一种四氢咔唑酮的制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种卡维地洛、咔唑心安、昂丹司琼等药物的关键中间体四氢咔唑酮的制备方法。本发明的技术方案是将1，3-环己二酮单苯腙溶于醋酸中，加热至30℃～50℃，然后缓慢加入浓硫酸，在80～110℃反应。反应完毕，降温至50～80℃，倾入自来水，打浆洗涤，冷却至室温，抽滤得到淡黄色固体，用乙醇与水的混合溶剂在0～10℃打浆，抽滤，60℃烘干，得到四氢咔唑酮中间体。本发明的技术方案提高了收率，降低了成本，适合大工业生产。
【专利说明】一种四氢咔唑酮的制备方法
[0001]【技术领域】:本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种卡维地洛、咔唑心安、昂丹司琼等药物的关键中间体四氢咔唑酮的制备方法。
[0002]发明背景:
[0003]卡维地洛是第三代非选择性P受体阻滞剂，与常规P阻滞剂不同，本品具有扩血管、改善心功能和不影响脂类代谢等优点，能够治疗充血性心力衰竭；咔唑心安有和卡维地洛类似的药效，能够阻断3 1、3 2受体，无内在拟交感活性，能够治疗心绞痛和高血压等症状；昂丹司琼能够治疗化疗、放疗以及手术后出现的呕吐症状，副作用较小。四氢咔唑酮是合成这几种药物的关键中间体，其质量会直接影响最终原料药的品质。
[0004]中国医药工业杂志1994，25 (I)，36-37报道了匡永清等人以氯化锌为路易斯酸，以醋酸作为溶剂合成四氢咔唑酮，收率36.7%，过低的收率导致成本达到了 850元/公斤，而且需要重结晶得到较纯的产品；有机化学2008，28 (2)，234-239报道了徐启贵等人以氯化锌为路易斯酸，制备四氢咔唑酮，收率51%，得到黄色的咔唑酮粗品；中国医药工业杂志1997，28 (11)，491-493，报道了王豫辉等合成工艺，收率达到61.8%，成本降至573元/公斤，这在以氯化锌和醋酸作为反应体系的方法中已经非常理想J Label CompdRadiopharm2005 ；48:407-419中报道过类似的制备方法，在收率和成本等方面也没有很明显的改进；
[0005]1989 年，有人在 J.CHEM.SOC.PERKIN.TRANS(I)，1989,2117-2122 中报道了用 1，3-环己二酮单苯腙为原料，以浓硫酸催化合成四氢咔唑酮的方法，收率达到51%，成本有了明显的下降，但在后处理中会有大量的粘稠油状物产生，导致搅拌困难，该法虽然成本较低，但工业生产却难以实现；Monatshefte fiir chemiel30,1159-1166 (1999)中也用此方法做过尝试，但后处理中油状物的问题并没有得到解决；在^2007011205441中报道了以邻溴苯胺为原料，在醋酸中与1，3_环己二酮反应得到中间体，再经过钯碳脱掉溴成环而得到四氢咔唑酮，此方法能够得到纯度较高的产品，但需要用到昂贵的钯碳，成本在1000元/公斤以上，而且操作比较复杂，难以实现工业化。鉴于目前四氢咔唑酮的生产状况，迫切的需要提供一种收率较高的制备方法，以降低制备成本。
【发明内容】
:
[0006]本发明的发明目的是提供一种适合工业化生产的、成本低廉的四氢咔唑酮制备方法。
[0007]本发明的另一目的是提供一种高纯度的四氢咔唑酮的制备方法。
[0008]本发明的技术方案是:
[0009]一种四氢咔唑酮的合成方法，其特征在于，
[0010]第一步将1，3_环己二酮单苯腙溶于醋酸中，加热至30°C~50°C，然后缓慢加入98%浓硫酸，在
80~110°C反应。
[0011]第二步液相色谱检测原料剩余小于3.0%，证明反应完毕，此时降温至50~80°C，倾入自来水，打浆洗涤，冷却至室温，抽滤得到淡黄色固体，[0012]第三步第二步所得淡黄色固体用乙醇水溶液在O~10°C打浆，抽滤，60°C烘干，得到类白色或白色固体粉末。
[0013]反应方程式如下
[0014]
【权利要求】
1.一种四氢咔唑酮的制备方法方法，其特征在于， 第一步将I，3-环己二酮单苯腙溶于冰乙酸中，加热至30°C~50°C，然后缓慢加入浓硫酸，在80~110°C反应； 第二步第一步反应完毕，降温至50~80°C，加水，打浆洗涤，冷却至室温，抽滤得到淡黄色固体； 第三步第二步所得淡黄色固体用乙醇水溶液在O~10°C打浆，抽滤，60°C烘干。
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步冰乙酸与98%浓硫酸的质量比为1:0.05 ~0.2。
3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步冰乙酸与98%浓硫酸的质量比为1:0.1 ~0.15。
4.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步加入浓硫酸后控制反应温度为90~100。。。
5.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第三步乙醇水溶液中，乙醇质量分数为60%~95%。。
6.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第三步乙醇水溶液中，乙醇质量分数为80%~95%。。
7.权利要求1所述制备方法，其特征`在于，第三步乙醇水溶液的用量是1，3_环己二酮单苯腙质量的I~3倍。
8.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第三步乙醇水溶液的用量是1，3_环己二酮单苯腙质量的1.5~2.0倍。
9.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步1，3-环己二酮单苯腙与醋酸的质量比为1:1~5。
10.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步1，3-环己二酮单苯腙与醋酸的质量比为1:2.0~3.0。
【文档编号】C07D209/88GK103497144SQ201310470340
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月1日 优先权日:2013年10月1日
【发明者】李廷义, 曹德强, 苗华明 申请人:迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司, 威海迪之雅制药有限公司, 威海迪嘉药用辅料有限公司