一种2,4-取代嘧啶的制备方法
【专利说明】-种2, 4-取代嘧啶的制备方法
[0001]
技术领域 本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种2, 4-取代嘧啶的制备方法。
【背景技术】
[0002] 嘧啶类衍生物作为有机化学中的一类基础中间体，近年来广泛应用于合成医药、 农药、染料等领域。2-取代嘧啶具有4位和5位两个反应位点，并且较长时间以来，因其5 位取代易行且5位取代原料廉价易得，较多的嘧啶类中间体合成路线均集中在2位与5位 取代反应上，如2-氰基-5-溴嘧啶的合成方法在US20090253708、W02009134392A1等专利 中均有报道。由于2-取代嘧啶的5位较4位更易取代，因此4位取代嘧啶的种类较少，例 如2-氰基-4-溴嘧啶的合成方法则鲜有报道。但随着原料药的细化发展，4位取代嘧啶成 为许多原料药必不可少的中间体。
[0003] 如何克服在2-取代嘧啶作为原料时4位较5位难于优先取代的难题，同时没有5 位取代副产物是将来的一个趋势。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种以2-取代嘧啶为原料制备2, 4-取代嘧啶的方法。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： 一种2, 4-取代嘧啶的制备方法，包括以下步骤： 1) 将2-取代嘧啶溶于四氢呋喃中，在-60--78°C下滴加 TMP. MgCl. LiCl，滴加 Ih后 加入无水氯化锌，升温至室温，滴加卤素，I. 5-2h后加入盐酸溶液（1-2 mol/L)至pH为7淬 灭反应； 2) 反应的反应液用乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，柱层析纯化即得产品； 2-取代嘧啶的结构，
【主权项】
1. 一种2, 4-取代嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 将2-取代嘧啶溶于四氢呋喃中，在-60--78°C下滴加 TMP. MgCl. LiCl，滴加 Ih后 加入无水氯化锌，升温至室温，滴加卤素，I. 5-2h后加入盐酸溶液淬灭反应； 2) 反应的反应液用乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，柱层析纯化即得产品； 2-取代嘧啶的结构为
，2, 4-取代嘧啶的结构为
，其中R为氰基、甲基 或甲氧基，1^为卤素。
2. 如权利要求1所述的2, 4-取代嘧啶的制备方法，其特征在于，原料的用量比例如 下：TMP. MgCl. LiCl与2-取代嘧啶的质量比为1-1. 3:1，无水氯化锌与2-取代嘧啶的摩尔 比为1-1. 3:1，卤素与2-取代嘧啶的摩尔比为1-1. 3:1。
【专利摘要】本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种2,4-取代嘧啶的制备方法。该方法包括以下步骤：1）将2-取代嘧啶溶于四氢呋喃中，在-60—-78℃下滴加TMP.MgCl.LiCl，滴加1h后加入无水氯化锌，升温至室温，滴加卤素，1.5-2h后加入盐酸溶液淬灭反应；2）反应的反应液以乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，柱层析纯化即得产品。本发明与现有技术相比，以2-取代嘧啶为原料时能特异性的选择4位取代，同时不产生5位取代的副产物，具有选择性好、产物单一、易于提纯的特点，具有反应条件温和、反应速率快等优点。
【IPC分类】C07D239-30, C07D239-28, C07D239-34
【公开号】CN104860889
【申请号】CN201510244709
【发明人】王庆鹏, 李莹, 刘志康
【申请人】乐普药业股份有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年5月14日