一种[1,2,4]三唑[4,3-α]吡啶-3(2H)-硫酮类化合物的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含吡啶的三唑类化合物即[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2Η)-硫 酮类化合物的制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 在农业中农药的施用可以有效的增加农作物产量。无论是在医疗，农业或者工业的含 氮药物中三唑类化合物都是一重要类别，此类化合物往往表现出抗恶性细胞增生的活性、 抗惊厥活性、杀菌活性、抗癌活性和抑制P-糖蛋白调节的活性。同样，此类化合物也表现出 较好的杀菌活性。其中一些已经开发成为商品化农药，例如，氟醚唑、羟菌唑、丙硫菌唑等。 许多报道中也提到此类化合物有着多种不同应用，例如对mGlu2受体的PAM活性、抗惊厥 活性、抗菌活性、除草活性等，因此[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶类化合物的合成有着相当重 要的价值。
【发明内容】
[0003] 本发明目的是提供一种[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮类化合物的制备 方法及其应用。
[0004] 本发明的[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮类化合物，其结构式如式（I)所 示：
式（I)中：R为苯甲基，3, 4-二氯苄基，2-(1-甲氧基亚氨基-2-甲氧基-2-氧代乙基） 苯甲基，乙臆基，4-臆基苯甲基，3-臆基苯甲基，（6-氯吡啶_3_基）甲基，3-氣苯基，4-溴 苯基，4_氣苯基，2_氣苯基。
[0005] 所述的一种[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮类化合物的制备方法，其特征在 于具体步骤如下： 1) 将二硫化碳和3-氯-2-肼基吡啶加入到CEM微波消解罐中进行微波辐射反应，反应 结束后将反应混合物倒入至水中形成沉淀后过滤，粗产品重结晶得到如式（II)所示的化合 物（II); 2) 在有机溶剂中，将式（II)所示的化合物（II)、式（III)所示的化合物（III)和碱性 物质微波辐射下反应，反应结束后，将混合物倒入碎冰中形成沉淀后过滤，重结晶收集，粗 产物通过柱层析进行纯化，获得式（I)所示的[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3(2功-硫酮类 化合物，
式（I)中的R和式（III)中的R相同，R为苯甲基，3, 4-二氯苄基，2-(1-甲氧基亚氨 基-2-甲氧基_2_氧代乙基）苯甲基，乙臆基，4-臆基苯甲基，3-臆基苯甲基，（6-氯P比 啶_3_基）甲基，3_氣苯基，4_漠苯基，4_氣苯基，2_氣苯基。
[0006] 所述的一种[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮类化合物的制备方法，其特 征在于步骤1)中粗产品重结晶用的重结晶溶剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷或乙醇中的一 种或多种。
[0007] 所述的一种[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮类化合物的制备方法，其特 征在于步骤1)中3-氯-2-肼基吡啶与硫脲的物质的量之比为1:2. 0~4. 0， 所述的一种[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮类化合物的制备方法，其特征在 于步骤2)中所述有机溶剂为N，N二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环或丙酮中的一种 或多种。
[0008] 所述的一种[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮类化合物的制备方法，其特 征在于步骤2 )中所述碱性物质为碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种 或多种。
[0009] 所述的一种[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮类化合物的制备方 法，其特征在于步骤2)中式（II)化合物、式（III)和碱性物质的物质的量之比为 1:1. 0-1. 5:1. 0-1. 5, 所述的一种[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮类化合物的制备方法，其特征在 于步骤2)中有机溶剂体积用量以式（II)化合物的物质的量计为3-9ml/mmol， 本发明的合成过程如下：
[0010] 所述的[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮类化合物在制备防治番茄细菌性 斑点病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病杀菌剂中的应用。
[0011] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种8-氯代-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3 (2功-硫酮衍生物及中间体的其制备方法及应用，该化合物为 具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此： 本发明的含吡啶的三唑类化合物（I)可以如下方法合成： 将二硫化碳（30mmol)，3-氯-2-肼基吡啶（143 mg, Immol)回流反应30小时福射工 作。结束后将混合物旋干，然后水洗得粗产品，粗产品在乙醇中重结晶得到式（II)。将DMF (5 mL)、式（II) (lmmol)、RCH2Cl (LI mmol)和碳酸钾（0.05 g，L2mmol)在室温条件 下反应24小时。反应结束后，将混合物倒入碎冰中形成沉淀后过滤，重结晶收集，粗产物通 过柱层析进行纯化。制得式（I)。
[0013] 实施例1 3- (苯甲硫基）-8-氯-[1，2,4]三唑[4,3-a]吡啶产率 87%，m. ρ· 140-141 °C ; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ： 4.29 (s, 2Η, SCH2), 6.62(t, /=7. OHz, 1Η, Py-H), 7· 09-7. 11 (m, 2Η, Ar-H), 7.15-7. 16 (m, 3Η, Py-HandAr-H), 7.27 (s, 1Η, Ar-H), 7.62 (d, ^6. 8Hz, 1Η, Py-H). Elemental analysis for C13H10ClN3S: found C 56.74, H 3.76, N 15.43; calcd. C, 56.62; H, 3.66; N, 15.24. 实施例2 8-氯-3-((3, 4-二氯苄基）硫基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶 产率81%， m.p· 152-153Γ I1HNMR (CDCl3, 400 MHz)，δ: 4.30 (s，2H，SCH2), 6. 75(t，方 7. OHz, 1H, Py-H), 7.02(d, ^6. 2Hz, 1H, Py-H), 7. 33 (d, ^6. 5Hz, 1H, Py-H),. Elemental analysis for C13H8Cl3N3S: found C 45.44, H 2.53, N 11.98; calcd. C, 45.30; H, 2. 34; N, 12. 19. 实施例3 (Z)-甲基2-(2-(((8-氯-[1,2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-基）硫基）甲基）苯 基）-2-(甲氧亚胺基）乙酸酯产率 77%, m. P. 155-156°C ; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ ： 3. 77 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4. 10 (s, 2Η, SCH2), 6. 53 (t, J=-I. 0Hz, 1Η, Py-H), 6.66(d, ^7.0Hz, 1Η, Ar-H), 6.90 (d, ^7. 5Hz, 1Η, Ar-H), 7. 13(d, J=-I. 5Hz, 1Η, Ar-H), 7. 19 (t, J=-I. 5Hz, 1Η, Ar-H), 7. 25 (d, J=-1.0Hz, 1Η, Py-H), 7. 71(d, ^6. 9Hz, 1Η, Py-H),. Elemental analysis for C17H15ClN4O3S: found C 52.33, H 3.97, N 14.45; calcd. C, 52.24; H, 3.87; N, 14.33 实施例4 2-((8-氯-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-基）硫基）乙腈产率68%， m.p· 200-201 cC I1HNMR (CDCl3, 400 MHz)，δ: 3.90 (s，2H，SCH2), 7. 00(t,方 7. 0Hz， 1H, Py-H), 7. 48(d, /=7. 2Hz, 1H, Py-H), 7. 24-7. 28 (m, 2H, Ar-H), 7. 31 (d, ^6. 5Hz, 1H, Py-H), 7. 31(d, J=&.S\\z, 1H, Py-H),. Elemental analysis for C8H5ClN4S: found C 42.97, H 2. 31, N 24.99; calcd. C, 42.77; H, 2.24; N, 24.94. 实施例5 4- (((8-氯-[1,2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-基）硫基）甲基）苄腈产率76%， m. p. 194-195 cC ; 1H NMR (CDCl3, 400 ΜΗζ)， δ： 4.50 (s, 2H, SCH2), 6.89(t, J=-1.0 Hz, 1H, Py-H), 7.40 (d, ^8. 1Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (d, J=6. 5Hz, 1H, Py-H), 7. 54(d, ^8. 1Hz, 1H, Ar-H), 7. 82 (d, ^6. 8Hz, 1H, Py-H). Elemental analysis for C14H9ClN4S: found C 55.89, H 2.97, N 18.87; calcd. C, 55.91; H, 3.02; N, 18.63. 实施例6 8-氯-3-(((6-氯吡啶-3-基）甲基）硫基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶 产率 82%，m. P. 150-151 cC ; 1H NMR (CDCl3, 400 ΜΗζ), δ： 4.40 (s, 2H, SCH2), 6.81(t, J=7.0Ez, 1H, Py-H), 7. 18(d, ^8. 2Hz, 1H, Py-H), 7. 34(d, ^7. 2Hz, 1H, Py-H), 7. 58(dd, J=2.5, 2. 5Hz, 1H, Py-H), 7. 78 (d, ^6. 9Hz, 1H, Py-H), 8. 31(d, ^2. 3Hz, 1H, Py-H). Elemental analysis for C12H8Cl2N4S: found C 46.42, H 2.75, N 17.