一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物。
【背景技术】
[0002] 匹伐他汀钙是日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还 原酶抑制剂，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物，主要用于治 疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。于1999年11月在日本注册，并于2003年7月 17日首次在日本批准上市，后续相继在韩国、泰国、中国和美国上市。国外以其临床试验中 显示的强大的降脂效力而被誉为"超级他汀"。面对高血脂症发病率的日益提高，我们需要 寻找更加高效的药物。
[0003] 本发明提供一种匹伐他汀钙新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的匹伐他 汀钙，通过试验研宄发现该化合物制成的片剂在提高片剂稳定性的同时具有显著提高匹伐 他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。
【发明内容】
[0004] 本发明的发明目的在于提供一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物。
[0005] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物，其特征在于，所述的组合物 由匹伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、磷酸氢钙、聚维酮K30、聚山梨酯80、纯化 水、二氧化硅制成；所述的匹伐他汀钙为晶体，使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍 射图如图1所示。
[0006] 优选地：以重量份计，所述的组合物由2重量份的匹伐他汀钙、36. 5-42. 5重量 份的乳糖、24-28重量份的微晶纤维素、8-12重量份的交联聚维酮、17. 5-21. 5重量份的磷 酸氢钙、2-6重量份的聚维酮K30、0. 2-0. 6重量份的聚山梨酯80、35-45重量份的纯化水、 0. 4-0. 6重量份的二氧化硅制成。
[0007] 优选地：以重量份计，所述的组合物由2重量份的匹伐他汀钙、39. 5重量份的乳 糖、26重量份的微晶纤维素、10重量份的交联聚维酮、19. 5重量份的磷酸氢钙、4重量份的 聚维酮Κ30、0. 4重量份的聚山梨酯80、40重量份的纯化水、0. 5重量份的二氧化硅制成。
[0008] 优选地：所述的组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 根据处方量称取原辅料； 2) 预混：选择三维运动混合机，将原料与乳糖用等量递加的方式混合，每次混合5min ; 3) 粘合剂的配制：取处方量纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮 K30和聚山梨酯80,搅拌均匀； 4) 混合制粒：将预混完的原辅料与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、磷酸氢钙加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入准备好的粘合剂，湿混切割90-120秒制 软材，选择尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，干燥； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的二氧化硅加入到混合机中混合，开启混合机混 合15分钟； 7) 选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf ; 8) 包装。
[0009] 优选地：步骤2)和步骤6)中所述混合速度为12r/min。
[0010] 优选地：步骤4)中所述尼龙网为18目。
[0011] 优选地：步骤5)中所述干燥为60°C干燥100分钟。
[0012] 本发明组合物中的匹伐他汀钙晶体的制备方法包括以下步骤： 1) 取匹伐他汀钙粗品，加入20-30°C的体积为匹伐他汀钙重量25倍的甲醇和异丁醇混 合溶液中，甲醇和异丁醇的体积比为3:2. 5 ; 2) 匹伐他汀钙粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤； 3) 在0. 2-0. 4KW的超声场下向步骤2)所得的滤液中滴加体积为匹伐他汀钙重量12倍 乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，乙醇和乙酸乙酯的体积比为5:3. 5,至结晶析出； 4) 关闭超声场，以5-8°C /小时的速度降温至5°C，静置3-5小时，过滤，滤饼用80%乙 醇洗涤，30-35°C、减压干燥2-4小时得到所述的匹伐他汀钙晶体化合物。
[0013] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体 化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态 也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可 能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治疾病 的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0014] 本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的匹伐他汀钙新晶型结构， 并通过试验，表明该新晶型化合物制成的片剂在提高片剂稳定性的同时具有显著提高匹伐 他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明实施例1制备的匹伐他汀钙晶体的X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0017] 实施例1:匹伐他汀钙晶体的制备 1) 取匹伐他汀钙粗品，加入20-30°C的体积为匹伐他汀钙重量25倍的甲醇和异丁醇混 合溶液中，甲醇和异丁醇的体积比为3:2. 5 ; 2) 匹伐他汀钙粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤； 3) 在0. 2-0. 4KW的超声场下向步骤2)所得的滤液中滴加体积为匹伐他汀钙重量12倍 乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，乙醇和乙酸乙酯的体积比为5:3. 5,至结晶析出； 4) 关闭超声场，以5-8°C /小时的速度降温至5°C，静置3-5小时，过滤，滤饼用80%乙 醇洗涤，30-35°C、减压干燥2-4小时得到所述的匹伐他汀钙晶体化合物。
[0018] 制备得到的匹伐他汀钙晶体使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图 1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 99%。
[0019] 实施例2:匹伐他汀钙片的制备，步骤如下： 处方如表1 :以重量份计 表1匹伐他汀组合物处方
【主权项】
1. 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物，其特征在于，所述组合物由匹伐他汀 钙、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、磷酸氢钙、聚维酮K30、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅 制成；所述的匹伐他汀钙为晶体，使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所 不O
2. 根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物，其特征在于，以重 量份计，所述组合物由2重量份的匹伐他汀钙、36. 5-42. 5重量份的乳糖、24-28重量份的微 晶纤维素、8-12重量份的交联聚维酮、17. 5-21. 5重量份的磷酸氢钙、2-6重量份的聚维酮 K30、0. 2-0. 6重量份的聚山梨酯80、35-45重量份的纯化水、0. 4-0. 6重量份的二氧化硅制 成。
3. 根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物，其特征在于，以重 量份计，所述组合物由2重量份的匹伐他汀钙、39. 5重量份的乳糖、26重量份的微晶纤维 素、10重量份的交联聚维酮、19. 5重量份的磷酸氢钙、4重量份的聚维酮K30、0. 4重量份的 聚山梨酯80、40重量份的纯化水、0. 5重量份的二氧化硅制成。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物，其特征在 于，所述组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 根据处方量称取原辅料； 2) 预混：选择三维运动混合机，将原料与乳糖用等量递加的方式混合，每次混合5min ; 3) 粘合剂的配制：取处方量纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮 K30和聚山梨酯80,搅拌均匀； 4) 混合制粒：将预混完的原辅料与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、磷酸氢钙加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入准备好的粘合剂，湿混切割90-120秒制 软材，选择尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，干燥； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的二氧化硅加入到混合机中混合，开启混合机混 合15分钟； 7) 选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf ; 8) 包装。
5. 根据权利要求4所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物，其特征在于，所述 步骤2)和步骤6)中混合速度为12r/min。
6. 根据权利要求4所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物，其特征在于，所述 步骤4)中尼龙网为18目。
7. 根据权利要求4所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物，其特征在于，所述 步骤5)中干燥温度为60°C干燥时间为100分钟。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物，涉及医药技术领域。其由匹伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、磷酸氢钙、聚维酮K30、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅制成。所述的匹伐他汀钙为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的匹伐他汀钙，通过试验研究发现该化合物制成的片剂在提高片剂稳定性的同时具有显著提高匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。
【IPC分类】A61P3-06, A61K31-47, A61K9-20, C07D215-14
【公开号】CN104860882
【申请号】CN201510248124
【发明人】庄玉芝, 李波
【申请人】苗怡文
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年5月15日