-2. 10(m，2H).实施例9:(a)3-(2，4_ 二氟苯胺基)环己-2-烯酮(V-9)的制备以2，4_ 二氟苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3_(2，4_ 二氟苯胺基)环 己-2-烯酮(V-9)。黄色固体，产率 74% ；熔点:175-179°C ；文献值:176_179°C (Chen, Y.； Ju, Τ. ；Wang, J. W. ；Yu, W. Q. ；Du, Y. F. ；Zhao, K. Synlett 2010，2，231·)。
(b)3-[甲基_(2，4_ 二氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-9)的制备以3-(2，4_ 二氟苯胺基)环己-2-烯酮(V-9)为原料按照实施例1 (b)的方法制 备3-[甲基-(2，4_ 二氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(11-9)。白色固体，产率75% ；熔点 133-134°Co1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7· 19—7. 13 (m，1H)，6· 94—6. 88 (m，2H)，5· 29 (s，1H)， 3. 16 (s，3H)，2. 29 (t, J = 6. 6Hz,2H)，2. 16 (s, 2H)，1. 94-1. 87 (m, 2H).(c) 9-甲基-6，8-二氟-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-9)的制备以3_[甲基_(2，4_ 二氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(11_9)为原料按照实施例 1(c)的方法制备出9-甲基-6，8-二氟-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1_9)。棕色固体， 产率 63% ；熔点:141-143°Co1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7. 52 (dd, J = 8. 9Hz, J = 2. 3Hz, 1H)，7. 10(ddd, J = 12. 4Hz, J = 9. 8Hz, J = 2. 3Hz, 1Η)，3. 87 (d, J=L 6Ηζ,3Η)，2. 98 (t, J = 6. 2Ηζ,2Η)， 2. 48-2. 39 (m, 2Η)，2. 21-2. 07 (m, 2Η).实施例10 (a) 3-(3-硝基苯胺基)环己_2_烯酮(V-10)的制备以3-硝基苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3_(3_硝基苯胺基)环 己-2-烯酮(V-10)。黄色固体，产率 84%;熔点:165-169°C;文献值169. 7-170. 8 (Zhuo, J. -C. Magn. Reson. Chem. 1997, 35, 311.)。(b) 3-[苄基-3-(硝基苯基)胺基]环己-2-烯酮(II-IO)的制备向装有磁力搅拌IOOmL干燥圆底烧瓶中加3_(3_硝基苯胺基)环己_2_烯酮 (v-10) (1. 85g，8. Ommol)，加入50mL干燥的N, N- 二甲基甲酰胺溶剂，待原料完全溶解后， 在冰水浴下向此溶液中分批加入氢化钠(0.48g，20. Ommol)；将此反应液在室温下搅拌1 小时。在室温搅拌下再向此溶液中加入苄氯(2. 53g，20.0mmol)，TLC检测反应至完全，将 N，N-二甲基甲酰胺旋转蒸干，再用乙酸乙酯(100mLX3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机 相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品；粗产品用经柱层析分离得到橙色液体化合物3-[苄 基-3-(硝基苯基)胺基]环己-2-烯酮(11-10)2. 26g，产率88%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 13—8. 10 (m，1H)，8. 02—8. 12 (t，J = 2·0Ηζ，1Η)， 7. 53 (t, J = 8. OHz, 1Η)，7. 48-7. 45 (m, 1Η)，7. 33-7. 23 (m, 3H)，7. 18-7. 16 (m, 2H)，5. 36 (s, 1H), 4. 86(s，2H)，2· 37 (t, J = 6. OHz, 2H) ,2. 32 (t, J = 6. 4Ηζ，2Η)，2· 00-1. 93 (m, 2H).(c) 9-苄基-7-硝基-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-10)的制备以3-[苄基_3-(硝基苯基)胺基]环己-2-烯酮(11-10)为原料按照实施例 1 (c)的方法制备9-苄基-7-硝基-2，3- 二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-10)。黄色固体，产 率 61% ；熔点:134-136°Co1H NMR(CDCl3,400MHz) 8. 39 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，8. 26 (s, 1H)，8. 19 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 37-7. 34 (m, 3H), 7. 05 (d, J = 7. 2Hz，2H)，5. 45 (s，1H)，2. 97 (t，J = 6. 0Hz,2H), 2. 64 (t, J = 6. 4Hz，2H)，2. 33-2. 27 (m, 2H).实施例11 (a) 3-(3，4-二甲基苯胺基)环己_2_烯酮(V_ll)的制备以3，4- 二甲基苯胺为原料按照实施例1 (a)的方法制备3_ (3，4_ 二甲基苯胺基)
10环己-2-烯酮(V-Il)。红色固体，产率92% ；熔点:165-167°C ；文献值165_169°C (Chen, Y. Ju, Τ. ；Wang, J. W. ；Yu, W. Q. ；Du, Y. F. ；Zhao, K. Synlett 2010，2，231.)。(b)3_[苄基-(3，4_ 二甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(11-11)的制备以3-(3，4-二甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-Il)为原料按照实施例10 (b)的方法 制备3-[苄基_(3，4_ 二甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(11-11)。白色固体，产率71% ； 熔点112-114°C。1H NMR (CDCl3,400MHz) :7. 32-7. 20 (m，5H)，7. 09 (d，J = 8. 0Hz，1H)，6. 92-6. 84 (m， 2H)，5· 35 (s，1H)，4· 80(s，2H)，2· 32-2. 27(m，4H)，2· 23(s，3H)，2· 22(s，3H)，1. 94-1. 88 (m, 2H).(c) 9-苄基-6，7-二甲基-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(I-Il)的制备以3-[苄基_(3，4_ 二甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-IO)为原料按照实施 例1(c)的方法制备9-苄基-6，7-二甲基-2，3-二氢-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-10)。白色 固体，产率77% ；熔点175-176°C。1H WR(400MHz，DMS0) δ 7. 81 (s，1H)，7. 36-7. 29 (m，3H)，7. 26 (dd，J = 8. 6Hz，J =5. 9Hz，2H)，7· 10 (d, J = 7. 1Ηζ，2Η)，5· 44(s，2H)，2· 92 (t, J = 6. 1Ηζ，2Η)，2· 43 (t, J = 6. 4Hz，2H)，2. 28 (d，J = 5. 4Hz，6H)，2. 18-2. 02 (m, 2H) ·以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡 是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本 发明技术方案范围内。
1权利要求
一种N 烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法，其特征是包括如下步骤(a)以苯胺衍生物(III)和1，3 环己二酮(IV)为起始原料，以醋酸为溶剂，在30～70℃的条件下，通过脱水缩合得到中间体化合物(V)；(b)将化合物(V)溶解在N，N 二甲基甲酰胺中，然后在冰水浴下加入氢化钠，室温搅拌1 2小时，再在室温下缓慢滴加卤代烷R2X，生成N 烷基取代苯胺环己 2 烯酮化合物(II)；(c)将N 烷基取代苯胺环己 2 烯酮化合物(II)溶于干燥无水的冰醋酸溶剂中，然后一次性加入醋酸钯，在100 120℃下，通入氧气流，在醋酸钯和氧气作用下发生芳环的sp2碳与环己 2 烯酮羰基α位sp2碳原子的氧化键连获得N 烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)，将醋酸旋转蒸干后经柱层析分离或重结晶后得到N 烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)精品；反应方程式为反应方程式中R1为氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲基或氢原子；R2为甲基、苄基。FSA00000227434600011.tif
全文摘要
本发明公开了一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法，包括如下步骤(a)以苯胺衍生物(III)和1，3-环己二酮(IV)为原料，脱水缩合得到化合物(V)；(b)将化合物(V)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠，搅拌，滴加卤代烷R2X，生成N-烷基取代苯胺环己-2-烯酮化合物(II)；(c)将化合物(II)溶于干燥无水的冰醋酸溶剂中，加入醋酸钯，通氧气流，发生芳环的sp2碳与环己-2-烯酮羰基α位sp2碳原子的氧化键连获得N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)，将醋酸蒸干后经柱层析分离得到N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)精品；本发明具有操作简单，收率较高，苯环取代类型较多等优点。
文档编号C07D209/88GK101914056SQ20101025204
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月12日 优先权日2010年8月12日
发明者云希柳, 杜云飞, 毕文英, 赵康 申请人:天津大学