一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用_2

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本发明。
[0036] 实施例1 :式I-A化合物的制备(R1为氢,R 2为苯基)
[0037] 将2. 81 g 2, 2-二苯基乙酸(吡咯烷-4-)酯和过量(4' -羟基-3' -羟甲基)苯 基-(2-羟基-4-溴代)丁烷溶于IOOmL乙腈中,搅拌回流5小时,薄层层析检测反应达到平 衡,冷却室温,蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯洗涤3次,乙醇重结晶,得到目标化合物,得式1 化合物黄色固体1。84g,收率41%,经检测和预期结构一致,鉴定数据如下:
[0038] m. p. 91. 0 ~93. (TC。MS(m/z) :478(M+l)+〇
[0039] 1H-匪R (CDCl3, 400MHz) S : I. 31-1. 45 (m,2H),I. 63-1. 84 (m,2H),I. 90-1. 94 (m, 3H),2. 11 ~2. 24(m,4H),2. 30 ~2. 35(m,2H),4. 01 ~4. 05(m,1H),4. 52 ~4. 56(m,1H), 4. 72 ~4. 75 (m,2H),4. 88 (s,1H),6. 52 ~6. 67 (d,1H),6. 85 ~6. 98 (m,2H),7. 06 ~7. 18 (m, 10H) 〇
[0040] 反应式:
[0041 ]
[0042] 实施例2 :式I-B化合物的制备(R1为对位取代甲基,R 2为苯基)
[0043] 在1000 mL三口烧瓶中,将2. 95g 2-对甲苯基-2-苯基乙酸(吡咯烷-3-)酯和过 量(4'_羟基-3'-羟甲基)苯基-(2-羟基-4-溴代)丁烷溶于300mL乙腈中,搅拌回流5 小时,薄层层析检测反应达到平衡,冷却室温,蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯洗涤3次,乙醇 重结晶,得到目标化合物,得式1化合物黄色固体2. 24g,收率46 %,经检测和预期结构一 致,鉴定数据如下:
[0044] m. p. 85. 0 ~87. (TC。MS(m/z) :499(M+l)+〇
[0045] 1H-匪R (CDCl3, 400MHz) S : I. 35-1. 49 (m,2H),I. 65-1. 90 (m,6H),I. 95-1. 99 (m, 3H),2. 15 ~2. 29 (m,4H),2. 32 ~2. 39 (m,2H),2. 46 (d,3H),4. 03 ~4. 09 (m,1H),4. 48 ~ 4. 52 (m,1H),4. 69 ~4. 73 (m,2H),4. 91 (s,1H),6. 51 ~6. 62 (d,1H),6. 87 ~6. 98 (m,4H), 7. 04 (d,2H),7. 09 ~7. 18 (m,5H)。
[0046] 反应式:
[0047]
[0048] 实施例3 :式I-C化合物的制备(R1为氢,R 2为环己烷基)
[0049] 在1000 mL三口烧瓶中,将2. 87g 2-苯基-2环己基乙酸(吡咯烷-3-)酯和过量 (4'-羟基-3'-羟甲基)苯基-(2-羟基-4-溴代)丁烷溶于300mL乙腈中,搅拌回流5小 时,薄层层析检测反应达到平衡,冷却室温,蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯洗涤3次,乙醇重 结晶,得到目标化合物,得式1化合物黄色固体2. 35g,收率49 %,经检测和预期结构一致, 鉴定数据如下:
[0050] m.p. 90. 0 ~92. (TC。MS(m/z) :482(M+l)+〇
[0051] 1H-NMR(O)Cl3, 400MHz) S : I. 20-1. 25 (m,2H),I. 41-1. 52 (m,10H),I. 61-1. 80 (m, 6H),1.84-1.97(m,3H),2.15 ~2.21(m,4H),2.24 ~2.35(m,2H),2.54 ~2.58(m,lH), 4. 00 ~4. 05 (m,1H),4. 44 ~4. 50 (m,1H),4. 78 ~4. 81 (m,2H),4. 81 (s,1H),6. 48 ~6. 86 (d, 3H),7. 22 ~7. 58 (m,5H) 〇
[0052]反应式:
[0053]
[0054] 实施例4 :式I-D化合物的制备(R1为对位甲基,R 2为环己烷基)
[0055] 在1000 mL三口烧瓶中,
[0056] 将3. Og 2-对甲苯基-2-环己基乙酸(吡咯烷-3-)酯和过量(4' -羟基-3' -羟 甲基)苯基-(2-羟基-4-溴代)丁烷溶于300mL乙腈中,搅拌回流5小时,薄层层析检测 反应达到平衡,冷却室温,蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯洗涤3次,乙醇重结晶,得到目标化 合物,得式1化合物黄色固体2. 03g,收率51 %,经检测和预期结构一致,鉴定数据如下:
[0057] m. p. 89. 0 ~91. 0°C。MS(m/z) :496(M+l)+〇
[0058] 1H-匪R (CDCl3, 400MHz) S : I. 24-1. 38 (m,4H),I. 42-1. 55 (m,8H),I. 61-1. 81 (m, 6H),1.83-1.93(m,3H),2.13 ~2.34(m,6H),2.0(d,3H),2.55 ~2.59(m,lH),4.03 ~ 4. 08 (m,1H),4. 49 ~4. 53 (m,1H),4. 76 ~4. 81 (m,2H),4. 96 (s,1H),6. 43 ~6. 52 (d,1H), 6. 84 ~6. 91 (m,2H),6. 96 (d,2H),7. 5 (d,2H)。
[0059]反应式:
[0060]
[0061] 实施例5 :式I-E化合物的制备(R1为氢,R2为环戊烷基)
[0062] 在1000 mL三口烧瓶中,将2. 73g 2-苯基-2-环戊基乙酸(吡咯烷-3-)酯和过量 (4'-羟基-3'-羟甲基)苯基-(2-羟基-4-溴代)丁烷溶于300mL乙腈中,搅拌回流5小 时,薄层层析检测反应达到平衡,冷却室温,蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯洗涤3次,乙醇重 结晶,得到目标化合物,得式1化合物黄色固体2. 19g,收率47 %,经检测和预期结构一致, 鉴定数据如下:
[0063] m. p. 85.0~87. (TC。MS(m/z) :468(M+l)+〇
[0064]1H-匪R (CDCl3, 400MHz) S:I. 25-1. 32 (m,2H),I. 36-1. 57 (m,6H),I. 61-1. 80 (m, 6H),1.81-1.90(m,3H),2.12 ~2.21(m,4H),2.24 ~2.32(m,2H),2.61 ~2.72(m,lH), 4. 11 ~4. 15 (m,1H),4. 42 ~4. 49 (m,1H),4. 70 ~4. 77 (m,2H),4. 95 (s,1H),6. 42 ~6. 56 (d, 1H),6. 85 ~6. 92 (m,2H),7. 09 ~7. 21 (m,5H)。
[0065] 反应式:
[0066]
[0067] 实施例6 :式I-F化合物的制备(R1为对位甲基,R 2为环戊烷基)
[0068] 在1000 mL三口烧瓶中,将2. 87g 2-对甲苯基-2-环戊基乙酸(吡咯烷-3-)酯和 过量(4'_羟基-3'-羟甲基)苯基-(2-羟基-4-溴代)丁烷溶于300mL乙腈中,搅拌回流 5小时,薄层层析检测反应达到平衡,冷却室温,蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯洗涤3次,乙 醇重结晶,得到目标化合物,得式1化合物黄色固体I. 97g,收率47%,经检测和预期结构一 致,鉴定数据如下:
[0069] m. p. 97. 0 ~99. (TC。MS(m/z) :482(M+l)+〇
[0070] 1H-匪R (CDCl3, 400MHz) S : I. 19-1. 28 (m,2H),I. 31-1. 52 (m,6H),I. 60-1. 93 (m, 9H),2. 11 ~2.32(m,6H),2.44(d,3H),2.65 ~2.71(m,lH),4. 14 ~4. 17(m,lH),4.44 ~ 4. 47 (m,1H),4. 71 ~4. 75 (m,2H),4. 96 (s,1H),6. 45 ~6. 54 (d,1H),6. 81 ~6. 90 (m,2H), 6. 95(d,2H),7. 09(d,2H)。
[0071] 反应式:
[0072]
[0073] 实施例7:对M受体亚型选择性作用研究
[0074] 细胞膜
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