结晶固体形式的n?{4?[(6，7?二甲氧基喹啉?4?基)氧基]苯基}?n′?(4?氟苯基)环丙烷?1...的制作方法

结晶固体形式的n?{4?[(6，7?二甲氧基喹啉?4?基)氧基]苯基}?n′?(4?氟苯基)环丙烷?1 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗癌症的新型结晶固体形式的化合物N?{4?[(6，7?二甲氧基喹啉?4?基)氧基]苯基}?N′?(4?氟苯基)环丙烷?1，1?二甲酰胺(化合物1)及其溶剂合物，包括水合物。还公开了包含所述结晶固体形式的药物组合物、用于制备所述结晶固体形式的方法以及使用所述结晶固体形式以治疗癌症(具体地说是甲状腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾癌和非小细胞肺癌)的方法。所述结晶固体形式可用来制备卡博替尼的L?苹果酸盐。
【专利说明】结晶固体形式的N-{4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯 基}-…-^-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺、制备方法以及使 用方法
[0001 ]优先权要求
[0002] 本申请要求2014年2月14日提交的美国申请序列号61/939,985的优先权。前述申 请的全部内容以引用方式并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及用于治疗癌症的新型结晶固体形式的化合物N-{4-[(6,7-二甲氧基喹 啉-4-基)氧基]苯基氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺及其溶剂合物，包括水合物。还 公开了包含该结晶固体形式的药物组合物、用于制备该结晶固体形式的方法以及使用该结 晶固体形式以治疗癌症(具体地说是甲状腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾癌和非小细胞肺癌） 的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 以引用方式整体并入本文的共同转让的PCT专利公布号W0 2005/030140公开了涉 及肿瘤生长和血管生成、病理性骨重建和癌症转移进展的多种受体酪氨酸激酶(RTK)的新 型抑制剂。特别地，化合物N-{4-[ (6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基} -(4-氟苯基)环
丙烷-1，1-二甲酰胺在TO 2005/030140中被具体地描述为RTK抑制剂。N-{4-[(6,7-二甲氧 基喹啉-4-基)氧基]苯基丨-P^ _(4_氣苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的化学结构由化合物1来 表不。
[0006]
[0007] 发现化合物1具有约5.2nM的酶Ret IC5Q值(二水合物）和约1.3nM的酶C-Met IC50 值(二水合物）。用来测量此c-Met活性的试验在W02005/030140中的段落[0458]中有所描 述。
[0008] 在最初的开发实验期间，发现化合物1(游离碱)为具有低溶解度和高渗透性的BCS II类化合物。因为观测到化合物1在水中具有低溶解度，所以最初考虑其不适用于固体口服 剂量开发，并且因此药物开发专注于发现具有适合吸湿性、热稳定性、化学稳定性、物理稳 定性和溶解度的盐。
[0009] 与卡博替尼游离碱相比，如全部内容以引用方式并入的W0 2010/083414中所述的 化合物1的苹果酸盐随后被鉴定为提供了结晶度、溶解度和稳定性的可接受的组合。在2012 年11月29日，N-{4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二 甲酰胺（又称为卡博替尼或COMETRIQ?)的s-苹果酸盐被美国食品和药品管理局核准 用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)。在2013年12月，为了进行性、不可切除的、局 部晚期的或转移性MTC的提议的指示，欧洲人用医药产品委员会（CHMP)发布了对用于 C0METRIQ的递交至欧洲药品管理局或EMA的上市许可申请(MAA)的肯定见解。在广泛的开发 方案(包括正在进行的转移性肾细胞癌(RCC)和晚期肝细胞癌(HCC)方面的第3阶段关键试 验）中评估了卡博替尼。
[0010] 除了治疗效果之外，
【申请人】还继续努力提供具有与作为药物的加工、制备、贮存稳 定性和/或有用性相关的良好特性的适合形式的化合物1。相应地，具有一些或所有这些所 需特性的新结晶固体形式的化合物1的发现仍对药物开发至关重要。因此，本文公开了可在 用于治疗增殖性疾病诸如癌症的药物组合物中使用的新型结晶固体形式的化合物1。 发明概要
[0011] 通过涉及新型结晶固体形式的化合物1以及药物组合物的含有使用方法和用于制 备该结晶固体形式的方法的本发明来满足这些需要和其他需要。结晶固体形式包括游离碱 结晶固体形式，以及溶剂合物(包括水合物)结晶固体形式。在其他用途中，结晶固体形式的 化合物1用于制备预期在治疗癌症中具有效用的药物组合物。相应地，本发明的一个方面涉 及包含药学上可接受的载剂和治疗有效量的固体形式化合物1的药物组合物。
[0012] 如先前所指出的，化合物1抑制涉及肿瘤生长和血管生成、病理性骨重建和癌症转 移进展的多种受体酪氨酸激酶(RTK)。相应地，结晶固体形式的化合物1用于治疗癌症。因 此，本发明的另一个方面涉及用于治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如 本文所公开的固体形式化合物1。本发明还涉及用于制备结晶固体形式的化合物1的方法。
[0013] 作为又一个方面，本文公开的任何结晶固体形式均可用来制备N-{4_[(6,7-二甲 氧基喹啉-4-基)氧基]苯基氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的药学上可接受的盐， 包括它的S-苹果酸盐，该药学上可接受的盐作为卡博替尼是固体的。
[0014] 附图简述
[0015] 通过参考以下附图来说明本发明的各方面。
[0016] 图1示出通过冷冻干燥制备的无定形化合物1的实验性X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0017] 图2示出化合物1形式I的实验性X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0018]图3示出以10 °C /分钟从30 °C -300 °C运行的化合物1形式I的热重量示差热分析 (TG/DTA)温谱图。
[0019 ]图4示出以10 °C /分钟从30 °C -300 °C运行的化合物1形式I的差示扫描量热法(DSC) 温谱图。
[0020]图5示出化合物1形式I的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱。
[0021]图6示出化合物1形式I的1Η核磁共振(NMR)光谱。
[0022]图7示出化合物1形式II的实验性X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0023]图8示出以10 °C /分钟从30 °C -300 °C运行的结晶化合物1形式II的热重量示差热分 析(TG/DTA)温谱图。
[0024]图9示出以10 °C /分钟从30 °C -300 °C运行的化合物1形式II的差示扫描量热法 (DSC)温谱图。
[0025] 图10示出化合物1形式II的1Η核磁共振(NMR)光谱。
[0026] 图11示出化合物1形式III的实验性X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0027]图12示出以10°C/分钟从30°C-300°C运行的化合物1形式III的热重量示差热分析 (TG/DTA)温谱图。
[0028]图13示出以10 °C /分钟从30 °C -300 °C运行的化合物1形式III的差示扫描量热法 (DSC)温谱图。
[0029]图14示出化合物1形式III的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱。
[0030]图15示出化合物1形式III的1Η核磁共振(NMR)光谱。
[0031]图16示出化合物1形式XXVIII的实验性X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0032] 图17示出以10 °C/分钟从30°C-300°C运行的化合物1形式XXVIII的热重量示差热 分析(TG/DTA)温谱图。
[0033] 图18示出以10 °C /分钟从30 °C -300 °C运行的化合物1形式XXVIII的差示扫描量热 法(DSC)温谱图。
[0034] 图19示出化合物1形式XXVIII的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱。
[0035]图20示出化合物1形式XXVIII的1Η核磁共振(NMR)光谱。
[0036]图21示出化合物1形式XXX的实验性X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0037]图22示出以10 °C/分钟从30 °C-300 °C运行的化合物1形式XXX的热重量示差热分析 (TG/DTA)温谱图。
[0038]图23示出以10 °C /分钟从30 °C -300 °C运行的化合物1形式XXX的差示扫描量热法 (DSC)温谱图。
[0039] 图24示出化合物1形式XXX的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱。
[0040]图25示出化合物1形式XXX的1Η核磁共振(NMR)光谱。
[00411图26示出化合物1形式XXXI的实验性X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0042]图27示出以10 °C/分钟从30 °C_300 °C运行的化合物1形式XXXI的热重量示差热分 析(TG/DTA)温谱图
[0043]图28示出以10 °C/分钟从30 °C-300 °C运行的化合物1形式XXXI的差示扫描量热法 (DSC)温谱图。
[0044] 图29示出化合物XXXI形式I的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱。
[0045]图30示出化合物1形式XXXI的1Η核磁共振(NMR)光谱。
[0046] 发明详述
[0047] 定义
[0048] 除非另外指明，否则当描述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，以下术语具 有以下含义。
[0049] 术语"溶剂合物"意指由溶质（即，结晶化合物1)的一个或多个分子和溶剂的一个 或多个分子形成的络合物或聚集体。溶剂合物通常具有基本上固定的溶质和溶剂的摩尔 比。此术语还包括笼型化合物，包括具有水的笼型化合物。代表性的溶剂包括例如水、甲醇、 乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂为水时，形成的溶剂合物为水合物。
[0050] "治疗有效量"意指当向需要治疗的受试者施用时足以影响治疗的量。例如，用于 如下所述内容的治疗有效量。构成"治疗有效量"的本发明的化合物的"量将根据化合物、疾 病状态和它的严重性、待治疗的受试者的年龄等而变化。治疗有效量可由本领域普通技术 人员在考虑到他自己的知识和本公开的情况下来常规地确定。因此，化合物1的"治疗有效 量"是指足以治疗患有与异常细胞增殖和血管生成有关的多种癌症中的任一种的受试者的 量。根据本公开的治疗有效量是在治疗上用于治疗或预防本文讨论的疾病状态和病症的 量。化合物1(包括本文公开的固态形式）具有抑制、调控和/或调节激酶（诸如W02005-030140中描述的）的信号转导的治疗活性。
[0051 ]如本文所用的"治疗(Treating)"或"治疗（treatment)"意指人中的疾病-状态的 治疗，疾病-状态的特征在于异常细胞增殖和侵袭，并且包括以下情况中的至少一种：（i)预 防疾病-状态在人中发生，具体地说，当人有疾病-状态的倾向但还未确诊为患有该疾病状 态时；（ii)抑制疾病-状态，即阻止其发展；以及（iii)减轻疾病-状态，即引起疾病-状态的 消退。
[0052]术语"药学上可接受的"是指不是生物学上或在其他方面不可取的材料。例如，术 语"药学上可接受的载剂"是指可掺入组合物中并且向受试者施用，而没有引起不良的生物 效应或以有害的方式与组合物的其他组分相互作用的材料。该药学上可接受的材料通常已 满足毒物学和制造测试的所需标准，并且包括被美国食品和药物管理局鉴定为合适的非活 性成分的那些材料。
[0053]术语"剂型"是指适用于投配受试者的物理地离散单元，即各单元含有单独或与一 种或多种附加单元组合的经计算以产生所需治疗效果的预定量的本发明化合物。例如，该 剂型可为胶囊剂、片剂、丸剂等。
[0054] 如本文所用，"无定形的"是指不是结晶的分子和/或离子的固体形式。无定形固体 不显示出具有尖锐的最大值的明确X射线衍射图。
[0055] 如本文所用，术语"基本上纯的"意指提及的固体形式的化合物1含有基于该固体 形式的重量的至少约90重量百分比。当不打算限制权利要求书范围的等效物的原则的适用 性时，术语"至少约90重量百分比"包括但不限于例如基于该固体形式的重量的约90、约91、 约92、约93、约94、约95、约96、约97、约98、约99和约100重量百分比。固体形式化合物1的其 余部分可包括例如在制备晶形时出现的其他固体形式的化合物1和/或反应杂质和/或处理 杂质。反应杂质和/或处理杂质的存在度可通过本领域已知的分析技术例如像色谱、核磁共 振光谱、质谱和/或红外光谱来测定。
[0056] 实施方案
[0057] 本公开涉及固体溶剂合物形式的化合物1，以及非溶剂化的（另外被称为"无水的" 或"游离碱"）结晶固体形式的化合物1。本文公开的形式各自代表本公开的单独方面。虽然 本文描述了结晶固体形式，但是本发明还涉及含有公开的结晶固体形式的新型组合物。治 疗性用途的描述的结晶固体形式以及含有它们的治疗性组合物代表本公开的单独方面。用 来表征结晶固体形式的技术描述于以下实例中。可单独使用或组合使用这些技术以表征本 文公开的晶形。还可通过参考公开的附图来表征结晶固体形式。
[0058]结晶固体形式的化合物1
[0059] 本公开涉及结晶固体形式的化合物1。结晶固体形式包括：
[0060] ?结晶二水合物形式的化合物，其被定名为化合物1形式I;
[0061 ] ?结晶溶剂合物形式的化合物，其被定名为化合物1形式II;
[0062] ?结晶无水（"游离碱"）形式的化合物1，其被定名为化合物1形式III;
[0063] ?结晶无水（"游离碱"）形式的化合物1，其被定名为化合物1形式XXVIII;
[0064] ?结晶无水（"游离碱"）形式的化合物1，其被定名为化合物1形式XXX;以及
[0065] ?结晶二水合物形式的化合物1，其被定名为化合物1形式XXXI。
[0066] 本文使用以表征特定形式(例如，"形式Γ等)的名称不是受限的，以便排除具有相 似或相同物理和化学特征的任何其他物质，而宁可说是，该名称仅仅用作依照本文呈现的 表征信息而理解的标识符。
[0067] 化合物1的每个形式都是本公开的单独方面。结晶固体形式的化合物1的混合物是 本公开的另一个方面。化合物1形式具有用于发展的不同的所需特性。
[0068] 可通过以下技术中的至少一个来表征化合物1形式I:
[0069] (i)x射线粉末衍射图（CuKa)，其包含两个或更多个如图2所述的峰，其中晶形的测 量是在环境室温下；以及
[0070] (i i) X射线粉末衍射(XRPD)光谱，其基本上依照图2示出的图。
[0071] 化合物 1 形式 I 可通过包含 10.1、11.9、12.9、14.4、16.0、23.0、23.6和24.7(°29± 0.2°2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。在另一个实施方案中，化合物1形式I可 通过包含10.1、11.9、12.9、14.4、16.0和23.6(° 2Θ± 0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图 (CuKa)来表征。在另一个实施方案中，化合物1形式I可通过包含10.1和12.9(° 2Θ±0.2° 2Θ) 处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。在又一个实施方案中，化合物1形式I可通过包含 11.9、 14.4、16.0和23.6(° 2Θ ±0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。
[0072] 可用来表征化合物1形式I的其他固态特性示于图（图3-6)中，并且在以下实例中 进行了论述。例如，化合物1形式1的热重量/微分分析〇6/17^)显示25°(：-80°(：的6.5%的重 量损失，对应于1.92摩尔水的损失，表明了化合物1形式I为二水合物（图3)。化合物1形式I 的吸湿性和吸附特性表明了 40%RH与90%RH之间的非常小的增重，表明了化合物1形式I在 较高湿度下是稳定的和非吸湿性的。
[0073] 可通过在环境室温下搅拌化合物1形式I或无定形化合物1和THF的混合物直至化 合物1溶解来制备化合物1形式I。然后分批添加水，并且将混合物搅拌足够的时间。将固体 化合物1形式I收集并且干燥。
[0074] 可通过以下技术中的至少一个来表征化合物1形式II:
[0075] (i)x射线粉末衍射图（CuK a)，其包含两个或更多个如图7所述的峰，其中晶形的 测量是在环境室温下；以及
[0076] (i i) X射线粉末衍射(XRPD)光谱，其基本上依照图7示出的图。
[0077] 在一个实施方案中，化合物1形式II可通过包含6.4、11.6、12.1、12.6、12.9、14.8、 14.9、 18.0、18.8和20.2(°2Θ±0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。在另一个 实施方案中，化合物1形式Π 可通过包含6.4、11.6、12.1、12.6、12.9、14.8、14.9和20.2(° 2Θ ±0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。在另一个实施方案中，化合物1形式II 可通过包含11.6、12.1、12.6、12.9和14.9(°20±〇.2°20)处的峰的1射线粉末衍射图（(：111(€〇 来表征。在又一个实施方案中，化合物1形式II可通过包含6.4、8.6、14.9和20.2(° 2Θ±0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。
[0078]可用来表征化合物1形式II的其他固态特性示于图（图8-10)中，并且在以下实例 中进行了论述。例如，化合物1形式II的热重量/微分分析(TG/DTA)显示9.8%的重量损失， 归因于四氢呋喃(THF)和水的混合物的损失（图8)。
[0079] 可通过在环境室温下搅拌化合物1形式I和THF的混合物直至化合物1形式I溶解来 制备化合物1形式II。然后分批添加水，并且将混合物搅拌足够的时间。将固体化合物1形式 II收集并且干燥。
[0080] 可通过以下技术中的至少一个来表征化合物1形式III:
[0081] (i)x射线粉末衍射图（CuKa)，其包含两个或更多个如图11所述的峰，其中晶形的 测量是在环境室温下；以及
[0082] (i i) X射线粉末衍射(XRPD)光谱，其基本上依照图11示出的图。
[0083] 在一个实施方案中，化合物1形式III可通过包含7·0、7·8、9·4、11·1、12·6、14·1、 15.5、 17.3、22.3和24.3(°20±〇.2°20)处的峰的巧才线粉末衍射图（〇11(€〇来表征。在另一个 实施方案中，化合物1形式ΠΙ可通过包含7.0、7.8、9.4、11.1、12.6、14.1、22.3和24.3(° 2Θ ±0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。在另一个实施方案(embodmient)中， 化合物1形式III可通过包含9.4、12.6、22.3和24.3(° 2Θ ±0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射 图（CuKa)来表征。在又一个实施方案中，化合物1形式III可通过包含7.0、7.8、11.1和14.1 (° 2Θ ± 0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。
[0084]可用来表征化合物1形式III的其他固态特性示于图（图12-15)中，并且在以下实 例中进行了论述。例如，在化合物1形式III的TG/DTA分析中未观测到重量损失，表明了化合 物1形式III为无水材料（图12)。化合物1形式III的吸湿性和吸附特性表明了0%RH与80% RH之间的非常小的增重，表明了根据欧洲药典分类，化合物1形式III是非吸湿性的。
[0085] 可通过在环境室温下搅拌化合物1形式I和THF的混合物直至化合物1形式I溶解来 制备化合物1形式III。然后将混合物加热至至少40 °C的温度，并且将压力减小至大约100 托。通过蒸馏移除大约一半体积的THF后，向烧瓶中添加甲醇以达到近似的起始体积。将这 种蒸馏重复至少两次，并且使混合物恢复到环境温度和压力。将所得固体收集并干燥。 [0086] 可通过以下技术中的至少一个来表征化合物1形式XXVIII:
[0087] (i)x射线粉末衍射图（CuKa)，其包含两个或更多个如图16所述的峰，其中晶形的 测量是在环境室温下；以及
[0088] (i i) X射线粉末衍射(XRPD)光谱，其基本上依照图16示出的图。
[0089] 在一个实施方案中，化合物1形式XXVIII可通过包含6 ·5、9· 5、11.8、12.3、13.04、 15.5、 16.9、17.7、19.1、21· 7和22.3(° 2Θ ±0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表 征。在另一个实施方案中，化合物1形式XXVIII可通过包含6.5、9.5、11.8、12.3、13.0、17.7、 19.1和22.3(° 2Θ ±〇 . 2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。在另一个实施方案 中，化合物1形式XXVIII可通过包含9.5、11.8、13.0和22.3(° 2Θ±0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉 末衍射图（CuKa)来表征。在又一个实施方案中，化合物1形式XXVIII可通过包含6.5、12.3、 17.7、19.1 (° 2Θ ±0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。
[0090]可用来表征化合物1形式XXVIII的其他固态特性示于图（图17-20)中，并且在以下 实例中进行了论述。例如，在化合物1形式XXVIII的TG/DTA分析中未观测到重量损失，表明 了化合物1形式XXVIII为无水材料（图17)。吸湿性和吸附特性表明了0%RH与80%RH之间的 非常小的增重，表明了化合物1形式XXVIII是非吸湿性的。
[0091] 可通过在低温(例如，0-10°C)下使化合物1形式I和1-丁醇结合数天来制备化合物 1形式XXVIII。将固体化合物1形式XXVIII通过过滤来收集并风干。在另选的过程中，可将无 定形化合物1在室温下在硝基甲烷中浆化数天。然后将所得固体化合物1形式XXVIII收集、 干燥并在110°C下在TG/DTA上去溶剂化15分钟。
[0092 ] 可通过以下技术中的至少一个来表征化合物1形式XXX:
[0093] (i)x射线粉末衍射图（CuKa)，其包含两个或更多个如图21所述的峰，其中晶形的 测量是在环境室温下；以及
[0094] (i i) X射线粉末衍射(XRPD)光谱，其基本上依照图21示出的图。
[0095] 在一个实施方案中，化合物1形式XXX可通过包含7.2、7· 5、10.0、12.0、12.4、13.5、 15.8和19.8(° 2Θ ±〇 . 2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。在另一个实施方案 中，化合物 1形式XXX可通过包含7.2、7· 5、10.0、12.0、12.4、13.5和19.8(° 2Θ ±0.2° 2Θ)处的 峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。在另一个实施方案中，化合物1形式XXX可通过包含 10.0、 12.0和12.4(° 2Θ ±0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。在又一个实施 方案中，化合物1形式XXX可通过包含7.2、7.5、13.5和19.8(°20±〇.2°20)处的峰的1射线粉 末衍射图（CuKa)来表征。
[0096] 可用来表征化合物1形式XXX的其他固态特性示于图（图21-25)中，并且在以下实 例中进行了论述。例如，在化合物1形式XXX的TG/DTA分析中未观测到重量损失，表明了化合 物1形式XXX为无水材料(图22)。化合物1形式XXX的吸湿性和吸附特性表明了根据欧洲药典 分类，化合物1形式XXX是吸湿性的。
[0097] 可通过向容器中添加无定形化合物1来制备化合物1形式XXX。将该容器未密封地 放置于含有丙酮的较大容器内。数天后，可将材料在l〇5°C下在TG/DTA上去溶剂化25分钟， 随后在100 °C下去溶剂化40分钟以产生化合物1形式XXX。
[0098] 可通过以下技术中的至少一个来表征化合物1形式XXXI:
[0099] (i)x射线粉末衍射图（CuKa)，其包含两个或更多个如图26所述的峰，其中晶形的 测量是在环境室温下；以及
[0100] (ii )χ射线粉末衍射(XRPD)光谱，其基本上依照图26示出的图。
[0101] 在一个实施方案中，化合物1形式ΧΧ?可通过包含5.0、10.0、11.9、13.0、14.4、 16.1、 19.9、21.4和23.8(°20±〇.2°20)处的峰的巧才线粉末衍射图（〇11(€〇来表征。在另一个 实施方案中，化合物1形式XXXI可通过包含5.0、10.0、11.9和13.0(° 2θ±〇.2°2Θ)处的峰的X 射线粉末衍射图（CuKa)来表征。在又一个实施方案中，化合物1形式XXXI可通过包含14.4、 16.1、 19.9和23.8 (° 2Θ ± 0.2° 2Θ)处的峰的X射线粉末衍射图（CuKa)来表征。
[0102] 可用来表征化合物1形式XXXI的其他固态特性示于图（图27-30)中，并且在以下实 例中进行了论述。例如，在化合物1形式XXXI的TG/DTA分析中观测到6.61 %重量损失，表明 了化合物1形式XXXI为二水合物(图27)。
[0103] 可通过在0-10°C下将化合物1形式III在2-甲基四氢呋喃中的混合物搅拌至少两 周以允许饱和来制备化合物1形式XXXI。添加化合物1形式I和化合物1形式XXXI，并且将混 合物搅拌数天以允许完全转化至化合物1形式XXXI。将固体通过真空过滤来回收并在过滤 器上干燥。
[0104] 在一个实施方案中，本公开涉及如本文在任何方面和/或实施方案中所述的固体 形式的化合物1，其为基本上纯的化合物1形式I。
[0105] 在另一个实施方案中，本公开涉及如本文在任何方面和/或实施方案中所述的固 体形式的化合物1，其为基本上纯的化合物1形式II。
[0106] 在另一个实施方案中，本公开涉及如本文在任何方面和/或实施方案中所述的固 体形式的化合物1，其为基本上纯的化合物1形式III。
[0107] 在另一个实施方案中，本公开涉及如本文在任何方面和/或实施方案中所述的固 体形式的化合物1，其为基本上纯的化合物1形式XXVIII。
[0108] 在另一个实施方案中，本公开涉及如本文在任何方面和/或实施方案中所述的固 体形式的化合物1，其为基本上纯的化合物1形式XXX。
[0109] 在另一个实施方案中，本公开涉及如本文在任何方面和/或实施方案中所述的固 体形式的化合物1，其为基本上纯的化合物1形式XXXI。
[0110] 本公开的又一个方面涉及如本文在任何方面和/或实施方案中所述的结晶固体形 式的化合物1的混合物。
[0111] 本文描述的每个结晶固体形式的化合物1都具有可将它们彼此区分的唯一特征。 这些特征可通过比对以下实例中呈现的固态形式的物理特性来理解。
[0112] 在另一个实施方案中，本发明涉及具有选自由以下组成的组的XRPD图的化合物1 结晶固体形式I、π、III、XXVIII、XXX或XXXI:
[0113]
[0114]在另一个实施方案中，本发明涉及具有选自由以下组成的组的XRPD图的化合物1 结晶固体形式I、Π 、II、XXVIII、XXX或XXXI:
[0115]
[0116] 在另一个实施方案中，本发明涉及具有选自由以下组成的组的XRPD图的化合物1 结晶固体形式I、Π 、III、XXVIII、XXX或XXXI:
[0117]
[0118]
[0119] 在另一个实施方案中，本发明涉及具有选自由以下组成的组的XRPD图的化合物1 结晶固体形式I、Π 、III、XXVIII、XXX或XXXI:
[0120]
[0121]在另一个实施方案中，本发明涉及具有如由以下所表示的XRro图的如权利要求1-5所述的结晶固体形式的化合物1:
[0122]
[0123] 如上所指出，本文公开的可用来形成环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6,7_二甲氧基喹啉- 4-基氧基)_苯基]-酰胺(4-氟苯基)_酰胺(卡博替尼）的L-苹果酸盐。例如，可向维持大约25 °C温度的环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6,7_二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟苯基)-酰胺游离碱在乙醇中的溶液中添加 L-苹果酸。然后添加碳（0.5kg)和硫醇硅（thio 1 silica) (0.1kg)，并且将所得的混合物加热至大约78°C，在78°C点处添加水(6.0kg)。然后 将反应混合物搅拌，随后添加异丙醇(38.0kg)，并且允许冷却至大约25°C。将产物通过过滤 来回收并且用异丙醇(20.0kg)洗涤，并且在大约65°C下干燥以提供环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟苯基)-酰胺的L-苹果酸盐。
[0124] 治疗的药物组合物和方法
[0125] 本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含至少一种如本文在任何方面和/或 实施方案中所述的结晶固体形式的化合物1或其组合，以及药学上可接受的赋形剂。化合物 1的药物组合物已公开于例如共同转让的PCT专利申请号WO 2005/030140、W0 2012/009722 以及W0 2012/109510中，这些专利申请中的每个均以引用方式整体并入本文。
[0126] 药物组合物中结晶化合物1固体形式或其组合的量可为治疗有效量。结晶固体形 式的化合物1可在药物组合物中单独地存在或作为组合而单独地存在。如本位所公开的结 晶固体形式包括化合物1形式I、化合物1形式II、化合物1形式III、化合物1形式XXVIII、化 合物1形式XXX以及化合物1形式XXXI。因此，本公开的另一个方面涉及固体或分散体药物组 合物，其包含至少一种治疗有效量的如本文在任何方面和/或实施方案中所述的固体形式 的化合物1或其组合，以及药学上可接受的赋形剂。
[0127] 诸如本文公开的药物组合物可为含有活性结晶化合物1固体形式的任何药物形 式。药物组合物可为例如片剂、胶囊剂、可注射的、局部的或透皮的液体悬浮液。药物组合物 通常含有约1%至约99%重量的活性化合物或固体形式的活性化合物，以及99%至1%重量 的适合的药物赋形剂。在一个实例中，组合物将为约5 %与约75 %之间的重量的活性化合 物，其中剩余部分为如以下所论述的适合的药物赋形剂或其他佐剂。
[0128] 用于治疗任何特定受试者所需的实际量将取决于多种因素，该因素包括受治疗的 疾病状态及其严重性;采用的特定药物组合物；受试者的年龄、体重、总体健康、性别和饮 食;施用方式;施用时间；施用途径；以及根据本公开的活性化合物或固体形式的活性化合 物的排泄速率;治疗持续时间；与采用的特定化合物组合使用或同时使用的任何药物；以及 医学领域中熟知的其他此类因素。这些因素论述于Goodman和Gilman ' s "The Pharmacological Basis of Therapeutics，''第10版，A.Gilman，J.Hardman和L.Limbird， 编，McGraw-Hill Press，155-173，2001中，该文献以引用方式并入本文。根据本公开的活性 化合物或固体形式的活性化合物以及包含它们的药物组合物可与抗癌剂或通常向接受癌 症治疗的受试者施用的其他药剂组合使用。它们还可与一种或多种该药剂一起共同配制于 单一药物组合物中。
[0129] 根据药物组合物的类型，药学上可接受的载剂可选自本领域已知的载剂中的任何 一种或载剂的组合。药学上可接受的载剂的选择部分取决于待使用的所需施用方法。对于 本公开的药物组合物，即，本公开的活性化合物或固体形式的活性化合物中的一种，应选择 载剂以便基本上维持活性化合物的特定形式，无论该活性化合物将是固体与否。换句话说， 载剂应基本上不改变活性化合物的形式。载剂另外也不应与活性化合物的形式不相容，诸 如通过产生任何不良生物作用或以其他方式以有害的方式与药物组合物的任何其他组分 相互作用。
[0130] 本公开的药物组合物可通过药物制剂领域中已知的方法来制备，例如，参见， Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，（Mack Publishing Company，Easton， Pa.，1990)。在固体剂型中，化合物1形式I、II、III、XXVIII或XXX或其组合与至少一种药学 上可接受的赋形剂诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或以下物质混合：（a)填充剂或增量剂，例如淀 粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，（b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，（c)保温剂，例如甘油，（d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马 铃薯或木薯淀粉、藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，I溶解阻滞剂，例如石 蜡，（f)吸收促进剂，例如季铵化合物，（g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁 等，（h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，以及（i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体 聚乙二醇、月桂基硫酸钠，或其混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型还可包含缓冲剂。
[0131] 药物制剂领域中已知的药学上可接受的佐剂还可用于本公开的药物组合物中。这 些佐剂包括但不限于防腐剂、湿润剂、混悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。对 微生物作用的阻止可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚 和山梨酸等)来确保。还可希望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。必要时，本公开的药物组合 物还可含有少量辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂和抗氧化剂，例如像柠檬酸、失 水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和丁基化羟基甲苯。
[0132] 在一些情况下，药物剂型可为固体分散体。术语"固体分散体"是指包含至少两种 组分的固态体系，其中一种组分分散遍及另一种组分或其他组分。例如，可为无定形固体分 散体。如本文所用的术语"无定形固体分散体"是指包含无定形药物物质(化合物1)和稳定 化聚合物的稳定固体分散体。就"无定形药物物质"而言，它是指无定形固体分散体含有基 本上无定形固态形式的药物物质，即分散体中至少80 %的药物物质为无定形形式。更优选 地，分散体中至少90 %的药物物质为无定形形式，并且最优选地，分散体中至少95 %的药物 物质为无定形形式。术语"稳定化聚合物"，熟练从业者已知的用来使固体分散体中无定形 药物物质稳定的任何聚合物，诸如例如Remington' s Pharmaceutical Sciences，第18版， (Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)中描述的。
[0133] 用于制备该固体分散体的方法也是熟练从业者可用的，并且包括例如喷雾干燥、 熔体挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、滚筒干燥或其他溶剂去除方法。在喷雾干燥法中，无定形分 散体通过以下方法来形成:使药物物质和稳定化聚合物分散或溶解于适合的溶剂中以形成 进料溶液，将该进料溶液通过喷雾器栗送至干燥室中，并且去除溶剂以在干燥室中形成无 定形固体分散体粉末。干燥室使用热气(诸如，加压空气、氮气、富氮气空气或氩气)来干燥 颗粒。可通过本领域熟知的常规手段来使进料溶液雾化，诸如二流体超声处理喷嘴（two-fluid sonicating nozzle) 和二流体非超声处理喷嘴。
[0134] 如上所述的固体剂型可制备有包衣和外壳，诸如肠溶衣和本领域中已知的其他包 衣和外壳。它们可含有安慰剂，并且还可具有使它们以延迟方式在肠道的某些部分中释放 一种或多种活性化合物的此类组成。可使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。适当时， 活性化合物还可为具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。
[0135] 除活性化合物之外，混悬液还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯 山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的 混合物等。
[0136] 用于直肠施用的组合物为例如可通过将式I化合物或固体形式的活性化合物与例 如适合的非刺激性赋形剂或载剂(诸如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备的栓剂，其 在常温下为固体，但在体温下为液体，并且因此当在适合的体腔中时融化并在其中释放活 性组分。
[0137] 固体剂型优选用于本公开的药物组合物。特别优选包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂 和颗粒剂的用于口服施用的固体剂型。在该固体剂型中，活性化合物混合有至少一种惰性 的药学上可接受的赋形剂(又称药学上可接受的载剂）。呈纯形式的或适当的药物组合物中 的活性化合物或固体形式的活性化合物的施用可通过任何公认的施用方式或用于发挥相 似效用的药剂来进行。因此，可例如以固体、半固体、冻干的散剂或液体剂型的形式(例如像 片剂、栓剂、丸剂、软弹性胶囊剂和硬胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等），优选地是 以适于简单地施用精确剂量的单位剂型经口服、经鼻、胃肠外地(静脉内、肌肉内或皮下）、 局部地、透皮地、阴道内地、膀胱内地、脑池内地或经直肠地施用。一种优选的施用途径是使 用可根据待治疗的疾病状况的严重程度而调整的便利剂量方案的口服施用。
[0138] 因此，在一个实施方案中，化合物1形式1、11、111、乂乂乂￥111、乂乂乂或乂乂乂1作为另外包 含药学上可接受的载剂和赋形剂的药物制剂来施用。在一些实施方案中，化合物1结晶固体 形式作为片剂来施用。在其他实施方案中，化合物1作为胶囊剂来施用。
[0139] 在另一个实施方法中，本发明涉及包含2〇11^、4〇11^、6〇11^、8〇1116、10〇11^、12〇11^或 140mg化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI或药物组合物的药物剂型，该药物组合物 包含化合物1形式1、11、1114乂乂￥1114乂乂或乂乂乂1和药学上可接受的载剂。该剂型可作为片 剂或胶囊剂在禁食情况下每日以口服方式施用一次。在一些实施方案中，剂型为片剂。在其 他实施方案中，剂型为胶囊剂。
[0140] 可按需使用片剂或胶囊剂的组合来达到所需的化合物1形式I、II、III、XXXVIII、 XXX或XXXI的剂量。例如，为达到20mg的目标剂量，将需要施用一枚20mg片剂或胶囊剂。为达 到lOOmg的目标剂量，将需要施用一种80mg胶囊剂或片剂以及一枚20mg胶囊剂或片剂。为达 至Ij80mg的目标剂量，将需要施用一枚80mg胶囊剂或片剂。为达到60mg的目标剂量，将需要施 用三枚20mg胶囊剂或片剂。
[0141] 例如，在一个实施方案中，每日向需要治疗的患有癌症的患者施用60mg的化合物1 形式I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI -次。为达到60mg化合物1的剂量，患者被施用三枚20mg 片剂。可同时或依次地服用该三枚20mg片剂。在又一个实施方案中，化合物1在施用前禁食 (BP，没有进食)大约两小时或施用后禁食大约1小时情况下以口服方式施用。作为本文公开 的结晶固体形式中的一种的化合物1优选地用一杯水(大约8盎司/240mL)来施用。
[0142] 在另一个实施方案中，每日向需要治疗的患有癌症的患者施用40mg的化合物1形 式I、II、III、XXXVII I、XXX或XXXI-次。为达到40mg化合物1的剂量，患者被施用两枚20mg片 剂。可同时或依次地服用该两枚20mg片剂。在又一个实施方案中，化合物1在施用前禁食 (BP，没有进食)大约两小时或施用后禁食大约1小时情况下以口服方式施用。作为本文公开 的结晶固体形式中的一种的化合物1优选地用一杯水(大约8盎司/240mL)来施用。
[0143] 在一个实施方案中，每日向需要治疗的患有癌症的患者施用20mg的化合物1形式 I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI-次。为达到20mg化合物1的剂量，患者被施用一枚20mg片 剂。在又一个实施方案中，化合物1形式Ι、Π 、ΙΙΙ、ΧΧΧν?ΙΙ、ΧΧΧ或XXXI在施用前禁食(即，没 有进食)大约两小时或施用后禁食大约1小时情况下以口服方式施用。化合物1形式1、11、 III、XXXVIII、XXX或XXXI优选地用一杯水(大约8盎司/240mL)来施用。
[0144] 在另一个实施方案中，每日一次的片剂或胶囊剂制剂包含：
[0145]
[0146] 在另一个实施方案中，每日一次的片剂或胶囊剂制剂包含：
[0149] 在另一个实施方案中，每日一次的片剂或胶囊剂制剂包含：
[0147] 1
[0150]
[0151] 在另一个实施方案中，每日一次的片剂或胶囊剂制剂包含：
[0152]
123 以上提供的任何片剂或胶囊剂制剂都可根据所需结晶固体形式的化合物1的剂量 而调整。因此，各制剂成分的量可成比例地调整以提供含有如先前段落中所提供的各种量 的化合物1形式I、II、III、XXXVII I、XXX或XXXI的表格制剂。在另一个实施方案中，制剂可含 有 20、40、60 或 80mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。 2 本公开的另一个方面涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用至少一 种如本文在任何方面和/或实施方案中所述的固体形式的化合物1或其组合。包括施用化合 物1的治疗方法已公开于例如共同转让的PCT专利公布号WO 2005/030140、W0 2011、 017639、W0 2012/044572、W0 2012/044577、W0 2012/151326、W0 2013/043840、W0 2013/ 070890、W0 2013/070903和W02013/066296以及美国专利申请公布号US 2012/0070368和US 2012/0252840中，这些专利中的每个均以引用方式整体并入本文。施用的化合物1固体形式 或其组合的量可为治疗有效量。 3 本公开的另一个方面涉及治疗与不受控的、异常的和/或有害的细胞活性有关的 疾病或病症的方法，该细胞活性与RTK过表达(特别是RET的cMET过表达)有关，该方法包括 向需要此治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种如本文在任何方面和/或实施方案中所 述的固体形式的化合物1或其诸如以上所论述的组合。
[0156] 本公开的另一个方面涉及根据以上实施方案中的任一项所述的固体化合物1的用 途，该实施方案用于制备用于治疗以上论述的疾病或病症的药物。当溶解时，根据本公开的 固体或无定形形式失去其固态结构，并且因此被称为例如化合物1的溶液。至少一种本文公 开的固体形式可用来制备至少一种液体制剂，根据本公开的至少一种固体形式溶解和/或 悬浮于该液体制剂中。
[0157] 在另一方面，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括:施用包含化合物1形式1、11、 III、XXXVIII、XXX或XXXI或药物组合物的药物剂型，该药物组合物包含化合物1形式I、II、 III、XXXVIII、XXX或XXXI和药学上可接受的载剂。
[0158] 在此方面的一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括向需要此治疗 的患者施用包含14〇11^、12〇11^、10〇11^、8〇11^、6〇11^、4〇11^或2〇11^化合物1形式1、11、111、 XXXVIII、XXX或XXXI或药物组合物的药物剂型，该药物组合物包含化合物1形式I、II、III、 XXXVIII、XXX或XXXI和药学上可接受的载剂。在一些实施方案中，该剂型作为片剂或胶囊剂 以在禁食情况下以口服方式每日以口服方式施用一次。在一些实施方案中，化合物1形式I、 II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI或包含化合物 1形式I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI的药物组合 物作为片剂来施用。在其他实施方案中，化合物1形式1、11、1114乂乂￥11^乂乂或乂乂乂1或包含 化合物1形式I、II、III、XXXVII I、XXX或XXXI的药物组合物作为胶囊剂剂来施用。
[0159] 以上提供的任何片剂或胶囊剂制剂都可根据所需化合物1的剂量而调整。因此，各 配制成分的量可按比例调整以提供含有如先前段落中所提供的各种量的化合物1的表列制 剂。在另一个实施方案中，该制剂可含有20、40、60或80mg化合物1形式I、II、III、XXXVIII、 XXX或XXXI。
[0160] 在此方法中，可按需使用片剂或胶囊剂的组合来达到所需的化合物1结晶固体形 式的剂量。例如，为达到20mg的目标剂量，将需要施用一枚20mg片剂或胶囊剂。为达到100mg 的目标剂量，将需要施用一种80mg片剂或胶囊剂以及一枚20mg片剂或胶囊剂。为达到80mg 的目标剂量，将需要施用一枚80mg片剂或胶囊剂。为达到60mg的目标剂量，将需要施用三枚 20mg片剂或胶囊剂。
[0161] 在此方法的另一个实施方案中，每日向需要治疗的患有癌症的患者施用60mg的化 合物1 一次。为达到60mg化合物1的剂量，患者被施用三枚20mg片剂。可同时或依次地服用该 三枚20mg片剂。在又一个实施方案中，化合物1在施用前禁食（即，没有进食)大约两小时或 施用后禁食大约1小时情况下以口服方式施用。化合物1优选地用一杯水（大约8盎司/ 240mL)来施用。
[0162] 在此方法的另一个实施方案中，每日向需要治疗的患有癌症的患者施用40mg的化 合物1 一次。为达到40mg化合物1的剂量，患者被施用两枚20mg片剂。可同时或依次地服用该 两枚20mg片剂。在又一个实施方案中，作为本文公开的结晶固体形式（即，化合物1形式I、 II、III、XXXVIII、XXX或XXXI)中的一种的化合物11在施用前禁食（即，没有进食)大约两小 时或施用后禁食大约1小时情况下以口服方式施用。化合物1优选地用一杯水(大约8盎司/ 240mL)来施用。
[0163] 在此方法的另一个实施方案中，每日向需要治疗的患有癌症的患者施用20mg的化 合物1 一次。为达到20mg化合物1的剂量，患者被施用一枚20mg片剂。在又一个实施方案中， 化合物1在施用前禁食(即，没有进食)大约两小时或施用后禁食大约1小时情况下以口服方 式施用。化合物1优选地用一杯水(大约8盘司/240mL)来施用。
[0164] 在另一个实施方案中，方法包括将化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXXSXXXMt 为如以下表中所提供的片剂或胶囊剂每日以口服方式施用一次。
[0165]
[0166] 在一些实施方案中，药物剂型作为片剂来施用。在其他实施方案中，药物剂型作为 胶囊剂来施用。
[0167] 在另一个实施方案中，方法包括将作为本文公开的结晶固体形式（即，化合物1形 式1、11、111、乂乂乂￥111、乂乂乂或乂乂乂1)中的一种的化合物1以口服方式作为如以下表中所提供 的片剂或胶囊剂每日以口服方式施用一次。
[0168]
123 在一些实施方案中，药物剂型作为片剂来施用。在其他实施方案中，药物剂型作为 胶囊剂来施用。 2 在另一个实施方案中，方法包括将作为本文公开的结晶固体形式（即，化合物1形 3 式1、11、111、乂乂乂￥111、乂乂乂或乂乂乂1)中的一种的化合物1以口服方式作为如以下表中所提供
[0171] 的片剂或胶囊剂每日以口服方式施用一次。
[0172]
[0173] 在一些实施方案中，药物剂型作为片剂来施用。在其他实施方案中，药物剂型作为 胶囊剂来施用。
[0174] 在另一个实施方案中，方法包括将化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXXSXXXMt 为如以下表中所提供的片剂或胶囊剂每日以口服方式施用一次。
[0175]
12345 在一些实施方案中，药物剂型作为片剂来施用。在其他实施方案中，药物剂型作为 胶囊剂来施用。 2 在一些实施方案中，待治疗的癌症为甲状腺癌、肝癌、胃肠癌、胰腺癌、骨癌、血液 癌、皮肤癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、输卵管癌、卵巢癌、脑癌、肺癌或前列腺癌。 3 在一个实施方案中，癌症为甲状腺癌。 4 更具体地说，甲状腺癌为甲状腺髓样癌。 5 在一个实施方案中，癌症为肝癌。
[0181] 更具体地说，肝癌为肝细胞癌、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤或血管 瘤。
[0182] 在一个实施方案中，癌症为胃肠癌。
[0183] 更具体地说，胃肠癌为食道（esophagous)癌，其为鳞状细胞癌、腺癌或平滑肌肉 瘤；胃癌，其为癌或淋巴瘤;胰腺癌，其为导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤(gucagonoma)、 促胃液激素瘤、类癌瘤或舒血管肠肽瘤;小肠癌，其为腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波希氏肉瘤 (Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤;或大肠癌，其为腺癌、管状腺瘤、绒毛状 腺瘤、错构瘤或平滑肌瘤。
[0184] 在一个实施方案中，癌症为胰腺癌。
[0185] 更具体地说，胰腺癌为导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、促胃液激素瘤、类癌瘤 或舒血管肠肽瘤。
[0186] 在一个实施方案中，癌症为骨癌。
[0187] 更具体地说，骨癌为骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉 瘤、恶性网织细胞肉瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨外生骨疏（osteocarti 1 iginous exostoses)、软骨母细胞瘤、软骨肌纤维瘤(chondromyofibroma)或骨样骨瘤。
[0188] 在一个实施方案中，癌症为血液癌。
[0189]更具体地说，血液癌为骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血 病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。
[0190] 在一个实施方案中，癌症为皮肤癌。
[0191] 更具体地说，皮肤癌为恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波希氏肉瘤。
[0192] 在一个实施方案中，癌症为肾癌。
[0193] 更具体地说，肾癌为肾肿瘤。
[0194] 在一个实施方案中，癌症为乳腺癌。
[0195] 更具体地说，乳腺癌为乳腺肿瘤。
[0196] 在一个实施方案中，癌症为结肠癌。
[0197] 更具体地说，结肠癌为结肠癌肿瘤。
[0198] 在一个实施方案中，癌症为输卵管癌。
[0199] 更具体地说，输卵管癌为输卵管癌。
[0200] 在一个实施方案中，癌症为卵巢癌。
[0201 ]更具体地说，卵巢癌为卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层泡 膜细胞瘤（granulosa-thecal cell tumor)、支持间质细胞瘤（Sertoli Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤）、外阴（鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤或黑色素 瘤)。
[0202] 在另一个实施方案中，癌症为前列腺癌。
[0203] 更具体地说，前列腺癌为腺癌或肉瘤。
[0204] 在另一个实施方案中，前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer)(CRPC)〇
[0205] 在另一个实施方案中，癌症为肺癌。
[0206] 更具体地说，肺癌为支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌）、肺 泡（细支气管）癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤（chondromatous hanlartoma)或间皮瘤（inesothelioma) 〇
[0207] 使用熟练从业者可用的血清学方法和/或放射摄影法来测量本发明的剂型的抗肿 瘤效果。对于血清学方法，在化合物1形式I、II、III、XXXVII I、XXX或XXXI施用前后测量癌症 生物标志物的相对浓度。肯定应答意味着与治疗前浓度相比在治疗后存在较低的生物标志 物血清浓度。例如，对于接受前列腺癌(具体地说是去势抵抗性前列腺癌)治疗的患者，将在 治疗前、治疗期间和治疗后测定生物标志物PSA的血清浓度。患者可根据以下标准指定PSA 应答：
[0208] ·完全血清学应答:至少间隔4周2次连续测量测得的PSA水平小于0.2ng/mL。
[0209] ·血清学部分应答(PR):参考研究前的水平，至少间隔2周2次连续测量的PSA值下 降大于或等于50%。
[0210] · PSA稳定性疾病:不满足用于应答(CR或PR)或血清学进展的标准的患者
[0211] ·血清学进展(PD):将自开始治疗以来记录的最低PSA水平作为参考，当PSA展示 高于最低点50%的增加时观测。必须记录两次连续增加，其中至少间隔2周获得每个测量。 有时，可能存在中间波动值。根据前列腺癌临床试验工作小组的推荐，只要中间值不低于先 前的最低点[18]，这样将不重新启动评估期。第一次记录的增加(未被PSA水平随后的下降 而击败以创造新的最低点）的日期将被视为进展的日期。如果患者达到小于2ng/mL的PSA， 则进展将仅仅被视为已被证实一次：（1)已存在大于自开始ADT以来的最低点50%的观测到 的上升;并且(2)证实的增加是至大于2.0ng/mL的值(未证实的增加和第二次增加可为小于 2.0即/1^但大于自开始401'以来的最低点50%的值）。
[0212] 这些血清学应答水平可按需基于争论中的生物标志物来更改。
[0213] 在一个实施方案中，在用该剂型治疗的患者中观测到了完全血清学应答。在另一 个实施方案中，在用该剂型治疗的患者中观测到了部分血清学应答。在又一个实施方案中， 在用该剂型治疗的患者中观测到了稳定性疾病。
[0214] 关于放射摄影法，通过用于软组织疾病的RECIST 1.1或骨扫描上两个或更多个新 骨骼病变的外观来界定放射摄影的疾病进展。在不存在治疗开始后的第一次预定的重新评 估时的清晰症状恶化情况下，进展在稍后的时间点时需要证实性扫描。熟练从业者可用的 标准成像过程(包括锝骨扫描和CT扫描）可用来测量放射摄影效果。其他放射摄影法诸如 NaF和FDG-PET也可用来测量放射摄影效果。
[0215] 如先前所指出的，可调整施用的化合物1形式I、Π 、ΠI、XXXVII I、XXX或XXXI的量 以避免不利事件。例如，在一个实施方案中，向在大于60mg的剂量下具有一种或多种不利事 件的患者施用包含60mg化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI的药物剂量。
[0216]在另一个实施方案中，向在80mg与160mg之间的药物剂量下具有一种或多种不利 事件的患者施用60mg化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI。
[0217] 在另一个实施方案中，向在70mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 60mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0218] 在另一个实施方案中，向在80mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 60mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0219] 在另一个实施方案中，向在90mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 60mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0220] 在另一个实施方案中，向在lOOmg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 60mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0221] 在另一个实施方案中，向在120mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 60mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0222] 在另一个实施方案中，向在130mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 60mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0223] 在另一个实施方案中，向在140mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 60mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0224] 在另一个实施方案中，向在150mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 60mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0225] 在另一个实施方案中，向在160mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 60mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0226]在其他实施方案中，向在140mg或lOOmg的药物剂量下具有一种或多种不利事件的 患者施用60mg化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI。
[0227] 在另一个实施方案中，向在大于40mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施 用包含40mg化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI的药物剂量。
[0228] 在另一个中，向在60mg与160mg之间的药物剂量下具有一种或多种不利事件的患 者施用40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0229] 在另一个实施方案中，向在50mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0230] 在另一个实施方案中，向在60mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0231] 在另一个实施方案中，向在70mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0232] 在另一个实施方案中，向在80mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0233] 在另一个实施方案中，向在90mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0234] 在另一个实施方案中，向在lOOmg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0235] 在另一个实施方案中，向在120mg化合物1的剂量下具有一种或多种不利事件的患 者施用40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0236] 在另一个实施方案中，向在130mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0237] 在另一个实施方案中，向在140mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0238] 在另一个实施方案中，向在150mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0239]在另一个实施方案中，向在160mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 40mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0240] 在另一个实施方案中，向在140mg、100mg或60mg的药物剂量下具有一种或多种不 利事件的患者施用40mg化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI。
[0241]在另一个实施方案中，向在大于60mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施 用包含20mg化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI的药物剂量。
[0242]在另一个实施方案中，向在40mg与160mg之间的药物剂量下具有一种或多种不利 事件的患者施用20mg化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI。
[0243] 在另一个实施方案中，向在30mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0244] 在另一个实施方案中，向在40mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0245] 在另一个实施方案中，向在50mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0246] 在另一个实施方案中，向在60mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0247] 在另一个实施方案中，向在70mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0248] 在另一个实施方案中，向在80mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0249] 在另一个实施方案中，向在90mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0250] 在另一个实施方案中，向在100mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0251] 在另一个实施方案中，向在120mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0252] 在另一个实施方案中，向在130mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0253] 在另一个实施方案中，向在140mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0254] 在另一个实施方案中，向在150mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0255] 在另一个实施方案中，向在160mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者施用 20mg 化合物 1 形式 I、II、III、XXXVIII、XXX 或 XXXI。
[0256] 在其他实施方案中，向在140mg、100mg、60mg或40mg的药物剂量下具有一种或多种 不利事件的患者施用20mg化合物1形式I、II、III、XXXVIII、XXX或XXXI。
[0257]在一些实施方案中，不利事件是以下事件中的一种或多种:腹泻、口腔炎、掌跖感 觉丧失性红斑综合征（palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome) (PPES)、重量减 少、食欲减少、恶心、疲劳、口腔疼痛、毛色变化、味觉障碍、高血压、腹痛、便秘、AST增加 、ALT 增加、淋巴球减少症、碱性磷酸酶增加、低血钙症、嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、血 磷酸盐过少、胆红素血过多、齿孔、痿管、出血、血栓栓塞性事件、伤口并发症、颂骨坏死、蛋 白尿、可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)和胚胎-胎儿毒性(embryo-fetal toxicity)。
[0258] 在一些实施方案中，不利事件为1级。在一些实施方案中，不利事件为2级。在一些 实施方案中，不利事件为3级。在一些实施方案中，不利事件为4级。在一些实施方案中，不利 事件为5级。
[0259] 在一个实施方案中，暂时地暂停对具有4级不利事件的患者的治疗。在另一个实施 方案中，在4级不利事件解决或改善时，使化合物1的剂量以相同或减少的剂量来重新开始。 在一些实施方案中，4级不利事件的解决或改善意指返还到基线。在其他实施方案中，4级不 利事件的解决或改善意指1级不利事件的解决。
[0260] 在一个实施方案中，暂时地暂停对具有3级不利事件的患者的治疗。在另一个实施 方案中，在3级不利事件解决或改善时，使化合物1的剂量以相同或减少的剂量来重新开始。 在一些实施方案中，3级不利事件的解决或改善意指返还到基线。在其他实施方案中，4级不 利事件的解决或改善意指1级不利事件的解决。
[0261] 在一个实施方案中，暂时地暂停对具有2级不利事件的患者的治疗。在另一个实施 方案中，在2级不利事件解决或改善时，使化合物1的剂量以相同或减少的剂量来重新开始。 在一些实施方案中，2级不利事件的解决或改善意指返还到基线。在其他实施方案中，2级不 利事件的解决或改善意指1级不利事件的解决。
[0262] 在一个实施方案中，暂时地暂停对具有1级不利事件的患者的治疗。在另一个实施 方案中，在4级不利事件解决或改善时，使化合物1的剂量以相同或减少的剂量来重新开始。 在一些实施方案中，1级不利事件的解决或改善意指返还到基线。
[0263] 在一些实施方案中，因为一种或多种不利事件，所以在第一次减少之后将剂量进 一步减少一次或多次。在一个实施方案中，第一次减少剂量。在另一个实施方案中，第一次 和第二次减少剂量。在另一个实施方案中，第一次、第二次和第三次减少剂量。
[0264] 结晶固体形式的一般制备方法
[0265] 结晶固体形式可通过多种方法来制备，该方法包括但不限于例如从适合的溶剂混 合物中结晶或再结晶；升华;从熔化物中生长;从另一种相进行的固态转化;从超临界流体 中结晶；以及喷射喷雾。用于溶剂混合物的结晶固体形式的结晶或再结晶的技术包括但不 限于例如蒸发溶剂;降低溶剂混合物的温度;化合物和/或其盐的过饱和溶剂混合物的晶体 引晶（crystal seeding);对化合物和/或来自其的盐的过饱和溶剂混合物进行晶体引晶； 冻干溶剂混合物；以及向溶剂混合物中添加抗溶剂(反萃溶剂）。高流通量结晶技术可用来 制备包括多晶型物的结晶固体形式。
[0266] 药物晶体（包括多晶型物）、制备方法和药物晶体的表征论述于Solid-State Chemistry of Drugs，S·R·Byrn，R·R·Pfeiffer和J·G··Stowel1，第2版，SSCI，West Lafayette，Indiana( 1999)中。
[0267] 在采用溶剂的结晶技术中，通常基于一种或多种因素来选择溶剂，该因素包括但 不限于例如化合物溶解度;利用的结晶技术；以及溶剂的蒸汽压。可采用溶剂组合。例如，化 合物可溶解于第一溶剂中以提供溶液，然后向该溶液中抗溶剂以降低化合物1在溶液中的 溶解度并且使形成的晶体沉淀。抗溶剂是一种溶剂，在该溶剂中化合物具有低溶解度。
[0268] 在一个可用于制备晶体的方法中，可在适合的溶剂中悬浮和/或搅拌化合物1以提 供浆体，该浆体可被加热以促进溶解。如本文所用的术语"衆体"意指化合物的饱和溶液，其 中该溶液可含有额外量的化合物以在给定温度下提供化合物和溶剂的不均匀混合物。
[0269] 可向任何结晶混合物中添加晶种以促进结晶。引晶可用来控制特定多晶型物的生 长和/或控制固体产物的粒度分布。因此，所需晶种量的计算取决于如例如Programmed Cooling Batch Crystal 1 izers，''J · W·Mul 1 in和J · Nyvlt，Chemical Engineering Science，1971，26,3690377中所述的可用的晶种的尺寸和所需的平均产物颗粒尺寸。一般 而言，需要小尺寸晶种以有效地控制批次中晶体的生长。可通过将大晶体筛分、研磨或微粉 化或者通过将溶液微晶化来产生小尺寸晶种。在晶体的研磨或微粉化中，应注意避免从所 需固体形式(即，变成无定形形式或其他多晶形形式）中改变结晶度。
[0270] 冷却的结晶混合物可在真空下过滤，并且用适合的溶剂（例如像，冷的再结晶溶 剂)洗涤分离的固体产物。洗涤后，将产物在氮气吹扫下干燥以提供所需供体形式。产物可 通过适合的光谱技术或分析技术(包括但不限于例如差示扫描量热法(DSC) ;x-射线粉末衍 射(XRPD);以及热重量分析(TGA))来分析以保证已形成化合物的固体形式。基于在结晶过 程中最初采用的化合物的重量，所得的固体形式可以大于约70重量％分离收率的量来产 生，并且优选地以大于约90重量％分离收率的量来产生。任选地，可将产物通过共研磨或穿 过网筛来去团块(delumped)。
[0271]本领域普通技术人员在阅读以下详述时可更易理解本公开的特点和优势。应理 解，为了清楚的原因，以上和以下在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特点还 可组合以形成单个实施方案。相反地，为了简洁的原因，在单个实施方案的上下文中描述的 本公开的不同特点还可组合以便形成其子组合。本公开还通过以下实施例来说明，实施例 不被解释为在范围或精神方面将本公开限于该实施例中描述的特定过程。
[0272] 合成
[0273] 本发明的固体化合物可由如以下和实施例中所述的易得的起始物来合成。除非另 外说明，否则应理解当给出特定工艺条件（即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力 等)时，还可使用其他工艺条件。通常，反应在适合的惰性稀释剂中进行，该惰性稀释剂的实 例包括但不限于通常含有水的甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、甲基 叔丁基醚等及其混合物。在任何前述反应完成时，固体化合物可通过任何常规手段诸如沉 淀、浓缩、离心等来从反应混合物中分离。
[0274] 本发明中采用的化合物1可由可商购获得的起始物和试剂使用实施例中描述的过 程或者使用W0 2005/030140以及W0 2012/109510和W0 2013/059788中描述的过程来容易 地制备，这些专利中的每个均以引用方式整体并入。
[0275] 本发明的方法中描述的摩尔比可通过本领域技术人员可用的各种方法来容易地 测定。例如，该摩尔比可通过1H NMR来容易地测定。另选地，元素分析法和HPLC法可用来测 定摩尔比。 实施例
[0276] 以下实施例说明本发明的范围。提供以下实施例和制剂以使本领域技术人员更加 清楚地理解并实践本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅被视为说明和代表本 发明。
[0277] 实验技术
[0278] X射线粉末衍射(XRPD)
[0279] 使用装备有Cu X射线管和Pixcel检测器系统的Panalytical Xpert Pro衍射仪来 进行XRH)分析。将等温样品以发射方式来分析，并且保持在低密度聚乙烯膜之间。XRH)分析 程序使用3-40° 2Θ的分析范围、0.013°步长、99秒计数时间以及大约22分钟的运行时间。将 可变温度样品加载到毛细管中，并且使用Oxford Cryostream系统来控制温度。使用 HighSC〇re+2.2C软件来分选、操作并索引XRH)模式。
[0280]差示扫描热量法(DSC)
[0281]在Perkin Elmer Jade差示扫描量热仪上进行DSC分析。将精确称量的样品置于卷 曲铝盘中。将各样品在氮气下以l〇°C/分钟的速率加热至300°C的最大值。将铟金属用作校 准用基准。在最近的0.01度的转换开始处报告温度。
[0282] 超差示扫描热量法(DSC)
[0283] 在Perkin Elmer Diamond差示扫描量热仪上进行超DSC分析。将精确称量的样品 置于卷曲铝盘中。将各样品在氦气下用两个循环以300°C/分钟的速率使用-50至300°C的温 度范围来加热和冷却。将铟金属用作校准用基准。
[0284] 超DSC允许热事件的测量使用非常快的扫描速率。快速扫描速率致使热流信号大 大增加，并且因此极大地增加灵敏度。这允许更有效地鉴别和测量极低的能量转换，诸如玻 璃化转变温度(Tg)。
[0285] 热重量示差热分析(TG/DTA)
[0286] 在Mettler Toledo TGA/DSC1 STARe上进行热重量分析。校准用基准为铟。将样品 置于铝样品盘中，插入TG炉中并且精确称量。使热流信号在30°C下稳定一分钟，之后在氮气 流中以10 °C /分钟的速率加热至300 °C最大值。
[0287] 4/1?核磁共振光谱(NMR)
[0288] 在Bruker 400MHz或500MHz仪器上在DMS0-d6中进行NMR分析。
[0289]光学显微术和热台显微术
[0290]在Olympus BX51显微镜上进行显微术分析。使用偏振光源在物镜放大倍数xlO下 获得卡博替尼的显微照片。使用Linkam热台配件进行热台显微术分析。将固体样品使用包 括选定的缓变率、最终温度和间隔保持次数(如果需要，用于单独样品）的预设温度程序来 加热。
[0291] 动态蒸汽吸附(DVS)
[0292] 使用Hiden分析仪器IGAsorp蒸汽吸附天平来进行动态蒸汽吸附（DVS)。将大约 30mg样品置于金属丝网蒸汽吸附天平盘中，加载到IGAsorp蒸汽吸附天平中，并且保持在25 °C ± 0.1°C下。样品进行以10 %增量从0至90 % RH的梯级曲线，随后进行以10 %增量从80 % RH至0%RH的去吸附。对于各增量，将平衡判据设置成60分钟最小值和5小时最大值内的 99.0%梯级完成。检测吸附周期期间的重量变化，允许了测定样品的吸湿性。数据收集间隔 以秒计。
[0293] 傅里叶变换红外(FTIR)光谱
[0294] 使用衰减全反射（ATR)在装备有ATR Smart Golden Gate Accessory 的 Thermonicolet 370 Avatar红外光谱仪上来进行傅里叶变换红外(FTIR)。将小部分的样品 置于ATR晶体上。以θδΟαιΓΜοΟΟαιΓ1范围内的透光度％使用4CHT1的分辨率和20次扫描的采 集来收集样品光谱。
[0295] 实验
[0296] 形式的制备
[0297] 化合物1形式I的制备
[0298] 通过向烧瓶中添加化合物1形式I(lg)或无定形材料和THF(12mL)并且在环境温度 下搅拌直至溶解来制备化合物1形式I。用大约2小时向环境温度溶液中添加水(约20mL)，搅 拌约8小时，并且将固体收集并干燥。将材料完全地表征。
[0299] 化合物1形式II的制备
[0300] 向烧瓶中添加化合物1形式I(lg)和THF(12mL)，并且在环境温度下搅拌直至溶解。 用大约2小时向环境温度溶液中添加水(约12mL)，搅拌约8小时，并且将固体收集并干燥。将 材料完全地表征。
[0301] 化合物1形式III的制备
[0302]向烧瓶中添加化合物1形式I(lg)和THF(12mL)，并且在环境温度下搅拌直至溶解。 然后将烧瓶的内容物在30 °C至50°C的温度下加热，并且将压力减小至大约100托。通过蒸馏 移除大约一半体积后，向烧瓶中添加甲醇以达到近似的起始体积。将这种蒸馏重复至少两 次，并且使烧瓶的内容物恢复到环境温度和压力。将所得固体收集、干燥并完全地表征。 [0303] 化合物1形式XXVIII的制备
[0304]向小瓶中添加化合物1形式I(150mg)和1-丁醇（lmL)，并且在5°C下搅拌7天。将固 体通过过滤回收，风干并且表征。在另一种放大方法中，将无定形化合物1在硝基甲烷中浆 化11天，并且将固体收集、干燥并在TG/DTA上在110°C ± 30°C下去溶剂化15分钟。将所得固 体完全地表征。
[0305] 化合物1形式XXX的制备
[0306]向未密封地放置于含有丙酮的较大小瓶内的小瓶中添加无定形化合物1 (大约 10〇11^)。5天后，将样品在105°C下在TG/DTA上去溶剂化25分钟，随后在100°C±30°C下去溶 剂化40分钟以产生模式XXX材料。将材料完全地表征。
[0307] 化合物1形式XXXI的制备
[0308] 将化合物1形式III(140mg)和EtOH:水(44:56%v/v，5.6mL)在密封小瓶中搅拌3小 时以允许饱和。添加化合物1形式I (50mg)和模式XXXI卡博替尼(大约l-2mg)，并且将混合物 搅拌3天以允许完全转化至化合物1形式XXXI。将固体通过真空过滤回收，并且在滤器上用 真空吸引器干燥30分钟，之后通过XRH)进行分析。
[0309] 无定形化合物1的合成
[0310] 进行超DSC以便由熔化形式的化合物1的快速冷却来产生无定形材料。
[0311] 通过将化合物1熔化，随后快速冷却来产生无定形化合物1。从热-冷-热循环的第 二加热拍摄的温谱图证明了在99.19°C(半高度值)下观测到的Tg的存在。
[0312] 通过将化合物1形式II熔化，随后快速冷却来产生无定形化合物1。从热-冷-热循 环的第二加热拍摄的温谱图证明了在103.72°C(半高度值)下观测到的Tg的存在。
[0313] 通过将化合物1形式III熔化，随后快速冷却来产生无定形化合物1。从热-冷-热循 环的第二加热拍摄的扩展的温谱图证明了在120.72°C (半高度值)下观测到的Tg的存在，高 于用化合物1形式I或II所观测到的，因为在这些形式中产生的溶剂蒸汽使无定形状态塑化 并且降低Tg。
[0314] 还通过在二噁烷中将滤过液冻干来由化合物形式I、化合物1形式II或化合物1形 式III材料在200mg规模上产生无定形化合物1。将化合物l(200mg)溶解于二噁烷(20mL)，通 过0.2μπι滤器过滤到含有液氮的圆底烧瓶中。将烧瓶在含有液氮的杜瓦瓶内旋转，在烧瓶内 形成了冻结的液滴。将烧瓶在真空下（0.08毫巴）在20°C下冻干18小时。XRPD分析显示了表 明X射线无定形材料的晕圈图(halo pattern)(图1)。
[0315] 结晶固体形式的数据
[0316] 表1概括了化合物1形式I、II、III、XXVII I、XXX和XXXI的X-射线粉末衍射(XRPD)数 据（ΟιΚα，（°2θ±〇·2°2θ)。
[0317] 表1
[0318]
[0319]化合物1形式I
[0320]获得的化合物1形式的XRH)图示于图2中。进行热重量/示差热分析(TG/DTA)以测 定化合物1形式I的热量曲线和相关重量变化％。如图3所示，记录了 25 °C -80 °C大约6.5 %的 重量损失，其对应于大约1.92摩尔水，并且证实化合物1形式I卡博替尼为二水合物。在大于 200 °C温度下的第二重量损失对应于材料分解的启动。在大约56.6°C和116.7°C开始温度下 观测到两条吸热线。这些分别对应于水的损失和随后的脱水形式的熔化。
[0321] 获得的以10°C/分钟的化合物1形式I的DSC温谱图示于图4中。该温谱图示出两条 吸热线，开始68.13°C下的第一条，其归因于水的损失；以及开始112.70°C下的第二条吸热 线，其为熔化吸热线。这被热台显微术可视地证实。
[0322] 获得的材料的FT-IR光谱示于图5中，并且包括在3445、3200、1671、1561、1508、 1433、1431、1353、1254、1223、826FTIR(cm-4处的延伸。示出光谱以符合具有存在的所有预 期官能团的材料结构。水的存在清晰可见（宽，3200CHT 1)，并且峰移位与无水化合物1形式 III显著不同。1H NMR(图6)符合结构。
[0323] 化合物1形式II
[0324] 获得的化合物1形式II的XRPD图示于图7中，并且表明了高度结晶材料。进行热重 量/示差热分析(TG/DTA)以测定热量曲线和相关重量变化％ (图8)。
[0325] 观测到大约9.8%的重量损失，并且这归因于THF和水的混合物的损失。高于140°C 的温度下的第二重量损失可归因于混合溶剂损失和分解。开始62.7°C下的第一条吸热线对 应于溶剂和/或水的损失。开始大约196.5°C下的第二条对应于无水形式的熔化，随后证实 为低结晶度化合物1形式IIK见下文）。
[0326] DSC温谱图（图9)示出两条吸热线，开始71.47°C下的第一条为对应于溶剂/水的损 失的宽峰。在开始大约119.8°C下观测到放热线，其表明另一种形式的再结晶。在开始 206.83 °C下记录了第二条吸热线，其对应于化合物1形式III的熔点。
[0327] 化合物1形式II的1H NMR(图10)符合结构，并且显示THF的存在(0.4摩尔当量）。这 暗示来自TGA的5.5 % w/w重量损失可归因于THF，并且剩余的重量损失归因于水(4.3 % w/w， 或大约1.2mol当量）。
[0328] 化合物1形式III
[0329] 化合物1形式III的XRPD图示于图11中，并且表明了高度结晶材料。进行热重量/示 差热分析(TG/DTA)以测定化合物1形式III的热量曲线和相关重量变化％ (图12)。
[0330]低于200°C下未观测到重量损失，表明化合物1形式III为无水材料。在开始温度 220.37°C下观测到熔化吸热线。在此点上还观测到归因于分解的重量损失。获得的化合物1 形式III (图13)的DSC温谱图证实220.59 °C下的熔化开始。热台显微术显示220 °C与230 °C之 间的熔化开始，其中材料到235 °C完全地熔化。
[0331] 4 NMR(DMS0-d6,图15)符合结构，并且显示了不存在溶剂。获得的材料的FT-IR光 谱示于图14中，并且显示了符合具有存在的所有预期官能团的材料结构。FTnKcnr 1):〗]^、 3061、1639、1560、1504、1480、1430、1213、1165、850、822。
[0332] 化合物1形式XXVIII
[0333] 化合物1形式XXVIII的XRPD示于图16中。强烈的窄峰显示高度结晶材料。偏振光显 微术显示了具有普遍小于10M1的粒度的双折射晶体。
[0334] TG/DTA(图17)未显示25°C至180°C的重量损失，证实材料为无水形式。DSC(图18) 显示开始190.62Γ下的初始吸热事件、开始193.65Γ下的再结晶放热线以及开始205.83Γ 下的另一条吸热线。这些结果表明化合物1形式XXVIII熔化并且再结晶成随后熔化的化合 物1形式III。熔化开始低于观测到的纯化合物1形式III的熔化开始(开始220.59°C)，最可 能归因于较低结晶度。
[0335] 进行超DSC以便由熔化的化合物1形式XXVIII的快速冷却而产生无定形材料，并且 在再热循环期间测定玻璃化转变温度(Tg)。温谱图证明了在热-冷-热循环的第二加热期间 在120.85°C (半高度值)下观测到的Tg的存在。Tg符合作为无水形式的化合物1形式XXVIII， 因为它与化合物1形式III材料的Tg相似。
[0336] 化合物1形式XXVIII的1Η匪R(图20)显示了材料符合结构并且不含溶剂。对化合 物1形式XXVIII进行的红外光谱（图19)除了在ΠΟΟ-ΙδΟΟοπΓ 1区方面之外明显地与化合物1 形式III相似。通常与羰基拉伸有关，这表明氢键网络的差异。FTIR(cm-0:30385 1686^531 1504、1480、1350、1213、994、856、831。
[0337] 化合物1形式XXX
[0338] 图21示出的化合物1形式XXX的XRH)图表明了结晶材料。偏振光显微术证实材料结 晶有存在的一些聚集或凝聚。
[0339] 热分析(TG/DTA)(图22)未显示显著的重量损失，并且证实化合物1形式XXX为无水 形式。熔化开始（117.9°C)略微高于通过DSC观测到的熔化开始(其显示了在开始110.6°C下 的起始熔化，随后是开始136.25°C下的化合物1形式III的再结晶事件以及开始205.64°C下 的最终熔化）（图23)。其他再结晶事件的情况也一样，化合物1形式III因为较低的结晶度而 具有较低的开始温度。
[0340] 化合物1形式XXX的1Η匪R(图25)显示了材料符合结构并且含有~l.l%w/w (O.lmol当量)的残余丙酮。使用加热、真空干燥和潮湿干燥来减少这种溶剂水平的若干尝 试是不成功的，并且表明一些丙酮仍困在晶体结构内。红外光谱（图24)在羰基拉伸区方面 不同于化合物1形式III和化合物1形式XXVIII。残余丙酮羰基可见于1717cm-l处，其相当于 液体丙酮（1715cm-l )，并且表明丙酮在化合物1形式XXX中的晶体结构内不是氢键键合的。 FTIR(cm-4:32505 16525 150114805 14325 13495 121111975 9954505 821
[0341] 化合物1形式XXXI
[0342] 化合物1形式XXXI的XRPD(图26)表明了结晶材料。热分析(TG/DTA)(图27)显示两 个吸热事件;开始72.7°C下具有6.61%相关重量损失（1.97mol当量的水）的第一个归因于 脱水，并且表明化合物1形式XXXI为二水合物。
[0343] 使用动态蒸汽吸附(DVS)来测定化合物1形式XXXI的吸湿性和吸附特性。程序不同 于用于化合物1形式I的程序，因为在进行吸附和去吸附之前将样品在〇%RH下干燥。等温线 显示在干燥至〇 % RH时材料损失-7 %重量，符合2mol当量水的损失。
[0344] 获得的化合物1形式XXXI的DSC温谱图（图28)是复杂的，并且显示了发生在_67°C 与-130 °C之间的三个吸热事件。
[0345] 化合物1形式化合物1XXXI的1H NMR(图30)显示了材料符合结构。红外光谱（图29) 在实验误差范围内符合化合物1形式I的光谱（图5)^11^01^):344132511672 5 153(^ 1507、1483、1430、1354、1256、1223、1148、1000、856、843、826。
[0346]化合物1无定形形式
[0347]化合物1无定形形式的XRPD示于图1中。使用动态蒸汽吸附(DVS)来测定化合物1无 定形形式的吸湿性和吸附特性。将样品在〇%RH下干燥，之后进行吸附和去吸附。等温线显 示材料展示出水分从〇 % RH至60 % RH的缓慢吸收。水分吸收的速率从60 % RH增加至90 % RH。 等温线显示在0%RH与80%RH之间观测到的总增重为4%w/w，这表明根据欧洲药典分类，样 品是吸湿性的。去吸附速率比吸附速率慢，因为观测到了滞后。在恢复至lj〇%RH时，损失了所 有吸附的水分。样品邮件DVS的XRH)证实了未发生结晶（图1)。
[0348]在一系列应力条件(包括应力、相对湿度(RH)和暴露于选定的有机蒸汽内）下评估 无定形材料的物理稳定性。出人意料地，材料对4天100°C下的热应力（8卩，120°C的Tg以下） 是稳定的。暴露于23%与98%之间的相对湿度下7-10天未诱导结晶。从DVS中，在90%RH下 观测到了大约5%的水吸收，并且因此可由福克斯方程式来估算水的增塑效果。这表明无定 形形式在90%RH下应该具有大约87°C的玻璃化转变。与以上应力数据相结合的超过100°C 的Tg显示了无定形化合物1含有在多种药物产品制剂中提供效用的良好物理属性的例外组 合。
[0349] 其他实施方案
[0350] 出于清楚和理解的目的，已通过说明和实施例详细地描述了上述公开内容。本发 明已参考各种具体和优选实施方案和技术加以描述。然而，应理解可在保持处于本发明的 精神和范围内的同时作出许多变化和修改。对于本领域技术人员而言将显而易见，变化和 修改可在随附权利要求书的范围内实施。因此，应理解以上描述旨在为说明性的并非限制 性的。因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，但反而应参考以下随附权利要求书连 同权利要求书所授权的等效物的全部范围来确定。
【主权项】
1. 一种结晶固体形式的化合物1:其中所述结晶固体形式选自以下:如图11、16或21中所描述的化合物1形式III、化合物 1形式XXVIII和化合物1形式XXX，或者溶剂合物结晶固体形式，其选自如图2或26中所描述 的化合物1形式I和化合物1形式XXXI。2. 如化合物1权利要求1所述的结晶固体形式，其具有选自由以下组成的组的XRPD模 式：3. 如权利要求1-2中所述的结晶固体形式的化合物1，其具有选自由以下组成的组的 xRro模式：4. 如权利要求1-3中任一项所述的结晶固体形式的化合物1，其具有选自由以下组成的 组的XRro模式：5. 如权利要求1-4中任一项所述的结晶固体形式的化合物1，其具有选自由以下组成的 组的XRro模式：6. 如权利要求1-5中任一项所述的结晶固体形式的化合物1，其具有如由以下所表示的 XRro模式：7. -种药物组合物，其包含治疗有效量的基本上纯的如权利要求1-5所述的结晶固体 形式的化合物1，和药学上可接受的载剂。8. -种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-5所述的结晶固体形式的化合 物1的混合物，和药学上可接受的载剂。9. 一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如权利要求1-5所述的结 晶固体形式的化合物1。10. -种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用如权利要求6和7所述的药物组合物。11. 如权利要求9-10所述的方法，其中所述癌症选自甲状腺癌(包括甲状腺髓样癌）胃 癌、食道癌、肾癌(包括肾癌瘤）、肝癌(包括肝细胞癌）、卵巢癌、宫颈癌、大肠癌、小肠癌、脑 癌(包括星形细胞肿瘤，其包括:恶性胶质瘤、巨细胞恶性胶质瘤、神经胶质肉瘤和具有少突 神经胶质组分的恶性胶质瘤）、肺癌(包括非小细胞肺癌）、骨癌、前列腺癌(包括去势抵抗性 前列腺癌）、胰腺癌、皮肤癌、骨癌、淋巴瘤、实体瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤。12. -种治疗与不受控的、异常的和/或有害的细胞活性有关的疾病或病症的方法，所 述细胞活性归因于cMET或RET过表达，所述方法包括向需要此治疗的受试者施用治疗有效 量的至少一种如权利要求1 -6所述的固体形式的化合物1。13. -种治疗与不受控的、异常的和/或有害的细胞活性有关的疾病或病症的方法，所 述细胞活性归因于cMET或RET过表达，所述方法包括向需要此治疗的受试者施用治疗有效 量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1-6所述的固体形式的化合物1 和药学上可接受的载剂。14. 一种用于制备无定形化合物1的方法： 其包括：将化合物1形式I、化合物1形式Π或化合物1形式III在二噁烷中的滤过液冻干。15. 无定形化合物1，其根据权利要求13来制备。16. -种药物制剂，其包含：17. -种药物制剂，其包含：18. -种药物制剂，其包含：19. 一种药物制剂，其包含：
【文档编号】A61K31/47GK106068255SQ201580012614
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2015年2月16日 公开号201580012614.4, CN 106068255 A, CN 106068255A, CN 201580012614, CN-A-106068255, CN106068255 A, CN106068255A, CN201580012614, CN201580012614.4, PCT/2015/16052, PCT/US/15/016052, PCT/US/15/16052, PCT/US/2015/016052, PCT/US/2015/16052, PCT/US15/016052, PCT/US15/16052, PCT/US15016052, PCT/US1516052, PCT/US2015/016052, PCT/US2015/16052, PCT/US2015016052, PCT/US201516052
【发明人】D·T·阿夫塔卜, N·古兹, S·劳, N·哈米尔, T·沃克, J·加尔布雷斯, S·姚, K·沙
【申请人】埃克塞里艾克西斯公司