包含整合酶抑制剂的固体药物组合物的制作方法

包含整合酶抑制剂的固体药物组合物的制作方法
【专利摘要】描述了包含药学可接受的盐的形式的雷特格韦的用于口服的压缩片。该片剂包括：(A)颗粒内组分，其包括(i)有效量的雷特格韦的碱金属盐，(ii)任选地第一超崩解剂，及(iii)粘结剂；及(B)颗粒外组分，其包括(i)第二超崩解剂，(ii)填料，及(iii)润滑剂。也描述了用于制备片剂的方法和片剂，任选地以与其它抗HIV剂的组合，用于抑制HIV整合酶，用于治疗或预防HIV感染，或用于AIDS的治疗，延迟发作，或预防的用途。
【专利说明】
包含整合酶抑制剂的固体药物组合物
[0001] 本申请是2010年10月21日申请的发明名称为"包含整合酶抑制剂的固体药物组 合物"、国家申请号为201080059374.0的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用 本申请要求申请日为2009年10月26日的美国临时申请No. 61 /254，869的优先权，其内 容全盘引入本文作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于口服的固体药物组合物，特别是片剂，其包括药用可接受的盐的 形式的雷特格韦。
【背景技术】
[0004] 化合物N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺（以下简称〃雷特格韦")是有效的 HIV整合酶抑制剂。雷特格韦的结构如下：
公开在US 7169780的雷特格韦是Isentress ?片剂中的活性药物成分(API)。该片剂包 含400mg的钾盐形式的雷特格韦并且经Π)Α批准与其它抗逆转录病毒的试剂联合用于治疗 成年患者的人类免疫缺陷性病毒(HIV-I)感染。IIsentress ?是一类药物产品且是治疗HIV 感染有效的药物库中的重要的武器。Isentress ?的有益补充将是包含雷特格韦的片剂， 其具有更小的重量和体积并且特征在于提供改进的药代动力学曲线。
[0005] 以下参考文献作为背景是感兴趣的： US 2006/0122205 Al公开了雷特格韦的晶体钾盐。
[0006] US 2007/0292504 Al公开了固体剂型的用于口服的药物制剂，其包含雷特格韦的 碱盐和释放速率控制组分。实施例3描述了包含雷特格韦钾盐(400mg游离酚），微晶纤维素， 喷雾干燥的含水的乳糖，无水磷酸氢钙，HPMC K4M，泊洛沙姆407，十八烷基富马酸钠，和硬 脂酸镁的压缩片剂的经由干法造粒过程的制备。
[0007] US 2008/0118559 Al公开了固体剂型的用于口服的药物制剂，其包含雷特格韦的 碱金属盐和抗成核剂。实施例3描述了包含雷特格韦钾盐（100 mg和25wt%，基于游离酚），微 晶纤维素，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠 ，HPMC 2910 (6 cp)，和硬脂酸镁的压缩片 剂的经由干法造粒过程的制备。实施例6描述了压缩片剂经由干法造粒的制备，该压缩片剂 用Opadry White薄膜包衣且包含雷特格韦钾盐(400 mg和50wt%，基于游离酸），微晶纤维 素，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠 ，HPMC 2910 (6 cp)，和硬脂酸镁。
[0008] WO 2009/002823 A2公开了包括雷特格韦和包含硫酸阿扎那韦和颗粒内润滑剂的 颗粒的压缩片剂，其中颗粒具有内部部分(section)和外表面且至少一部分颗粒内润滑剂 存在于颗粒的内部部分。该压缩片剂可用于治疗HIV感染。

【发明内容】

[0009] 本发明涉及用于口服的压缩片剂，其包含作为活性药物成分的药用可接受的盐的 形式的雷特格韦。更具体地，本发明包括压缩片剂，其包括： (A) 颗粒内组分，其包括： (i) 有效量的雷特格韦的碱金属盐， (ii) 任选地第一超崩解剂，和 (iii) 粘结剂;及 (B) 颗粒外组分，其包括： (i) 第二超崩解剂， (ii) 填料，和 (iii) 润滑剂； 前提是该片剂无阿扎那韦或其药用可接受的盐。
[0010] 要理解的是，该压缩片剂可以包括除了上述(A)和⑶中具体列举的那些之外的一 种或多种成分，除了该片剂无阿扎那韦或阿扎那韦的药用可接受的盐。如本文中使用的，术 语"无"某一物质（例如阿扎那韦或其药用可接受的盐)是指本发明的压缩片剂不包含该物 质。该压缩片剂可以在组分A或组分B或组分A和B的每一个中包括一种或多种另外的成分。 该压缩片剂可以在一或多种另外的组分里包括一种或多种另外的成分。另外的成分可以选 自APIs(除阿扎那韦和其药用可接受的盐），赋形剂，载体，和类似物。
[0011] 本发明的一种实施方案(或者在本文中称为实施方案El)是如上述刚刚限定的压 缩片剂，其中第一超崩解剂存在于颗粒内组分A;即，第一超崩解剂的存在不是任选的。因 此，实施方案El是压缩片剂，其包括： (A) 颗粒内组分，其包括（i)有效量的雷特格韦的碱金属盐，（ii)第一超崩解剂，和 (iii)粘结剂;及 (B) 颗粒外组分，其包括(i)第二超崩解剂，（ii)填料，和(iii)润滑剂； 前提是该片剂无阿扎那韦或其药用可接受的盐。
[0012] 与包含泊洛沙姆的雷特格韦片剂例如在US 2007/0292504(其涵盖Isentress ?片 剂）中描述的那些相比，本发明的压缩片剂可以提供改进的药物动力学曲线。更具体地说， 已经发现相对于Isentress ?片剂来说，本发明的包含雷特格韦的压缩片剂提供显著地提 高的药物吸收（即，显著地较高的AUC)与显著地降低的吸收变化性(见下述实施例3)。用于 本发明的片剂的制剂可以允许具有比实际用于Isentress ?片剂更大的药物负荷和更小的 图像尺寸（image s i ze)的片剂的制备，这点因此使得该制剂在用于与其它API s的固定-剂 量组合中更加引人注目。
[0013] 本发明还包括用于制备该压缩片剂的方法。本发明进一步包括该压缩片剂用于 HIV整合酶的抑制，用于HIV感染的治疗或预防，或用于AIDS的治疗，延迟发作或预防的用 途。
[0014] 本发明的各种实施方案，方面和特征或者进一步描述于或者从接着发生的描述， 实施例和附加要求中是明显的。
【附图说明】
[0015] 图1是显示实施例3中描述的药代动力学研究的剂量A和剂量B治疗组的雷特格韦 的个体和平均AUC值的图表。
【具体实施方式】
[0016] 本发明的压缩片剂包括颗粒内组分和颗粒外组分，其中颗粒内组分包含有效量的 药用可接受的盐的形式的雷特格韦。
[0017] 如下进一步所述，使用其中包括造粒的方法制备压缩片剂，以致某些成分在颗粒 形成前被并入且其它成分在造粒后添加。术语〃颗粒内组分〃是指在造粒步骤之前并入的压 缩片剂的成分，〃颗粒外组分〃是指在造粒后并入的成分。
[0018] 术语〃药用可接受的盐〃是指这样的盐，其具有母体化合物的有效性且其是非生物 学或其它方面不希望的（例如是既没有毒性又对其接受者无其它害处的）。雷特格韦的适宜 的盐包括碱盐；即，由药物化合物与碱的反应形成的盐。雷特格韦盐是碱金属盐例如钠或钾 盐，并且更典型地是钾盐。通过用碱金属氢氧化物(例如NaOH或Κ0Η)的含水溶液处理溶于合 适的溶剂中的化合物可以形成化合物的碱金属盐。
[0019] 如本文中使用的术语〃有效量〃是指在组织，系统，动物或人类中引起生物或医药 响应的API (例如雷特格韦）的数量，该响应正是研究人员，兽医，医生或其它临床医师寻求 的。有效量可以是用于减轻被治疗的疾病或状况的症状的"治疗有效量"。有效量还可以是 用于预防被防止的疾病或状况的症状的"预防有效量"。当药物化合物抑制酶(例如HIV整合 酶)的作用时，该术语也指足够抑制酶和由此引起被寻求的响应的活性化合物的量（即，"抑 制有效量"）。
[0020] 除雷特格韦盐之外，颗粒内组分包括粘结剂，和任选地超崩解剂。术语〃超崩解剂〃 是指用于片剂以促进其给药后分解或崩解的物质或物质的混合物。颗粒内超崩解剂适当地 是交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，或淀粉羟基乙酸钠，并且通常是交联羧甲基纤维素钠或 淀粉羟基乙酸钠，并且更通常是交联羧甲基纤维素钠。用于压缩片剂的颗粒内组分的超崩 解剂可以任选地是两个或更多个超崩解剂的组合，例如交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟基乙 酸钠的组合。组合中的超崩解剂可以分开地添加或作为混合物用于与颗粒内组分的其它成 分混合来添加。
[0021] 术语〃粘结剂〃是指提供或改进颗粒的内聚力并且还可以有助于压缩片剂的内聚 力的物质或物质的混合物。例如，粘结剂确保在压缩后片剂完整无损。适宜的粘结剂包括这 样的物质如明胶，瓜尔胶，氢化植物油，和各种纤维素。在本发明的一方面，粘结剂是低粘度 粘结剂。术语〃低粘度〃是指这样的粘结剂，其在20°C产生具有约2至约100厘泊（cps) (Icps =ImPa秒）的粘度的2wt% (即，聚合物的重量/水的重量）的含水溶液。适用于本发明的压缩 片剂的低粘度粘结剂通常产生在20°C具有约2至约50 cps (例如约3至约20 cps)的粘度的 2 wt%溶液。适宜的粘结剂包括低粘度，水溶性聚合物例如羟烷基纤维素，烷基纤维素，和聚 乙烯吡咯烷酮。低粘度粘结剂通常是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙 基纤维素(HPC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或甲基纤维素。低粘度粘结剂更通常是HPMC，HPC， 或PVP。在本发明的一方面，低粘度粘结剂是具有羟丙基含量约7至约12wt%，甲氧基含量约 28至约30wt%，和对于2%w/w水溶液约3至约20cps粘度的HPMC。另一方面，粘结剂是HPMC，其 是美国药典标准置换类型2208，2906或2910,例如以PHARMA⑶AT从Shin-Etsu Chemical Co.获得的HPMC 2910 (6 cps)。
[0022] 粘结剂可以是两个或更多个粘结剂的组合。例如，粘结剂可以是低粘度，水溶性聚 合物(例如两个或更多个HPMC聚合物)的组合，其中聚合物混合物产生具有低粘度范围的平 均粘度的2wt%溶液。聚合物混合物的平均粘度通常不同于每一个组分聚合物的粘度。组合 中的粘结剂可以分开地添加或作为混合物用于与颗粒内组分的其它成分混合来添加。
[0023] 颗粒外组分包括超崩解剂，填料和润滑剂。颗粒外超崩解剂(或者在本文中称为" 第二超崩解剂")可以是与颗粒内超崩解剂(或者在本文中称为"第一超崩解剂")相同的或 不同的。颗粒外超崩解剂适当地是交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，或淀粉羟基乙酸钠，通 常是交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟基乙酸钠，并且更通常是交联羧甲基纤维素钠。在本发 明的一方面，压缩片剂的颗粒内组分不包含超崩解剂并且颗粒外组分包括超崩解剂例如交 联羧甲基纤维素钠。压缩片剂优选包含颗粒内和颗粒外超崩解剂。据信，包含颗粒内和颗粒 外超崩解剂的压缩片剂是更坚固的；即，与类似的仅仅包含颗粒外超崩解剂的片剂相比，该 片剂具有在它们的压缩和溶解特性方面更好的重现性。因此，在本发明的一方面，片剂包含 颗粒内和颗粒外超崩解剂，且两个超崩解剂是交联羧甲基纤维素钠或两者是交联羧甲基纤 维素钠和淀粉羟基乙酸钠的组合。在另一方面，片剂包含颗粒内和颗粒外超崩解剂且两者 是交联羧甲基纤维素钠。
[0024] 填料(在本领域中也称为〃稀释剂〃)是用于赋予片剂体积的物质。适宜的填料包括 无水磷酸氢钙，磷酸氢钙二水合物，磷酸三钙，硫酸钙，羧甲基纤维素钙，微晶纤维素，粉末 纤维素，葡萄糖(glucose)，果糖，乳糖，甘露醇，糊精，葡萄糖(dextrose)，葡萄糖结合剂，高 岭土，克拉替醇(Iactitol )，碳酸镁，氧化镁，麦芽糖醇，麦芽糖糊精，麦芽糖，淀粉，蔗糖，海 藻糖，滑石和其组合。在本发明的一方面，填料是乳糖，微晶纤维素，甘露醇，无水磷酸氢钙 或磷酸氢钙二水合物。在本发明的另一方面，填料不是还原糖；即，在这方面粘结剂不是葡 萄糖，果糖，乳糖，麦芽糖，葡萄糖，或类似物。在这方面的特征中，填料是微晶纤维素，甘露 醇，无水磷酸氢钙，磷酸氢钙二水合物，或其组合。在这方面的另一个特征中，填料是微晶纤 维素，无水磷酸氢妈，磷酸氢妈二水合物，或其组合。
[0025] 在本发明的又一方面，填料是微晶纤维素。合适的微晶纤维素的实例是可以表征 为具有标称粒径(nominal particle size)约100μπι，水分含量(moisture content)约3%至 约5%，和松散堆积密度约0.28至约0.33g/cc的微晶纤维素。具有上述特性的微晶纤维素是， 仿I丨加.AVTO?丨.PH-1 食话亩的微晶奸維麦
县亘右W T赔柿的??. 因此，用t不友明压缩斤刑的迠:M形瓦的儆晶针维累蚀捆但个同限t，作艿A VI (J E L PH-101，AVICEL PH-102，AVICEL PH-103,和AVICEL PH-105(所有可获自FMC 公司）销售的 材料，和其组合。因而，例如，用于片剂的微晶纤维素可以是A VICEL PH-10 2或AVI CEL PH-105 或其组合。
[0026] 在本发明的又一方面，填料是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的组合。适宜的组合的 实例是包含约75%微晶纤维素和约25%无水磷酸氢钙的粉末，其中该粉末通过纤维素和磷酸 盐的润湿分散和喷雾干燥而制备。这样的产品可以以AVICEL DG从FMC公司商购得到。
[0027] 润滑剂的作用是改进源于在它们的压缩之前的造粒步骤的颗粒的流动和/或防止 压缩片剂粘附到压缩设备。适宜的润滑剂包括硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘 油酯(glyceryl palmitostearate)，氢化蓖麻油，氢化植物油，轻质矿物油，硬脂酸镁，矿物 油，聚乙二醇，硬脂酸，滑石，硬脂酸锌，和十八烷基富马酸钠。在本发明的一方面，润滑剂是 硬脂酸镁，硬脂酸，十八烷基富马酸钠 (sodium stearyl fumarate)，或其两个或更多的组 合。在另一方面，润滑剂是硬脂酸镁。当使用润滑剂的组合时，润滑剂可以分开地或以混合 物的形式添加至颗粒。
[0028] 本发明的压缩片剂不包含阿扎那韦或其药用可接受的盐例如硫酸阿扎那韦。硫酸 阿扎那韦具有结构：
[0029] 阿扎那韦，硫酸阿扎那韦，及制备方法和用途的进一步描述可见于，例如，US 6087383，US 2005/0256202 Al和WO 2009/002823 A2。阿扎那韦作为处方药物在Reyataz ?的商品名下以100,150,200和300mg胶囊的形式是从Bristol-Myers Squibb公司商购可 得的。
[0030] 除非从上下文是清楚的或本文中另外特别说明，雷特格韦在压缩片剂中的重量百 分数按照游离酚来表达，尽管它以盐的形式使用。片剂成分(例如第一和第二超崩解剂，粘 结剂，填料，润滑剂等)的重量百分数是基于片剂的总重量。
[0031 ]本发明的第二种实施方案(实施方案E2)是如上述最初限定的（即，如在
【发明内容】
中限定的)压缩片剂，其中： (A) (i)基于游离酚使用至少约30wt%数量的雷特格韦的碱金属盐； (A) (ii)使用0至约12wt%数量的第一超崩解剂； (A) (iii)使用约0.5wt%至约7wt%数量的粘结剂； (B) (i)使用约3wt%至约20wt%数量的第二超崩解剂； (B) (ii)使用约10wt%至约40wt%数量的填料;及 (B) (iii)使用约0.5wt%至约2.5wt%数量的润滑剂； 其中超崩解剂的总量是约6wt%至约20wt%;及 其中压缩片剂中每一成分的重量百分数是基于压缩片剂的总重量。
[0032] 本发明的第三实施方案(实施方案E3)是如实施方案El中限定的压缩片剂，其中： (A) (i)基于游离酚使用至少约30wt%数量的雷特格韦的碱金属盐； (A) (ii)使用约3wt%至约12wt%数量的第一超崩解剂； (A) (iii)使用约0.5wt%至约7wt%数量的粘结剂(例如低粘度粘结剂）； (B) (i)使用约3wt%至约15wt%数量的第二超崩解剂； (B) (ii)使用约10wt%至约40wt%数量的填料;及 (B) (iii)使用约0.5wt%至约2.5wt%数量的润滑剂； 其中超崩解剂的总量是约6wt%至约20wt%;及 其中压缩片剂中每一成分的重量百分数是基于压缩片剂的总重量。
[0033] 本发明的第四实施方案(实施方案E4)是如上述最初限定的或如在实施方案El至 E3中任何一个所限定的压缩片剂，其中： (A) (ii)第一超崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟基乙酸钠，交聚维酮和其 组合组成的组； (A) (iii)粘结剂具有在20°C约2至约100厘泊（cp)的粘度且选自由HPMC，HPC，PVP和 其组合组成的组； (B) (i)第二超崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟基乙酸钠，交聚维酮和其 组合组成的组； (B) (ii)填料选自由微晶纤维素，甘露醇，乳糖，磷酸钙和其组合组成的组;及 (B) (iii)润滑剂选自由硬脂酸镁，硬脂酸，十八烷基富马酸钠，和其组合组成的组。 [0034]在实施方案E4的第一方面： (A) (ii)第一超崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟基乙酸钠和交聚维酮组 成的组； (A) (iii)粘结剂具有在20°C约2至约100厘泊（cp)的粘度且选自由HPMC，HPC，和PVP 组成的组； (B) (i)第二超崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟基乙酸钠，和交聚维酮组成 的组； (B) (ii)填料选自由微晶纤维素，甘露醇，乳糖，磷酸钙和其组合组成的组;及 (B) (iii)滑剂选自由硬脂酸镁，硬脂酸，十八烷基富马酸钠，和其组合组成的组。在 第一方面的特征中，填料选自由微晶纤维素，磷酸钙，和其组合组成的组。在实施方案E4的 第一方面的另外的特征中，填料是微晶纤维素。在实施方案E4的第一方面的又一特征中，填 料是微晶纤维素和磷酸氢钙(例如无水的磷酸氢钙)的组合。
[0035] 在实施方案E4的第二方面，填料选自由微晶纤维素，磷酸钙，和其组合组成的组。 在实施方案E4的第三方面，填料是微晶纤维素。在实施方案E4的第四方面，填料是微晶纤维 素和磷酸氢钙(例如无水的磷酸氢钙)的组合。
[0036] 本发明的另一实施方案(实施方案E5)是如上述最初限定的或如上述实施方案中 任一项限定的压缩片剂，其中： (A) (i)雷特格韦的碱金属盐是以约50wt%至约65wt%的数量使用的钠或钾盐； (A) (ii)使用约5wt%至约10wt%数量的第一超崩解剂； (A) (iii)使用约2wt%至约6wt%数量的粘结剂； (B) (i)使用约6wt%至约12wt%数量的第二超崩解剂； (B) (ii)使用约6wt%至约25wt%数量的填料;及 (B) (iii)使用约lwt%至约2.5wt%数量的润滑剂； 其中超崩解剂的总量是约l〇wt%至约18wt%。
[0037] 本发明的另一实施方案（实施方案E6)与实施方案E5相同，除了使用约10wt%至约 25被%数量的填料--(B) (ii)。
[0038] 在实施方案E5和实施方案E6的一个方面，第一超崩解剂和第二超崩解剂是相同物 质或物质的相同的组合。
[0039]本发明的另一实施方案（实施方案E7)是如上述最初限定的或如实施方案El至E6 中任一项限定的压缩片剂，其中： (A) (ii)第一超崩解剂是颗粒内交联羧甲纤维素钠； (A) (iii)粘结剂是HPMC; (B) (i)第二超崩解剂是颗粒外交联羧甲纤维素钠； (B) (ii)填料是微晶纤维素或微晶纤维素和磷酸氢钙(例如无水的磷酸氢钙）的组 合;及 (B) (iii)润滑剂是硬脂酸镁。
[0040]本发明的另一实施方案(实施方案E8)与实施方案E7相同，除了填料是微晶纤维素 (即，填料不是微晶纤维素和磷酸氢钙的组合）。
[0041 ]本发明的另一实施方案(实施方案E9)是如实施方案E8中限定的压缩片剂，其中： (A) (i)雷特格韦的碱金属盐是以约55wt%至约60wt%的数量使用的钠或钾盐； (A) (ii)使用约5wt%至约7wt%数量的颗粒内交联羧甲纤维素钠； (A) (iii)使用约3wt%至约5wt%数量的HPMC; (B) (i)使用约8wt%至约10wt%数量的颗粒外交联羧甲纤维素钠； (B) (ii)使用约16wt%至约18wt%数量的微晶纤维素;及 (B) (iii)使用约lwt%至约2wt%数量的硬脂酸镁； 其中交联羧甲基纤维素钠的总量是约13wt%至约17wt%。
[0042] 本发明的另一实施方案(实施方案E10)是如实施方案E7中限定的压缩片剂，其中： (A) (i)基于游离酚使用约55wt%至约65wt%的数量的雷特格韦的钠或钾盐； (A) (ii)使用约5wt%至约8wt%数量的颗粒内交联羧甲纤维素钠； (A) (iii)使用约3wt%至约5wt%数量的HPMC; (B) (i)使用约8wt%至约10wt%数量的颗粒外交联羧甲纤维素钠； (B) (ii)填料是微晶纤维素和磷酸氢钙的组合，以约7wt%至约10wt%的数量使用;及 (B) (iii)使用约lwt%至约2wt%数量的硬脂酸镁； 其中交联羧甲基纤维素钠的总量是约13wt%至约17wt%。
[0043] 本发明的另一实施方案（实施方案Ell)是如上述最初限定的或如实施方案El到 ElO中任一项限定的压缩片剂，其中基于游离酚使用每一单位剂量约200mg至约600mg数量 的雷特格韦的碱金属盐。
[0044] 本发明的另一实施方案（实施方案E12)是如上述最初限定的或如实施方案El至 Ell中任一项限定的压缩片剂，其中雷特格韦的碱金属盐是雷特格韦的钾盐。
[0045] 本发明的另一实施方案(实施方案E13)是如实施方案E7中限定的压缩片剂，其中 片剂县有以下纟日成：
1.适宜的微晶纤维素是AVICEL PH-102. 在本实施方案的一方面，片剂中雷特格韦钾盐的单位剂量数量是434.4 mg(以游离酚 计400mg)。
[0046] 本发明的另一实施方案(实施方案E14)是如实施方案E7中限定的压缩片剂，其中 片剂具有以下组成： 1.迠亘的填科是AVICEL DG.
在本实施方案的一个方面，片剂中雷特格韦钾盐的单位剂量数量是434.4 mg(以游离 酸计400mg)。
[0047] 本发明的另一实施方案（实施方案E15)是如上述最初限定的或如实施方案El至 E14中任一项限定的压缩片剂，其中雷特格韦的碱金属盐是雷特格韦的钾盐，其是雷特格韦 的形态1晶体钾盐。形态1晶体盐是在US 2006/0122205 Al中的实施例2中描述和表征的晶 体盐。雷特格韦的形态1盐由使用铜ka辐射(即，辐射源是铜kal和k a2辐射的组合)获得的X射 线粉末衍射图案表征，其包括在5.9,20.0和20.6度的2Θ值（g卩，在2Θ值的反射）。在本实施 方案的一个方面，雷特格韦的形态1晶体钾盐是由使用铜k a辐射获得的X射线粉末衍射图案 表征，其包括在5.9，12.5，20.0，20.6和25.6度的2 Θ值。形态1的代表性的XRPD图案呈现于US 2006/0122205 Al的图 1。
[0048] 本发明的另一实施方案（实施方案E16)是如上述最初限定的或如实施方案El至 E15中任一项限定的压缩片剂，其中片剂无还原糖；即，还原糖是不包含于片剂中的。还原糖 是其作为还原剂并且容易地还原铜盐的碱性溶液的糖。当用本尼迪特试剂（Benedict's reagent)或费林溶液(Fehling's solution)测试时其产生砖红色颜色的糖是还原糖。测试 溶液中的颜色是由于铜（II )离子被糖还原为氧化铜（I)。还原糖包括葡萄糖，果糖，乳糖， 阿拉伯糖和麦芽糖。
[0049] 包含还原糖和胺的组合物对梅拉德(Mai I lard)缩合反应敏感，其可以导致棕色降 解产物的形成。不含还原糖的本发明的片剂因此是与可能存在于片剂中的含胺物质更相容 的。当片剂包括具有一种或多种胺基的第二活性药物成分时(例如包含雷特格韦和含胺HIV 抗病毒的固定剂量组合的整体片剂），使用不含还原糖的片剂是特别有吸引力的。
[0050]本发明的另一实施方案（实施方案E17)是如上述最初限定的或如实施方案El至 E15中任一项限定的压缩片剂，其中片剂无泊洛沙姆；即，泊洛沙姆是不包含于片剂中的。泊 洛沙姆是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。共聚物通常具有约1000至约20,000的平均分 子量和约40至约90 wt%的氧乙烯含量。泊洛沙姆可被用于药物制剂作为，例如，增溶剂，乳 化剂，或润湿剂。代表性的泊洛沙姆包括泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，和泊洛 沙姆407。在某些片剂制剂中，高水平的泊洛沙姆可以不利地影响压缩并且可以导致在片剂 的压缩形成期间片剂材料粘于模具壁。高泊洛沙姆水平还可以抑制某些活性成分的吸收。 Isentress ?包含较高水平的泊洛沙姆并且片剂以给药后雷特格韦的相对慢的释放为特 征。据信将另外的HIV抗病毒剂引入到这样的制剂而得到的与雷特格韦的固定剂量组合可 以不利地影响抗病毒剂的吸收。
[00511本发明的另一实施方案（实施方案E18)是如上述最初限定的或如实施方案El至 E15中任一项限定的压缩片剂，其中片剂无泊洛沙姆和还原糖；即，泊洛沙姆和还原糖是不 包含于片剂中的。
[0052]本发明的另一实施方案（实施方案E19)是如上述最初限定的或如实施方案El至 E18中任一项限定的压缩片剂，其中压缩片剂的崩解时间小于约15分钟。在本实施方案的一 个方面，崩解时间是约5分钟至约12分钟。崩解时间以实施例2中描述的方式测定。
[0053] 如上述最初描述的且如在之前的方面和实施方案的每一个中描述的压缩片剂可 以通过润湿造粒制备，其中合适的制剂的总粒径通过较小颗粒的永久性聚集而被增加。润 湿造粒包括用足够的溶剂(例如水或水与醇助溶剂)润湿充分混合的干颗粒内成分(例如雷 特格韦盐，第一超崩解剂，和粘结剂)的混合物以弄湿干混合物以致于混合物中的颗粒彼此 相粘来形成较大的颗粒，然后筛分，粉碎，或者另外控制颗粒的尺寸。一旦形成，所得的湿颗 粒然后可以被干燥并且研磨成适宜尺寸的粒子（即，颗粒），颗粒与润滑剂和任选的其它颗 粒外成分(例如第二超崩解剂和填料)混合，并且将润滑的颗粒压缩成片剂。
[0054] 压缩片剂可以是包有糖衣的以掩盖任何使人不愉快的味道或薄膜包衣的（例如聚 合物涂布的）以防止片剂的大气降解。包衣也必须没有不利地影响口服后药物的释放。适宜 的薄膜包衣悬浮液是Opadry II (39K)(可获自Colorcon，West Point，PA)，其是轻丙基甲 基纤维素(HPMC)型聚合物，与三醋精(triacetin)，乳糖，和二氧化钛。可以通过喷雾悬浮液 在片剂上然后干燥来施加薄膜。适宜的薄膜包衣技术描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A. R. Gennaro编辑，1990，Mack Publishing Co·，1665 - 1675页，和 Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21片反，2005,第46章。
[0055] 适用于制备本发明压缩片剂的技术和设备描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，第 18版，A. R. Gennaro编辑，1990，第89章和Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21片反，2005,第45章。
[0056] 本发明包括用于制备包括有效量的雷特格韦的碱金属盐，任选地第一超崩解剂， 粘结剂(例如低粘度粘结剂），第二超崩解剂，填料，和润滑剂的压缩片剂的方法(或者在本 文中称为"方法ΡΓ或"Pl方法"）；其中该方法包括： (A)干混雷特格韦盐，第一超崩解剂(任选的)和粘结剂以得到干混合物； (B) 润湿粒化干混合物，然后任选地研磨或筛分润湿粒化的混合物； (C) 干燥步骤B的润湿粒化的混合物以得到干燥的颗粒； (D) 研磨和筛分步骤C的干燥的颗粒； (E) 将源于步骤D的研磨，筛分的颗粒与第二超崩解剂，填料和润滑剂混合以获得润滑 的粒状混合物;及 (F) 压缩步骤E的润滑的粒状混合物以得到片剂； 前提是该方法没有使用且所得的片剂不包含阿扎那韦或其药用可接受的盐。
[0057]在步骤A中进行足够时间的混合以得到成分的较均匀的混合物。混合可以在任何 适宜的混合设备内进行，例如高剪切造粒机，V-搅拌器(V-blender)，或箱-搅拌器(bin-blender)。步骤B的润湿造粒可以通过添加粒化流体(通常水)至包含混合的成分的混合器 并混合润湿成分而进行。润湿的颗粒然后可以以单独操作的方式被研磨或筛分(例如通过 强制润湿颗粒通过适宜尺寸的筛网）。备选地，一些混合器装备有独立于搅拌叶片操作的切 断叶片(chopper blade)，这消除了单独的研磨/筛分操作的必要。步骤C的干燥可以以任何 方便的方式进行，例如在约40 °C至约90 °C经由盘式干燥或流化床干燥。颗粒通常被干燥至 LOD约0.5-3%。步骤D的研磨和筛分旨在实现合适的颗粒尺寸;例如，具有约50至1200微米的 平均直径的颗粒。在步骤E中进行足够时间的混合以得到颗粒与颗粒外成分的均匀的混合 物。在方法Pl的一个方面，步骤E包括(e-i)将源于步骤D的研磨，筛分的颗粒与第二超崩解 剂和填料混合并且然后（ e-ii )添加润滑剂至源于子步骤e (i)的混合物以得到润滑的粒 状混合物。粒状混合物然后在步骤F中使用标准压片机例如旋转压机被压缩成片剂而得到 具有例如圆形或椭圆形形状的片剂。除非另外特别地说明（如步骤C中），方法Pl的步骤在 环境条件下进行；即，在或近约25°C。
[0058] 根据方法P1制备的粒状混合物可以具有有益的流动和压缩性能。例如，与US 2007/0292504 Al(参见US '504中实施例3和下文参考实施例1)和US 2008/0118559 Al (参见US '559中实施例6)中描述的类似的干法造粒混合物相比，如下列实施例1中描述所 制备的包含雷特格韦的钾盐的粒状混合物具有极好的流动性质和降低的粘于或附着于压 缩工具的倾向。
[0059] Pl方法的实施方案包括刚刚描述的方法，其结合了如下（i)至(xiV)的特征中的 一种或多种： (i-a)雷特格韦的碱金属盐是化合物I的钠盐或钾盐； (i-b)雷特格韦的碱金属盐是雷特格韦的钾盐;或 (i-c)雷特格韦的碱金属盐是雷特格韦的形态1晶体钾盐； (ii-a)基于游离酚使用至少约30 wt%的数量的雷特格韦的碱金属盐； (ii-b)雷特格韦的碱金属盐是基于游离酚以约50wt%至约65wt%的数量使用的钠或钾 盐； (ii-c)基于游离酚以约55wt%至约60wt%的数量使用雷特格韦的碱金属盐(例如雷特 格韦的钾盐）；或 (ii-d)基于游离酚以约55wt%至约65wt%的数量使用雷特格韦的碱金属盐(例如雷特 格韦的钟盐）； (iii-a)第一超崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟基乙酸钠，交聚维酮和其 组合组成的组； (iii-b)第一超崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟基乙酸钠，和交聚维酮组 成的组;或 (iii-C)第一超崩解剂是交联羧甲基纤维素钠； (iv-a)使用O至约12wt%数量的第一超崩解剂； (iv-b)使用约3wt%至约12wt%数量的第一超崩解剂； (iv-c)使用约5wt%至约IOwt%数量的第一超崩解剂;或 (iv-d)使用约5wt%至约7wt%数量的第一超崩解剂(例如交联羧甲纤维素钠）； (v-a)粘结剂具有在20 °C约2至约100厘泊(cp)的粘度且选自由HPMC，HPC，和PVP组成 的组;或 (v-b)粘结剂是HPMC; (V i -a)使用约0 · 5wt%至约7wt%数量的粘结剂； (V i -b)使用约2wt%至约6wt%数量的粘结剂； (vi-c)使用约3wt%至约5wt%数量的粘结剂(例如HPMC); (vii-a)第二超崩解剂任选地与第一超崩解剂相同并且选自由交联羧甲基纤维素钠， 淀粉羟基乙酸钠，交聚维酮和其组合组成的组； (vii-b)第二超崩解剂任选地与第一超崩解剂相同并且选自由交联羧甲基纤维素钠， 淀粉羟基乙酸钠，和交聚维酮组成的组;或 (vii-c)第二超崩解剂任选地与第一超崩解剂相同并且是交联羧甲基纤维素钠； (viii-a)使用约3wt%至约20wt%数量的第二超崩解剂；（在viii-a的子特征中，以特征 iv-a特征中的数量使用第一超崩解剂，以本特征阐述的使用第二超崩解剂，且超崩解剂的 总量是约6wt%至约20wt%) (viii-b)使用约3wt%至约15wt%数量的第二超崩解剂；（在viii-b的子特征中，以特征 iv-b中的数量使用第一超崩解剂，以本特征阐述的使用第二超崩解剂，且超崩解剂的总量 是约6wt%至约20wt%) (viii-c)使用约6wt%至约12wt%数量的第二超崩解剂；（在viii -c的子特征中，以特 征iv-c中的数量使用第一超崩解剂，以本特征阐述的使用第二超崩解剂，且超崩解剂的总 量是约I Owt%至约18wt%)或 (viii-d)使用约8wt%至约10wt%数量的第二超崩解剂(例如交联羧甲纤维素钠）；（在 viii-d的子特征中，以特征iv-d中的数量使用第一超崩解剂，以本特征阐述的使用第二超 崩解剂，且超崩解剂的总量是约13wt%至约17wt%) (ix-a)填料选自由微晶纤维素，甘露醇，乳糖，磷酸钙和其组合组成的组； (ix-b)填料是微晶纤维素(例如AVICEL PH-102或类似物）；或 (ix-c)填料是微晶纤维素和磷酸氢钙的组合(例如AVICEL DG或类似物）； (x-a)使用约I Owt%至约40wt%数量的填料;或 (x-b)使用约I Owt%至约2 5wt%数量的填料； (x-c)使用约16wt%至约18wt%数量的填料(例如微晶纤维素）；或 (x-d )使用约7wt%至约10wt%数量的填料(例如微晶纤维素和磷酸氢钙的组合）； (xi-a)润滑剂选自由硬脂酸镁，硬脂酸，十八烷基富马酸钠，和其组合组成的组;或 (Xi-b)润滑剂包括硬脂酸镁； (xii-a)使用约0.5wt%至约2.5wt%数量的润滑剂;或 (xii-b)使用约lwt%至约2·5wt%数量的润滑剂;或 (xii-c)使用约lwt%至约2wt%数量的润滑剂(例如硬脂酸镁）； (xiii-a)该方法进一步包括：（F)包衣压缩片剂;或 (xiii-b)该方法进一步包括：（F)用薄膜包衣悬浮液(例如Opadry II HP)包衣压缩片 剂得到包衣片剂，其中包衣是压缩片剂重量的约2至约4%;及 (xiv-a)基于游离酸以每片剂约200mg至约600mg的量使用雷特格韦的碱金属盐(例如 雷特格韦的钾盐）；或 (xiv-b)基于游离酸以每片剂约200mg, 30〇11^，40〇11^，50〇11^，或60〇11^的量使用雷特 格韦的碱金属盐(例如雷特格韦的钾盐）。
[0000] 要理解的是，每次加入上述特征（i )至（xiv)的单独一种至如最初描述的方法Pl 构成了方法Pl的实施方案。还要理解的是，每次加入特征(i)至(xiv)的两种或更多种至如 最初描述的方法P1构成了方法P1的实施方案。特征（i)至(X i V)的任意组合在方法P1的范 围之内，除非这样的组合是内部不一致的或以其它方式将导致不起作用的方法。
[0061] 方法Pl的另外的实施方案是如上述最初描述的方法Pl，其中该方法中使用的每一 个成分的特性和数量是如对于如上所述的实施方案E13中的压缩片剂所述的。
[0062] 方法Pl的另外的实施方案是如上述最初描述的方法Pl，其中该方法中使用的每一 个成分的特性和数量是如对于如上所述的实施方案E14中的压缩片剂所述的。
[0063] 本发明还包括通过如上述最初阐述的方法Pl或如上述Pl方法的实施方案中任一 项阐述所制备的压缩片剂。
[0064]本发明压缩片剂可用于HIV整合酶的抑制，HIV感染的治疗或预防，及随之发生的 病理性的状况例如AIDS的治疗、预防、或延迟发作。治疗AIDS，预防AIDS，延迟AIDS的发作， 治疗HIV感染，或预防HIV感染被限定为包括但不限于，治疗或预防各种各样的HIV感染的状 态:AIDS，ARC，有症状的和无症状的，及实际的或潜在的暴露于HIV。例如，本发明的片剂可 用于在被怀疑以这样的方式如输血，体液交换，叮咬，意外针刺，或在手术期间暴露于患者 血液而曾经暴露于HIV后，治疗或预防HIV感染。
[0065]本发明包括用于在需要其的受试者中抑制HIV整合酶(例如HIV-I整合酶）的方法， 其包括给予受试者如在
【发明内容】
中上述最初限定的压缩片剂。本发明还包括在需要其的受 试者中用于HIV感染（例如HIV-I感染）的治疗或预防或用于AIDS(例如由HIV-I所引起的 AIDS)的治疗、预防、或延迟发作的方法，其包括给予受试者如上述最初限定的本发明的压 缩片剂。在这些方法中，本发明的压缩片剂可以任选地用于与一种或多种选自HIV抗病毒 药，抗感染药，和免疫调节剂的抗HI V药剂的组合。这些方法的实施方案包括刚刚描述的方 法，其中压缩片剂是如上述其实施方案中任一项阐述的片剂(例如如实施方案El到E19描述 的片剂和源于Pl方法的压缩片剂）。
[0066] 术语〃受试者〃(本文中可与〃患者〃互换使用）是指动物，优选哺乳动物，最优选人 类，他们已经是治疗，观察或实验的对象。
[0067] 当本发明的片剂以与另外的试剂(例如抗HIV药剂)组合的形式被使用或给予时， 片剂和试剂可以分开地或一起给予，当分开地给予时，片剂和试剂可以同时或在不同的时 期(例如交替地)给予。
[0068]本发明还包括用于口服的压缩片剂，其是如
【发明内容】
中最初限定和描述的压缩片 剂，其（i)用于，（ii)作为药物用于，或（iii)用于制备或生产药物用于：（a)治疗(例如人体 的），（b)药物，（c)抑制HIV整合酶，（d)治疗或预防通过HIV的感染，或(e)AIDS的治疗、预防、 或延迟发作或进展。这些用途的实施方案包括刚刚描述的用途，其中如最初限定的本发明 的压缩片剂替换为以上所述的其实施方案(其包括，特别地，如实施方案El到E19中阐述的 压缩片剂和源于Pl方法的压缩片剂）。在这些用途中，本发明的压缩片剂可以任选地用于 与一种或多种选自HIV抗病毒药(除了阿扎那韦和其药用可接受的盐），抗感染药，和免疫调 节剂的抗HIV药剂的组合。
[0069] 〃抗HIV药剂〃是任何这样的试剂，其直接或间接有效于HIV整合酶或HIV复制或感 染所需的另外的酶的抑制，HIV感染的治疗或预防，和/或AIDS的治疗、预防或延迟发作或进 展。可以理解的是，抗HIV药剂在HIV感染或AIDS的治疗、预防或延迟发作或进展和/或由此 而来或与此相关的疾病或状况方面是有效的。例如，无论在暴露前和/或暴露后的时期，本 发明的压缩片剂可以被有效地以与有效量的一种或多种HIV抗病毒剂，免疫调节剂，抗感染 药，或可用于治疗HIV感染或AIDS的疫苗，例如在WO 01/38332的表1或WO 02/30930的表中 公开的那些，除了阿扎那韦和其药用可接受的盐，组合的形式给予。用于与本发明化合物组 合的适宜的HIV抗病毒剂包括，例如，列于如下表A中的那些： 表A

EI =进入抑制剂；FI =融合抑制剂；InI =整合酶抑制剂；PI =蛋白酶抑制剂； nRTI =核苷逆转录酶抑制剂；nnRTI =非核苷逆转录酶抑制剂。表中所列的一些药物以 盐的形式使用;例如硫酸阿巴卡韦，硫酸茚地那韦，甲磺酸奈非那韦。
[0070] 要理解的是，本发明的压缩片剂与抗HIV药剂的组合的范围不局限于列于表A和/ 或列于WO 01/38332和WO 02/30930中上述引用的表中的HIV抗病毒剂，但原则上包括与任 何可用于治疗或预防HIV感染或AIDS的药物组合物（除了包含阿扎那韦或其药用可接受的 盐的组合物)的组合。HIV抗病毒剂及其它试剂将通常以现有技术中报道的它们的常规的剂 量范围和方案用于这些组合，包括，例如，描述于Physicians' Desk Reference，Thomson roR，Thomson H)R，57版(2003)，58版(2004)，59版(2005)，和其随后版本中的剂量。
[0071] 进一步要理解的是，本文中阐述的治疗的用途和方法排除给予本发明的压缩片剂 和固定剂量组合(如下所述)与阿扎那韦或其药用可接受的盐。
[0072]本发明的压缩片剂可以适当地包含每片剂约50mg至约800mg的雷特格韦，和通常 包含每片剂约IOOmg至约700mg，和更通常包含每片剂约200mg至约600mg。具体剂量水平和 剂量频率可以因例如患者的年龄，体重，一般健康状态，性别，和饮食而不同。适用于特定患 者的雷特格韦的合适的剂量水平可以由本领域普通技术人员不经过过度的实验而确定。据 信，口服给予成年人每天一或两次的包含200至600mg的雷特格韦的本发明的压缩片剂可以 有效治疗HIV感染。
[0073]本发明还包括用于口服的固体固定剂量组合(或者在本文中称为组合〃FDC 〃），其 包括包含有效量的雷特格韦的碱金属盐的第一部分，其中第一部分包括如在本发明的发明 内容中最初描述的或在其方面或实施方案(例如实施方案El至E19)中任一项描述的用于压 缩片剂的颗粒内组分和颗粒外组分;和第二部分，其包括含有有效量的另外的抗HIV药剂的 制剂，条件是固定剂量组合无阿扎那韦或其药用可接受的盐。第二部分中的抗HIV药剂可以 是任何如上限定和所述的抗HIV药剂，除了阿扎那韦或其药用可接受的盐。在一种实施方案 (实施方案n)C-El)中，第二部分中的抗HIV药剂是HIV吸附抑制剂，CCR5抑制剂，CXCR4抑制 剂，HIV细胞融合抑制剂，HIV整合酶抑制剂，HIV核苷逆转录酶抑制剂，HIV非核苷逆转录酶 抑制剂，或HIV蛋白酶抑制剂(除了阿扎那韦或其药用可接受的盐）。在另外的实施方案(实 施方案FDC-E2)中，第二部分中的抗HIV药剂选自由上述表A中所列的试剂组成的组。
[0074]固定剂量组合的另外的实施方案(实施方案n)C-E3)是如最初描述或在实施方案 n)C-E 1和FDC-E2中描述的组合，其中该组合是双层压缩片剂，其中第一部分在一层中且第 二部分在第二层中。可以通过一起压缩第一部分和第二部分来制备双层片剂。双层片剂或 者可以通过下述方法制备:将第一或第二部分引人压片机;压缩该部分来形成第一片剂层； 将其它的第一和第二部分引人压片机;及压缩第一和第二部分而得到双层片剂。
[0075] 固定剂量组合的另外的实施方案(实施方案n)C-E4)是如最初描述或在实施方案 roC-El和FDC-E2中描述的组合，其中该组合是整体压缩片剂，其中第一部分和第二部分在 相同层中。可以通过一起混合第一和第二部分及在压片机中压缩混合物来制备整体片剂。
[0076] 固定剂量组合的另外的实施方案(实施方案n)C-E5)是如最初描述或如上述实施 方案roc-Ei至roc-E4中任一项所述的组合，其中组合是以如上所述的方式包有糖衣的和/ 或薄膜包衣的。
[0077] 本文中使用的缩写包括以下:API=活性药物成分;APCI=大气压化学电离(质谱）； Cp=厘泊;CPCG-3=Glatt粉末-包衣机-造粒机-3; EDTA=乙二胺四乙酸;EG=颗粒外;g=克;HEC =羟乙基纤维素;HPC=羟丙基纤维素;HPMC=羟丙基甲基纤维素;HPLC=高效液相层析；IG=颗 粒内；LC/MS=液相色谱/质谱;LOD=干燥损失;MRM=多反应监控;PK=药代动力学;PVP=聚乙烯 吡咯烷酮;SD=标准偏差。
[0078] 以下实施例仅用于举例说明本发明和它的实践。这些实施例不被认为是对本发明 的范围或精神的限制。可以如US 2006/0122205 Al的实施例1所述制备雷特格韦。可以如US 2006/0122205 Al的实施例2所述制备雷特格韦的形态1晶体单钾盐。
[0079] 参考实施例1 Isentress ? 片剂 使用US 2007/0292504中实施例3所述的干法造粒程序来制备Isentress ?片剂，其后 芯片剂用Opadry II薄膜包衣，其中Isentress ?片剂具有以下组成： 1.IG =颗粒内；EG =颗粒外.
2. 雷特格韦的形态1晶体单钾盐;换算因子=1.086. 3. 从BASF获得。中值粒径=50 μπι。
[0080] 实施例1。
[0081] 制备含有雷特格韦钾和颗粒内及颗粒外交联羧甲基纤维素钠的压缩片剂(表Exl)

1.雷特格韦的形态1晶体单钾盐;换算因子=1.086. 包含基于游离酚400mg雷特格韦的压缩片剂通过下述方法制备:首先将雷特格韦钾盐， HPMC和颗粒内部分的交联羧甲基纤维素钠的混合物（约4 kg)于Fielder 10/25L高剪切造 粒机在叶轮速度500rpm和切碎机速度1800rpm下混合0.5分钟，然后添加 USP水(40wt%;约 1.6kg)至造粒机并在250rpm在喷雾速率320g/分钟下粒化5分钟。然后将粒化的原料在GPG-3流化床造粒机中在80 °C的入口空气温度干燥20-30分钟，其中空气速率起初为200立方英 尺/分钟（=5.66m3/分钟）且在干燥周期期间逐渐降低至最终速率100立方英尺/分钟（= 1.42 m3/分钟），得到具有LOD约lwt%的干燥的颗粒。然后使用具有在2000rpm操作的方杆和 配备有1.27mm开口（即，No. 50筛）的格筛的Quadro 197 Comil来研磨和筛选干燥的颗粒以 得到颗粒，将该颗粒与微晶纤维素和颗粒外部分的交联羧甲基纤维素钠在8-quart V-壳搅 拌器内在转速25rpm下混合5分钟。然后添加硬脂酸镁(使用40号筛孔的筛子预筛选的)至搅 拌器并将混合物在叶轮速度25rpm下再混合5分钟。然后使用具有平坦的椭圆形工具的旋转 压片机在必需的压力下将润滑的颗粒压缩成700mg片剂以获得用Key HT-300型硬度测试仪 测量的约15千克力（即147牛顿）的片剂硬度。然后将芯片剂在Vector薄膜包衣机(3.75L锅） 内用Opadry II包衣得到相对于芯片剂具有大约3%重量增加的薄膜包衣的片剂。
[0082] 实施例2。 「00831 制客僉有雷蛙槐丰钿和颗鈴由乃颗鈴孙夺S姿羧甲甚纴维麦钠的压縮片剂（丟RO
1.雷特格韦的形态1晶体单钾盐;换算因子=1.086. 制备。依照实施例1中描述的步骤制备含有400mg雷特格韦（=64.5%药物负荷)且具 有上表中所示成分的压缩片剂。这些片剂含有与实施例1中制备的片剂相同的成分，除了用 AVICEL DG (7.8 wt%)替换 AVICEL PH-102 (17.1 wt%)来作为颗粒外填料 崩解.按照美国药典方法〈701 >使用Vankel VKlOO崩解系统(Varian，Inc.)获得了Exl 和Ex2片剂的崩解时间，其中将单个片剂置于篮内并将篮在37°C浸于0.01 N HCl水溶液(去 离子水）。浸入后片剂消失的时间就是崩解时间。Exl和Ex2片剂的崩解时间（对每个类型的 片剂为两次运行的均值)是约相同的；即，Exl片剂约10分钟及Ex2片剂约9分钟。
[0084] 实施例3。
[0085] 在健康人类男性和女性中与阿扎那韦共同给予的雷特格韦的药代动力学研究 在健康人类男性和女性中进行了开放标记，5-期，随机化的，交叉研究来调查包含雷特 格韦钾盐和硫酸阿扎那韦的单个口服剂量制剂的药代动力学，其中在便餐后进行定量给 药。在五期的前两期中，每一个受试者连续地接收单剂量的： (A) 基本上以参考实施例1中描述的方式制备的雷特格韦400mg片剂（即，Isentress ? )，与Reyataz ? (300mg)联合给予，和 (B) 基本上以实施例1中所述的方式制备的雷特格韦400mg片剂（即，〃片剂Exl〃），与 Reyataz ? (300mg)联合给予。在给药前及给药后0·5，1，1·5,2,3,4,6,8，12，16,24,36,和48 小时取血样。在从上期定量给药开始的治疗组A，B，C，D，和E的每一给药之间存在至 少5天的洗脱期。在每次定量给药之前和之后通过临床评价不利的经历和通过检查其它安 全参数包括血液和尿实验室安全试验，生命特征，体格检查，和心电图来监控受试者的安 全。
[0086]样品制备和分析:对于雷特格韦分析，使用96-孔液-液萃取来萃取血浆样品。血衆 萃取物被注射到Ace Cis (50 X 3.0 mm, 3μηι，titanium rits) HPLC柱上，并且在等浓度 的条件（isocratic condition)下分析，其中流动相由42·5/57·5(v/v %)0· ImM EDTA/0.1% 甲酸和甲醇组成，流速为〇.5mL/分钟。使用APCI界面电离样品萃取物并在正电离模式下通 过MRM监控。基于200yL等分试样的人血浆，LC/MS/MS分析的动态范围是2-1000ng/mL。
[0087] PK计算:使用非房室模型(non-compartmental model)和WinNonLin版本v5 · 0 · 1 中 的Linear Up/Log Down计算方法计算血衆浓度相对最后可检测浓度的时间的坐标图的曲 线下的面积。根据以下方程将AUC值外推到无穷:AUC〇-~= AUCo-麵+ C齡/β，其中C齡是最后 可检测的浓度及β是最后阶段衰退的斜率。通过检查测定了观测的最大血浆浓度(Cmax)，C max 的时间(Tmax)，和定量给药后12小时的血浆浓度(C12hr)。
[0088]用于剂量A和B研究的雷特格韦的药代动力学结果如下：
1. 雷特格韦的药代动力学值。Tmax值是中位值（最小-最大）；T1/2值是调和平均值±伪 标准偏差(SD);和所有其它参数的值是算术平均值±SD. 2. 每一个治疗方案中受试者的数目η是20。
[0089] 图1是显示剂量A和B治疗组的个体和平均AUC值的图表。
[0090]相比于Isentress ?片剂（剂量A)，Exl片剂（剂量B )导致增加的暴露（即，较高的 AUC值）和显著降低的AUC，Cmax，和C12hr的变化。较高的AUC值表明Ex 1片剂效力的潜在的优 点，并且可以允许在使用实施例1制剂的片剂中较低的剂量的雷特格韦来达到类似的效力。 降低的变化同样可以是优点，导致更一致的雷特格韦的血浆水平。
[0091]虽然上述说明书用为示例目的而设的实施例来教导本发明的原理，本发明的实践 包括所有归入以下权利要求范围之内的通常的变动，修改和/或修饰。本文中引用的所有出 版物，专利，和专利申请以其全部内容引入本文作为参考。
【主权项】
1. 用于口服的压缩片剂，其包括： (A) 颗粒内组分，其包括： (i) 有效量的雷特格韦的碱金属盐， (ii) 任选地第一超崩解剂，及 (iii) 粘结剂;及 (B) 颗粒外组分，其包括： (i) 第二超崩解剂， (ii) 填料，及 (iii) 润滑剂； 前提是该片剂无阿扎那韦或其药用可接受的盐。2. 根据权利要求1的压缩片剂，其中： (A) (i)基于游离酪使用至少约30wt%数量的雷特格韦的碱金属盐； (A) (ii)使用0至约12wt%数量的第一超崩解剂； (A) (iii)使用约〇.5wt%至约7wt%数量的粘结剂； (B) (i)使用约3wt%至约20wt%数量的第二超崩解剂； (B) (ii)使用约lOwt%至约40wt%数量的填料;及 (B) (iii)使用约〇.5wt%至约2.5wt%数量的润滑剂； 其中超崩解剂的总量是约6wt%至约20wt%;及 其中压缩片剂中每一成分的重量百分数是基于压缩片剂的总重量。3. 根据权利要求1的用于口服的压缩片剂，其中第一超崩解剂存在于颗粒内组分A。4. 根据权利要求3的压缩片剂，其中： (A) (i)基于游离酪使用至少约30wt%数量的雷特格韦的碱金属盐； (A) (ii)使用约3wt%至约12wt%数量的第一超崩解剂； (A) (iii)使用约〇.5wt%至约7wt%数量的粘结剂； (B) (i)使用约3wt%至约15wt%数量的第二超崩解剂； (B) (ii)使用约lOwt%至约40wt%数量的填料;及 (B) (iii)使用约〇.5wt%至约2.5wt%数量的润滑剂； 其中超崩解剂的总量是约6wt%至约20wt%;及 其中压缩片剂中每一成分的重量百分数是基于压缩片剂的总重量。5. 根据权利要求1至4中任一项的压缩片剂，其中： (A) (ii)第一超崩解剂选自由交联簇甲基纤维素钢，淀粉径基乙酸钢，交聚维酬，和 其组合组成的组； (A) (iii)粘结剂具有在20°C约2至约100厘泊（CP)的粘度且选自由HPMC，HPC，PVP和 其组合组成的组； (B) (i)第二超崩解剂选自由交联簇甲基纤维素钢，淀粉径基乙酸钢，交聚维酬和其 组合组成的组； (B) (ii)填料选自由微晶纤维素，甘露醇，乳糖，憐酸巧和其组合组成的组;及 (B) (iii)润滑剂选自由硬脂酸儀，硬脂酸，十八烷基富马酸钢，和其组合组成的组。6. 根据权利要求5的压缩片剂，其中： (A) (i)雷特格韦的碱金属盐是基于游离酪W约50wt%至约65wt%的数量使用的钢或 钟盐； (A) (ii)使用约5wt%至约lOwt%数量的第一超崩解剂； (A) (iii)使用约2wt%至约6wt%数量的粘结剂； (B) (i)使用约6wt%至约12wt%数量的第二超崩解剂； (B) (ii)使用约6wt%至约25wt%数量的填料;及 (B) (iii)使用约Iwt%至约2.5wt%数量的润滑剂； 其中超崩解剂的总量是约1 Owt%至约18wt%。7. 根据权利要求6的压缩片剂，其中： (A) (ii)第一超崩解剂是颗粒内交联簇甲基纤维素钢； (A) (iii)粘结剂是HPMC; (B) (i)第二超崩解剂是颗粒外交联簇甲基纤维素钢； (B) (ii)填料是微晶纤维素或微晶纤维素和憐酸氨巧的组合;及 (B) (iii)润滑剂是硬脂酸儀。8. 根据权利要求7的压缩片剂，其中： (A) (i)基于游离酪使用约55wt%至约60wt%的数量的雷特格韦的钢或钟盐； (A) (ii)使用约5wt%至约7wt%数量的颗粒内交联簇甲基纤维素钢； (A) (iii)使用约3wt%至约Swt%数量的HPMC; (B) (i)使用约8wt%至约lOwt%数量的颗粒外交联簇甲基纤维素钢； (B) (ii)填料是W约16wt%至约18wt%数量使用的微晶纤维素;及 (B) (iii)使用约Iwt%至约2wt%数量的硬脂酸儀； 其中交联簇甲基纤维素钢的总量是约13wt%至约17wt%。9. 根据权利要求7的压缩片剂，其中： (A) (i)基于游离酪使用约55wt%至约65wt%的数量的雷特格韦的钢或钟盐； (A) (ii)使用约5wt%至约8wt%数量的颗粒内交联簇甲基纤维素钢； (A) (iii)使用约3wt%至约Swt%数量的HPMC; (B) (i)使用约8wt%至约lOwt%数量的颗粒外交联簇甲基纤维素钢； (B) (ii)填料是微晶纤维素和憐酸氨巧的组合，W约7wt%至约lOwt%的数量使用;及 (B) (iii)使用约Iwt%至约2wt%数量的硬脂酸儀； 其中交联簇甲基纤维素钢的总量是约13wt%至约17wt%。10. 根据权利要求1至9中任一项的压缩片剂，其中片剂无泊洛沙姆或还原糖。11. 根据权利要求1至9中任一项的压缩片剂，其中片剂无泊洛沙姆和还原糖。12. 根据权利要求1至11中任一项的压缩片剂，其中每单位剂量基于游离酪使用约 200mg至约600mg数量的雷特格韦的碱金属盐。13. 根据权利要求1至12中任一项的压缩片剂，其中雷特格韦的碱金属盐是雷特格韦的 钟盐。14. 根据权利要求7的压缩片剂，其具有下述组成:_^^ο18. 根据权利要求14至17中任一项的压缩片剂，其中雷特格韦的钟盐是雷特格韦的形 态1晶体钟盐。19. 根据权利要求1至18中任一项的压缩片剂，其中压缩片剂的崩解时间小于约15分 钟。20. 用于口服的固体固定剂量组合物，其包括含有有效量的雷特格韦碱金属盐的第一 部分，其中第一部分包括用于权利要求1至19中任一项阐述的压缩片剂的颗粒内组分和颗 粒外组分;和包括含有有效量的另外的抗HIV药剂的制剂的第二部分，条件是固定剂量组合 无阿扎那韦或其药用可接受的盐。21. 根据权利要求20的固定剂量组合物，其中第二部分中的抗HIV药剂是HIV吸附抑制 剂，CCR5抑制剂，CXCR4抑制剂，HIV细胞融合抑制剂，HIV整合酶抑制剂，HIV核巧逆转录酶抑 制剂，HIV非核巧逆转录酶抑制剂，或HIV蛋白酶抑制剂。22. 根据权利要求20或权利要求21的固定剂量组合物，其中该组合物是双层压缩片剂， 其中第一部分在一层中且第二部分在第二层中。23. 根据权利要求20或权利要求21的固定剂量组合物，其中该组合物是整体压缩片剂， 其中第一部分和第二部分在相同层中。24. 权利要求1至19中任一项的压缩片剂或根据权利要求20至23中任一项的固定剂量 组合物在制备用于在需要运样的抑制的受试者中抑制HIV整合酶的药物中的用途。25. 根据权利要求1至19中任一项的压缩片剂或根据权利要求20至23中任一项的固定 剂量组合物在制备用于在需要其的受试者中的HIV感染的治疗或预防或者AIDS的治疗、预 防或延迟发作的药物中的用途。26. 根据权利要求1至19中任一项的压缩片剂或根据权利要求20至23中任一项的固定 剂量组合物，用于HIV整合酶的抑制，HIV感染的治疗或预防，或AIDS的治疗、预防或延迟发 作。27. 根据权利要求1至19中任一项的压缩片剂或根据权利要求20至23中任一项的固定 剂量组合物，用于制备用于HIV整合酶的抑制，HIV感染的治疗或预防，或AIDS的治疗、预防 或延迟发作的药物。
【文档编号】A61K31/513GK106074411SQ201610500807
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2010年10月21日
【发明人】M.马霍尔, 李峰, 马德成, S.索特希维拉
【申请人】默沙东公司