专利名称：(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氮杂二环化合物及其衍生物的制备方法，更具体地，
涉及一种(4,7-顺)-八氢-p比咯并[3,4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法。
背景技术：
莫西沙星(Moxifloxacin, l-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
-8-基)-6-氟-8-曱氧-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸)是第四代氟喹诺酮类抗
菌药物。它具有广谱抗菌作用，已用作人类和动物的化学治疗剂，能有
效地治疗多种细菌引起的感染，也可用于材料的防腐。它是由结构式为
(I )的化合物(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶和结构式为(II )的化
合物1-环丙基-6, 7-二氟-8-曱氧基-4-氧代-l， 4-二氢-3-喹啉羧酸两部分合
成，并经盐酸乙醇溶液处理而得。而中间体(S，S)-八氢-611-吡咯并[3,4-13]
吡啶是由(4,7-顺)-八氢-p比咯并[3,4-b]吡啶手性拆分而得。
o
(II )
关于(S,S)-八氢-611-吡咯并[3,4-1)]吡啶的合成方法，最常见的有如下 三种。
欧洲专利EP550903公开了如下方法以2, 3-吡啶二曱酸为起始原 料，在醋酐中脱水，用节胺氨解，在醋酐中环合，用钯炭催化剂(Pd/C) 作催化剂，以乙二醇单曱醚为溶剂，加氢还原，生成哌啶环；用四氬铝 锂对羰基还原，在干燥的四氢呋喃溶剂中，回流16小时，反应结束后加
4入水和NaOH水溶液，固体析出，过滤，滤液干燥，减压浓缩，用D-(-) -酒石酸作拆分试剂，在二甲基曱酰胺(DMF)中手性拆分得到具有光学 活性的目标产物。该专利方法反应条件比较温和，操作简单，产品光学 纯度较高，但是要使用到昂贵的还原剂四氢铝锂，它不仅使成本增加而 且在实际操作中具有一定的危险，不利于实现工业化生产。该方法可用 下式表示。
德国专利DE4208792公开了如下方法以N-二甲氨基丙烯基亚胺和 N-苯甲基顺丁基烯亚胺为起始原料，经过烯烃环加成反应，即Diels-Alder 反应，类似于一个协同过程的环加成反应，之后再脱去一个二乙胺分子； 依次用钌炭催化剂(Ru/C )和Pd/C作催化剂，以乙二醇单甲醚为溶剂， 分两次加氩还原，生成哌啶环；用四氢铝锂对羰基还原，在干燥的四氢 呋喃溶剂中，^接下来的反应处理与欧洲专利EP550903相同。该方法反应 条件比较温和，操作简单，产品光学纯度较高，但是起始原料价格昂贵， 不容易得到，且需要使用到昂贵和较危险的还原剂四氢铝锂，反应条件 不好控制，不利于实现工业化生产。
美国专利US5770597公开了如下方法将2, 3-吡啶二甲酸加入到甲 醇中，通入氯化氢气体至饱和，加热回流10小时后，将甲醇减压蒸干，残余物重结晶，得到2, 3-吡啶二曱酸的曱醇酯；再溶于乙二醇乙醚中，0°C 下滴加到四氬铝锂的乙二醇乙醚悬浮液中，2(TC搅拌3小时，冷却到0。C 慢慢加水，室温搅拌5小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物提纯得到2,3-二羟甲基吡啶；将其和氯化亚砜混合，减压蒸馏得到2,3-二氯甲基吡啶； 配制氢化钠的DMF溶液，慢慢滴加到对甲苯磺酰胺的DMF溶液中，室 温搅拌1小时，加热到65-70。C后搅拌1小时，滴加2, 3-二氯曱基吡啶的 DMF溶液，该混合物在同样的温度下搅拌3小时，加水，混合物经氢氧 化钠中和，用乙酸乙酯萃取，萃取相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，该 步中成环要使用到强碱氢化钠，并且反应在加热，这样使反应的条件变 得苛刻；产品提纯后，加入溴化氢水溶液，苯酚，丙酸，混合回流48小 时，减压浓缩，用水萃取，水层用乙酸乙酯洗涤后，浓缩冷却得到中间 产物；该中间产物在甲醇中用Pd/C加氢还原，手性拆分后得到(S,S)-八氢 -吡咯并[3,4-b]吡啶。该专利方法虽然起始原料价格便宜，容易得到，但 是反应过程中要使用到氢化钠和四氢铝锂，这不仅使成本增加而且在实 际操作中具有一定的危险，反应条件难以控制，不利于工业化生产。该 方法可用下式表示。
因而，在本领域需要提供一种新的(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b〗吡 啶的制备方法。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种新的(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡 啶的制备方法。
本发明的目的之二是提供一种新的莫西沙星的制备方法。在一个实施方案中，本发明的一种(4,7-顺)-八氢-p比咯并[3,4-b]吡 啶的制备方法，包括如下步骤
(b )在有机溶剂中，利用还原剂将2, 3-吡啶二曱酸二曱酯还原成2, 3-二羟曱基吡啶；
(c) 利用卣代亚砜将所得的2, 3-二羟曱基吡啶转化为2,3-二卤曱基
(d) 在碱的存在下，用碘的碱金属盐作催化剂，使2, 3-二卣曱基吡 啶与节胺进行环合反应，得到6-节基-吡咯并[3,4-b]吡啶；以及
(e) 对6-千基-吡咯并[3，4-b]吡啶进行加氢反应，得到(4,7-顺)-八 氢-p比咯并[3,4-b]吡啶。
在一个实施方案中，在步骤(b)之前还包括步骤(a): (a)使2， 3-吡啶二甲酸与甲醇进行酯化反应，得到2, 3-吡啶二曱酸 二曱酯。
在一个实施方案中，步骤(a)使用催化剂，所述催化剂为盐酸、硫 酸、氯化亚石风或其任意两种或两种以上的混合物。其中曱醇既是反应物 又是溶剂，2, 3-吡啶二曱酸与甲醇的摩尔比范围为1:10-1:80，优选 1:20 ~ 1:60,更优选约1:40。
在一个实施方案中，步骤(b)所述的有机溶剂选自无水乙醇、无水 甲醇、或异丙醇等醇类有机溶剂，或它们中的任意混合物；所述还原剂 选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙等硼氢化物，或它们中的任意混合 物，优选硼氢化钓。优选地，硼氢化钙通过硼氢化钠与无水氯化钙现场 制得，制得的硼氢化钙与2, 3-吡啶二甲酸二甲酯进行反应，具体可采用 如下方法先将2, 3-吡啶二甲酸和硼氢化钠及溶剂乙醇加入反应器(如 圓底烧瓶)中，用无水乙醇将氯化钙溶解好以后，用恒压滴液漏斗慢慢 滴加到上述反应体系中。所述硼氢化钠与无水氯化4丐的摩尔比为约2:1。
在一个实施方案中，步骤(b)采用如下步骤先将2,3-吡啶二曱酸 溶于无水乙醇中，冷却下加入硼氢化钠，然后将无水氯化钙的乙醇溶液 在-5 ~ 0。C下慢慢滴加到上述反应体系中，滴加完毕后，升至室温，用TLC 跟踪反应至反应完毕(大约反应IO小时)；用体积比为1:1乙醇水溶液淬灭反应，除去溶剂，得到粗品2，3-二羟甲基吡啶。
在一个实施方案中，步骤(b)中2,3-吡啶二甲酸二甲酯与还原剂的 摩尔比为1:0.4-1:2,优选1:0.5 ~ 1:1.2,例如1:0.5 ~ 1: 1.0, 1:0.5 ~ 1: 0.8, 更优选1:0.5。
在一个实施方案中，步骤(c)可以采用如下方法中的任一种 (I)将所得的2, 3-二羟曱基吡啶与卤代亚砜反应，转化为2， 3-二卤 甲基p比咬；以及
(II )先利用氯化氢气体将2， 3-二羟甲基吡啶转化为2， 3-二羟甲基吡 啶盐酸盐，再将所得的2， 3-二羟曱基吡啶盐酸盐与卣代亚砜进行囟代反 应，得到2，3-二卣曱基吡啶。
步骤(c)所述的卣代亚砜可以选用氯化亚砜、溴化亚砜或其任意两 种或两种以上的混合物，优选为氯化亚砜。反应溶剂可加也可不加。若 使用有机溶剂，其可以是曱苯、苯、二曱苯，或其任意两种或两种以上 的混合物。
在一个优选的实施方案中，先利用氯化氢将2， 3-二羟甲基吡啶转化 为2, 3-二羟曱基吡啶盐酸盐，再将所得的2, 3-二羟曱基吡啶盐酸盐与卣 代亚砜进行卣代反应，得到2, 3-二卣甲基吡啶。
优选地，利用氯化氢将2， 3-二羟甲基吡啶转化为2, 3-二羟甲基吡啶 盐酸盐的具体步骤为，将步骤(b)获得的2，3-二羟甲基吡啶粗品研细， 加入无水乙醇，搅拌下往其中通入氯化氬气体直到溶液饱和，此时得到 的浑浊的沉淀物，过滤，并先后用少量无水乙醇和曱基^k丁基醚洗涤， 得到相应的2, 3-二羟曱基吡啶盐酸盐。
上述步骤中通入氯化氢气体，是为了将还原得到的2， 3-二羟甲基吡 啶通过成盐的形式得以提纯。即将得到的粗品研细，加入无水乙醇，再 往其中通入氯化氢气体，然后过滤，滤饼用少量乙醇洗，接着用曱基叔 丁基醚洗涤，随后烘干，即得到2,3-二羟曱基吡啶的盐酸盐。
在一个实施方案中，步骤(d)所述的碱为弱碱，可以是碱金属的碳 酸盐或碳酸氢盐或有机弱碱，例如所述碱可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳 酸钾、三乙胺、吡咬或其任意两种或两种以上的混合物，优选为碳酸钾。
8步骤(d)所使用的溶剂可以是乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或其任意两种
或两种以上的混合物，优选为乙腈。2,3-二卣曱基吡啶与苄胺的摩尔比范 围为1:0.8-1:2.4,优选1:1 ~ 1:2,更优选为1:1.2。步骤(d)所述的催 化剂为碘的碱金属盐，例如所述的催化剂可以为碘化钾、碘化钠或其任 意混合物，优选为碘化钾，2， 3-二囟曱基吡啶与碘化钾的摩尔比范围为 1:0.1-1:1.4,优选1:0.2-1:1,更优选为1:0.5。
在一个实施方案中，步骤(e)使用的催化剂为钯炭、铂或其混合物。 在一个实施方案中，在步骤(e)之后还包括步骤(f): (f)对步骤(e)的产物进行手性拆分，得到(4，7-顺)-八氢-p比咯 并[3,4-b]吡啶
所述手性拆分的步骤是已知的，其步骤具体详见美国专利 US5770597。
在一个实施方案中，本发明的一种莫西沙星的制备方法，包括如下 步骤
(A )根据权利要求1-9中任一项所述方法将2, 3-吡啶二甲酸或2, 3-吡咬二曱酸二甲酯转化为(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-1)]吡啶，以及
(B)将(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶拆分为(S,S)-八氢-6H-吡 咯并[3,4-b]吡啶，并将所得的(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶转化为莫西沙星。
其中步骤(B)中所述将(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶转化为莫西 沙星的方法也是已知的，具体地，其例如可按照现有技术文献 US4855292、 EP550903、 US5639886,或US5409933所述方法进4亍。
本发明以价格便宜的2， 3-吡啶二甲酸为原料，通过酯化、还原、卤 代、环合、加氢反应得到了高收率的(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-13]吡啶 整个过程反应试剂便宜易得，路线简单，反应条件温和易控制，特别适 合于工业化生产。本发明制备(4，7-顺)-八氢-p比咯并[3,4-b]吡啶的方法 还可以进一步用于制备其衍生物，例如莫西沙星。
具体实施例方式
9应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进 行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在 本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应当理解，此处提供 的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。
下面结合具体实施例对本发明进一 步详细描述。
根据本发明的一个优选实施方案，制备(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b] 吡啶的方法包括下列步骤
(a)以2, 3-吡啶二甲酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用盐酸 或氯化亚砜作为催化剂，得到2,3-吡啶二曱酸曱酯；
(b )采用硼氢化钠与氯化钓使上述2, 3-吡啶二甲酸甲酯还原成2, 3-二羟曱基吡，定；
(c) 采用通入氯化氢气体的方式使2, 3-二羟甲基吡啶形成相应的2， 3-二羟甲基吡啶盐酸盐，该盐与氯化亚砜进行卣代反应，得到2， 3-二氯 甲基吡啶；
(d) 使上述2， 3-二氯甲基吡啶与千胺进行环合反应，使用碳酸钾作 碱，得到6-苄基-吡咯并[3,4-b]吡啶；以及
(e) 使上述的6-千基-吡咯并[3,4-b]吡啶进行高压加氢，采用钯炭或 铂作为催化剂，得到(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4七]吡啶。
该合成^各线可用下式表示。<formula>formula see original document page 10</formula>实施例1: 2,3-吡啶二甲酸曱酯的制备
在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入34.08g ( 0.2mol) 2, 3-吡啶二 甲酸和600mL ( 14.8mol)的甲醇。在冰水浴下，慢慢滴加47.59g ( 0.4mol)二氯亚-风，滴加完毕后，继续搅拌10分钟。然后将冷却装置改为加热装
置，并加热回流直至反应完毕(用薄层色谱法(TLC)跟踪反应)。反应
完毕后，将反应混合物中的溶剂旋转蒸发掉。残留物加入适量的二氯甲
烷，搅拌下用20%的氢氧化钠溶液将反应混合物的pH调为8-9之间。分液，水相用二氯甲烷萃取2-3次。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得淡黄色固体31.60g,产率为81%。
实施例2: 2,3-二羟曱基吡啶盐酸盐的制备
往100mL的三口圆底烧并瓦中加入2， 3-吡啶二甲酸曱酯4.45g(0.023mol)和40mL无水乙醇，水水冷却下加入1.8g ( 0.048mol)硼氢
化钠，加入完毕后，搅拌20分钟。维持冷却不变，慢慢滴加2.77g(0.025mol)无水氯化钓的20mL无水乙醇溶液，滴加完毕后，将反应混合物慢慢升至室温。用TLC跟踪反应，待反应完毕后，用15mL水和15mL的乙醇混合液将反应淬灭。接着将反应混合物蒸千，得到淡黄色固体为2，3-二羟曱基吡。定粗产品。该固体在常温减压下干燥过夜。将干燥好的固体研碎，转移到另外一个三口瓶中，加入120mL无水乙醇，激烈搅拌下加热回流1.5小时，停止搅拌，冷却至室温。准备一个氯化氢气体发生器，并往上述冷却好的反应液中通入氯化氢气体， 一边搅拌，直到反应混合物被氯化氬气体所饱和，得到混浊反应混合物，将此反应混合物过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，然后用20mL甲基叔丁基醚洗涤。滤饼常温减压下干燥过夜，即得到粗品2， 3-二羟曱基吡啶的盐酸盐5.0g(0.028mol)。滤液浓缩到一定量后(大约为总量的五分之一)，还可以继续通入氯化氬气体，重复上述操作，还可以回收一些2， 3-二羟曱基吡咬的盐酸盐。此盐不用进一步处理可直接进行下一步实验。
实施例3: 2,3-二氯甲基吡啶的制备
在隔绝湿气并用—冰浴冷却下，将12g (O.lmol)氯化亚砜加入到5.0g(0.028mol)粗品2, 3-二羟甲基吡啶的盐酸盐中，加入完毕后，升至常温，搅拌直到反应完毕。往其中加入15mL曱基^U"基醚，将反应混合物用冰水冷却，过滤，滤饼用曱基叔丁基醚洗涤，并在常温减压下干燥，
得到2, 3-二氯曱基吡啶白色粉末状固体3.9 g ( O扁mol )，实施例2和实施例3两步的总产率为80%。
实施例4: 6-节基-p比咯并[3,4-b〗吡啶的制备
常温下，往17g (0.097mol) 2, 3-二氯曱基吡啶的200ml乙腈溶液中加入千胺12.5g (0.116mol),接着加入无水碳酸钾26.7g (0.194mol)和硤化钾8g (0.048mol)，搅拌反应混合物，用TLC跟踪反应(大约5小时后)至反应完毕。将反应混合物过滤，滤饼用40ml二氯曱烷分两次洗涤，浓缩滤液，得到红色的6-苄基-吡咯并[3,4-b]吡啶粗品18.3g(0.087mol )。将粗品进行减压蒸馏，可以得到较纯的6-苄基-吡咯并[3,4-b]吡咬约15.9g ( 0.076 mol)。
& NMR (300 MHz， CDC13) 5 (ppm): 3.94 (s, 4H)， 4.02 (s， 2 H)， 7.09(m， 1 H), 7.40 (m， 5 H), 7.46 (d， J = 5.7 Hz, 1 H), 8.38 (d， J = 3.3 Hz， 1 H);MS (ESI):216(M+ + Na+)。
实施例5: (4,7-顺)-八氢-p比咯并[3,4-b]吡啶的制备将实施例4中得到的产品6.0g ( 0.028mol)的100ml无水乙醇溶液，加入0.6g5。/。的钯炭，在温度为145°C、氢气压力为5MPa下反应3小时。反应完毕后，过滤，并蒸除溶剂，得到(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-13]吡咬粗品3.4g (0.027mol)。对该粗品蒸镏提纯，可以得到纯的(4,7-顺)-八氬-吡咯并[3,4-b]吡啶2.8g ( 0.022mol )。从起始原料2， 3-吡咬二曱酸开始到纯的(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的总收率为42%。
& NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1. 49 ~ 1. 96 (m, 5H), 2. 68 ~3. 24 (m, 7H); MS (ESI): 126 (M+ + Na+)。
实施例6:莫西沙星的制备
取结构式II的硼酸乙酯的鳌合物4.0g(9.45mmol)溶于30ml乙腈中，加入l.lml三乙胺、1.33g(10.49mmol)拆分后的(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶，回流3小时，减压蒸干溶剂，残余物加入40ml石油醚，研磨固化， 得黄色固体，滤饼用适量石油醚洗后溶于7%的30mlNaOH溶液，于80°C 下搅拌3小时，降至室温后过滤，滤液用5%醋酸溶液调至中性，过滤， 滤饼用5%醋酸溶液溶解，过滤，滤液用5。/。的NaOH水溶液调至中性， 过滤，滤饼依次用适量水和乙醇洗，干燥得淡黄色固体2.76g，收率为 72.6%。
iHNMR(300MHz, CDC13) 5 (ppm): 1.32~ 1, 90 (m, 4H), 2.12(s, 6H). 3.59 (d， 3H) 2.12(s, 6H). 7.24 ~ 8. 30 (m， 1H), 9.10(s， 1H)。
权利要求
1.一种(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，包括下列步骤(b)在有机溶剂中，利用还原剂将2，3-吡啶二甲酸二甲酯还原成2，3-二羟甲基吡啶；(c)利用卤代亚砜将2，3-二羟甲基吡啶转化为2，3-二卤甲基吡啶；(d)在碱的存在下，用碘的碱金属盐作催化剂，使2，3-二卤甲基吡啶与苄胺进行环合反应，得到6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶；以及(e)对6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶进行加氢反应，得到(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)之前还包 括步骤(a):(a)使2， 3-吡啶二曱酸与甲醇进行酯化反应，得到2, 3-吡啶二甲酸 二甲酯。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(e)之后还包 括步骤(f):(f) 对步骤(e)的产物进行手性拆分，获得(S,S)-八氢-6H-吡咯并 [3,4-b]吡啶。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b) 中所述的有机溶剂为无水乙醇、无水甲醇、异丙醇或其任意混合物，所 述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其任意混合物。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所述的 2, 3-吡啶二甲酸二甲酯与还原剂的摩尔比为1:0.5 ~ 1:1.2。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(c)具体为(I)将所得的2, 3-二羟曱基吡啶与囟代亚砜反应，转化为2, 3-二卤 曱基吡啶；或者(II )先利用氯化氢气体将2, 3-二羟曱基吡啶转化为2, 3-二羟甲基吡 啶盐酸盐，再将所得的2， 3-二羟甲基吡啶盐酸盐与囟代亚砜进行卣代反 应，得到2,3-二面甲基吡啶。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所述的碱 为碳酸钠、碳酸氢钠、石友酸钾、三乙胺、吡啶或其任意混合物；所述的 催化剂为》典化钾、二碘化钠或其任意混合物。
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(d)使用有机溶 剂，所述溶剂是乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或其任意混合物。
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所述的 2, 3画二卣曱基吡啶与千胺的摩尔比范围为1:0.8 ~ 1:2.4。
10. —种莫西沙星的制备方法，包括如下步骤(A )根据权利要求1-9中任一项所述方法将2, 3-吡啶二甲酸或2, 3-吡啶二曱酸二甲酯转化为(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-13]吡啶，以及(B)将(4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶拆分为(S,S)-八氢-6H-吡 咯并[3,4-b]吡啶，并将所得的(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶转化为莫西 沙星。
全文摘要
本发明公开了一种(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，包括(b)在有机溶剂中，利用还原剂将2，3-吡啶二甲酸二甲酯还原成2，3-二羟甲基吡啶；(c)利用卤代亚砜将2，3-二羟甲基吡啶转化为2，3-二卤甲基吡啶；(d)在碱的存在下，用碘的碱金属盐作催化剂，使2，3-二卤甲基吡啶与苄胺进行环合反应得到6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶；以及(e)对6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶进行加氢反应，得到(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶。本发明还提供了一种莫西沙星的制备方法。本发明方法反应路线简单、原料便宜易得、反应条件温和易控制，且适合工业化生产。
文档编号C07D471/00GK101514201SQ20091013032
公开日2009年8月26日 申请日期2009年3月30日 优先权日2009年3月30日
发明者鹤 唐, 欧文华, 潘仙华, 苑文秋, 阮礼波 申请人:浙江海翔药业股份有限公司