5?氟?4?亚氨基?3?（烷基/取代烷基）?1?（芳基磺酰基）?3,4?二氢嘧啶?2（1h）?酮及其制备方法
【专利摘要】提供5?氟?4?亚氨基?3?(烷基/取代烷基)?1?(芳基磺酰基)?3,4?二氢嘧啶?2(1H)?酮及它们的制备方法，其包括碱金属碳酸盐和烷基化剂(III)的使用。
【专利说明】5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1 -(芳基磺酰基)-3,4-二氢嘧陡-2(1 H)-酮及其制备方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年12月31日提交的美国临时专利申请61/922,582与61/922,572 的权益，其公开内容在此明确地引入。
技术领域
[0003] 本发明提供5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4_二氢嘧 啶-2(1H)_酮及它们的制备方法。
【背景技术】 [0004] 和
【发明内容】
[0005] 申请号为No. 13/090,616、公开号为No. 2011/0263627的美国专利尤其描述了某种 N3-取代-N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮化合物及其作为杀真菌剂的用途。此申请的公开在此明确 引入。该专利描述了 N3-取代-N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮化合物的多种合成路线。这有利于提 供制备、分离和纯化N3-取代-N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮杀真菌剂和相关化合物的更直接和有 效的方法，例如通过使用反应物和/或化学中间物及改进时间和成本效率的分离和纯化技 术。
[0006] 本发明提供5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4_二氢嘧 啶-2(1H)-酮及它们的制备方法。在一个实施方案中，提供一种制备通式III化合物的方法：
〇
[0010] 其中包括：在诸如N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲亚砜（DMS0)、二甲基乙酰胺 (DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈(CH3CN)等浓度为约0.1摩尔(M)至约3M的极性溶剂中， 通式II化合物与碱，例如碱金属碳酸盐，例如钠、钾、铯和锂的碳酸盐(Na2C03、K2C03、Cs2C〇3 和Li2C03)，或碱金属的醇盐，例如钾的叔丁醇(K〇tBu)，以及烷基化剂，例如通式R 2-X的卤代 烷接触，其中R2如前定义且X为卤素，例如碘、溴和氯。在一些实施方式中，通式II化合物与 碱的摩尔比率为约3:1至约1:1，且通式II化合物与烷基化剂的摩尔比率为约1:1至约3:1。 在其他实施方式中，使用的通式II化合物与碱、通式II化合物与烷基化剂的摩尔比率分别 为约2:1和1:3。在一些实施方式中，反应在-78°C至90°C进行，并且在其他实施方式中，反应 在22°C至60°C进行。
[0011]
[0012]本领域技术人员将理解上述参数的复制可生成包含通式II、III和IV化合物的产 物混合物，如路线1所示，其中形成的通式II、III和IV的化合物的比率为约0: 2:1至约1:2: 0。在一些实施方式中，优选包含通式II和III化合物混合物的组合物，原因在于通过沉淀和 重结晶能够实现分离和纯化，并且能够回收和再循环利用通式II的中间反应物化合物。作 为对比，包含通式III和IV化合物混合物的组合物需要色谱分离以得到伴随着不期望的通 式IV的二烷基化副产物的III。
[0013]路线 1
[0015] 在另一个实施方式中，通过通式II化合物与Li2C〇3和碘化钾(CH3I)在DMF(l.OM)中 以约1:0.6:3的摩尔比率在45°C下接触得到期望的粗组合物，即通式II和III的化合物的混 合物，其中Ri为甲氧基(〇CH3)并且R2为甲基(CH3)。一旦反应完成，用诸如CH 3CN的极性、非质 子溶剂稀释粗组合物，其中CH3CN: DMF的比率为约2:1至约1: 2，随后用pH在约8至约10.5的 硫代硫酸钠(Na2S2〇3)水溶液稀释，其中2.5wt. %Na2S2〇3水溶液:DMF的比率为约1:2至约3: 1，提供经过滤而可分离的沉淀。在一个实施方式中，CH 3CN: DMF的比率为约1:2且2.5wt. % Na2S2〇3水溶液:DMF的比率为约1:1，而生成的固体通过结晶/沉淀从加水(H2O)的极性、非质 子溶剂例如CH3CN、约30°c-40°c的含固体的热溶液中进一步纯化，其中H20: CH3CN的比率为 约1:2至约3:1，以得到纯化的通式III化合物，而在另一个实施方式中影响纯III的沉淀的 H20:CH3CN的比率为约2:1。
[0016] 在另一个实施方式中，通式I化合物与双-N，0-三甲硅基乙酰胺(BSA)在升高的温 度，例如70°C下接触反应约1小时(h)，随后冷却且含有受保护的羟基嘧啶的溶液与取代的 苯磺酰氯Ri_PhS0 2Cl在约20°C-25°C接触，其中心如前定义，可制得通式II化合物。在一些实 施方式中，通式I化合物与BSA和磺酰氯的摩尔比率分别为约1:3:1.1，而在另一个实施方式 中降低反应物的摩尔比率至约1:1.1:1.1以提供改进的产率。
[0017]
[0018]术语"烷基"指的是支化的、未支化的、或不饱和环烃链，包括但不限于甲基、乙基、 丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0019] 术语"烯基"指的是含有一个或多个双键的支化的、未支化的或环烃链，包括但不 限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丙烯基、异丁烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
[0020] 术语"芳基"指的是任意芳香族的，单环或双环的，含有杂原子。
[0021]术语"杂环"指的是任意芳香或非芳香环，单环或双环的，含有一个或多个杂原子。 [0022]术语"烷氧基"指的是-0R取代基。
[0023]术语"卤素"或"，指的是一个或多个齒原子，定义为F、C1、Br和I。
[0024]术语"卤代烷基"指的是被C1、F、I或Br取代的烷基或它们的任意组合。
[0025] 通过本公开，通式I、II、III和IV的化合物被认为还包含光学异构体和盐。示例性 的盐可以包含氯化氢、溴化氢、碘化氢等。另外，通式Ι、Π 、ΙΙΙ和IV的化合物可以包含互变 异构形式。
[0026] 本文中公开的化合物能以一种或多种异构体存在。本领域技术人员将认为一种异 构体可以比其他单体更具活性。为了清晰，仅用一种几何形式画出本发明公开的结构，但是 代表了分子的所有几何和互变异构形式。
[0027] 在一个示例性实施方式中，提供了制备通式III化合物的方法。该方法包括将通式 II化合物与碱金属碳酸盐和烷基化剂接触;并形成通式III化合物，
[0028]
[0030] R 2 选自 |
[0029] 其中办选自以及^
* 5·
和
[0031] 在一个更具体的实施方式中，接触步骤在22°C至60°C进行。
[0032] 在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，接触步骤进一步包含选自DMF、 DMS0、DMA、NMP和CH3CN的溶剂。
[0033]在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，碱金属碳酸盐选自Na2C03、 K2C〇3、Cs2〇3 和 Li2C〇3。
[0034]在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，烷基化剂选自卤代烷和苄卤。 在另一个甚至更具体的实施方式中，卤代烷和苄卤选自碘甲烷(CH3I)、碘乙烷(C2H 5I)和苄 基溴(BnBr)。
[0035]在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，碱金属碳酸盐为Cs2C03,且溶剂 为 DMF〇
[0036]在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，化合物II与碱金属碳酸盐的摩 尔比率为约3:1至约1:1以及化合物II与烷基化剂的摩尔比率为约1:1至约3:1。在一个更为 具体的实施方式中，化合物Π 与碱金属碳酸盐的摩尔比率为约2:1，化合物II与烷基化剂的 摩尔比率为1:3。
[0037]在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，方法进一步包括用CH3CN和 2.5 %Na2S2〇3水溶液稀释完全反应的混合物的步骤。在一个更为具体的实施方式中，DMF与 CH3CN的比率为约1:1至约3:1且DMF与2.5%Na2S2〇3水溶液的比率为约1:2至约2:1。在一个 更具体的实施方式中，DMF与CH 3CN的比率为约2:1且DMF与2.5%Na2S2〇3水溶液的比率为约 1:1〇
[0038]在另一个实施方式中，提供了制备通式II化合物的方法。该方法包括通式I化合物 与双-N，0-三甲硅基乙酰胺(BSA)接触：
[0039]并形成通式II化合物：
[0040]
[00411其中化合物I与双-N，0-三甲硅基乙酰胺(BSA)的摩尔比率为1:1.1且接触步骤在 约22°C至约70°C进行。
[0042]在一个更具体的实施方式中，接触步骤进一步包含将化合物I与CH3CN接触。
[0043]在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，方法包含将BSA处理过的反应 混合物与芳基磺酰氯接触。
[0044]在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，化合物I与芳基磺酰氯的摩尔 比率为约1: 2至约2:1。在一个更具体的实施方式中，化合物I与芳基磺酰氯的摩尔比率为1: 1.1〇
[0045]上述实施方式仅用来举例，并且本领域技术人员将认识到或将能够确定使用常规 实验、大量具体化合物、材料和方法。所有这些变形被认为在本发明的范围内并且包含于附 加的权利要求中。
【具体实施方式】
[0046] 5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-卜(芳基磺酰基)- 3,4-二氢嘧啶-2(1H)_酮 如实施例1-2中所示。
[0047] 实施例1:5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4_二氢嘧啶-2 (1!〇-酮(1)的制备：
[0048]
[0049] 向安装有机械搅拌棒、氮气入口、滴液漏斗、温度计和回流冷凝器的500毫升(mL) 干燥圆底烧瓶中加入5-氟胞嘧啶（20.0克（g)，155毫摩尔(mmol))和CH 3CN(100mL)。向生成 的混合物中一次性加入834(34.78，170111111〇1)并加热至70°(：且搅拌30分钟(1^11)。生成的均 相溶液冰浴冷却至5 °C并滴加苯磺酰氯处理。反应在0 °C -5 °C下搅拌lh并随后在室温下过 夜。生成的浅黄色悬浮液倒入冷水（1.5升(L))中并持续搅拌lh。生成的固体通过真空过滤 收集，水洗，并在40°C下真空过夜干燥以得到4-氨基-5-氟-1-(苯磺基）嘧啶-2(1H)_酮 (29.9 8,72%)白色固体粉末：1!1匪1?(400順2,015〇-(16)38.56(8，1!〇,8.35-8.26(111，2!1)， 8.07-7.98(m，2H)，7· 84-7 ·74(ι?，1H)，7· 72-7 ·61(ι?，2H) ;19F 匪R(376MHz，DMS0-d6)S- 163.46;ESIMS m/z 270([M+H]+)。
[0050] 表la中的化合物1-3依据路线1描述的反应和实施例1中描述的方法制备。化合物 1-3的表征数据如表lb所不。
[0051] 路线 1
[0057] a除非另有注明，所有咕NMR数据均在400MHz下测量。
[0058] b除非另有注明，所有13C NMR数据均在101MHz下测量。
[0059] ^除非另有注明，所有19F NMR数据均在376MHz下测量。
[0060] 实施例2:5-氟-4-亚氨基-3-甲基-1-甲苯磺酰基-3，4_二氢嘧啶-2(1H)_酮(5)的 制备：
[0061]
[0062] 向DMF(20mL)中4-氨基-5-氟-1-甲苯磺酰基嘧啶-2( 1H)-酮（5 · 66g，20mmol)和 Li2C03(0.880g，12. Ommo 1)的混合物中加入碘甲烷(8.52g，60.0 mmo 1)，并将生成的混合物加 热至40°C且搅拌5h。反应混合物冷却至室温，用CH3CN(10mL)稀释，并用2.5%Na 2S2〇3(20mL) 水溶液处理。生成的混合物在室温下搅拌lOmin并过滤收集固体。用CH 3CN(10 % CH3CN，在水 中）对滤饼洗涤且空气干燥2h。滤饼在40 °C下溶解于CH3CN(15mL)并用H20 (30mL)对溶液处 理。生成的悬浮液冷却至室温，搅拌2.5h并过滤。再次用10 % CH3CN水溶液对滤饼洗涤并随 后在50 °C下真空干燥以得到白色固体的目标化合物（2.70g，45 % ):mp 156-158 °C ; 4 NMR (400MHz，DMS0-d6)S8.54(d，J = 2.3Hz，lH)，7.99(dd，J = 6 ·0,0·6Ηζ，1H)，7.95-7.89(m， 2H)，7.53-7.45(m，2H)，3.12(d，J = 0.7Hz，3H)，2.42(s，3H);19F MMR(376MHz，DMS0-d6)-157.86(s);ESIMS m/z 298([M+H]+)。
[0063] 表2a中的化合物4-6是依据路线2中所述反应和实施例2中所述方法而制得的。化 合物4-6的表征数据如表2b所示。
[0064] 路线 2.
[0068]表2b.
[0069]
[0070] a除非另有注明，所有咕NMR数据均在400MHz下测量。
[0071] b除非另有注明，所有13C NMR数据均在101MHz下测量。
[0072] 。除非另有注明，所有19F NMR数据均在376MHz下测量。
【主权项】
1. 一种制备通式III化合物的方法，包括如下步骤： 通式II化合物与碱金属碳酸盐和烷基化剂接触，以及 形成通式III的化合物：其中Ri选自:以及 R2选自2. 权利要求1的方法，其中接触步骤在22 °C至60 °C进行。3. 权利要求1的方法，其中接触步骤进一步包括选自DMF、DMSO、DMA、NMP和CH3CN的溶剂。4. 权利要求1的方法，其中碱金属碳酸盐选自Na2C03、K2C0 3、Cs2C03和Li2C03。5. 权利要求1的方法，其中烷基化剂选自卤代烷和苄卤。6. 权利要求5的方法，其中卤代烷和苄卤选自碘甲烷、碘乙烷和苄基溴。7. 权利要求3、4、5或6的方法，其中碱金属碳酸盐是Cs2C03且溶剂是DMF。8. 权利要求2、3、4、5、6或7的方法，其中通式11化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比为约3: 1至约1:1，并且通式II化合物与烷基化剂的摩尔比为约1:1至约3:1。9. 权利要求8的方法，其中通式II化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比为约2:1，并且通式 II化合物与烷基化剂的摩尔比为约1:3。10. 权利要求9的方法，进一步包括用CH3CN和2.5%Na2S2〇 3水溶液稀释完全反应混合物 的步骤。11. 权利要求1 〇的方法，其中DMF与CH3CN的比为约1:1至约3:1并且DMF与2.5 % Na2S2〇3水 溶液的比为约1:2至约2:1。12. 权利要求11的方法，其中DMF与CH3CN的比为约2:1并且DMF与2.5 % Na2S2〇3水溶液的 比为约1:1。13. -种制备通式II化合物的方法，包括如下步骤：通式I化合物与双-N，0-三甲硅基乙酰胺接触 以及 5 形成通式II化合物：其中化合物I与双-N，0-三甲硅基乙酰胺的摩尔比为1:1.1并且接触步骤在约22°C至约 70°C进行。14. 权利要求13的方法，其中接触步骤进一步包括用CH3CN接触化合物I。15. 权利要求14的方法，进一步包含双-N，0-三甲硅基乙酰胺处理过的反应混合物与芳 基磺酰氯接触的步骤。16. 权利要求15的方法，其中通式I化合物与芳基磺酰氯的摩尔比为约1:2至约2:1。17. 权利要求16的方法，其中通式I化合物与芳基磺酰氯的摩尔比为约1:1. 1。
【文档编号】C07D409/06GK106068268SQ201480076563
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2014年12月29日 公开号201480076563.7, CN 106068268 A, CN 106068268A, CN 201480076563, CN-A-106068268, CN106068268 A, CN106068268A, CN201480076563, CN201480076563.7, PCT/2014/72566, PCT/US/14/072566, PCT/US/14/72566, PCT/US/2014/072566, PCT/US/2014/72566, PCT/US14/072566, PCT/US14/72566, PCT/US14072566, PCT/US1472566, PCT/US2014/072566, PCT/US2014/72566, PCT/US2014072566, PCT/US201472566
【发明人】N·蔡, 小罗纳德·罗斯
【申请人】阿达玛马克西姆股份有限公司