一种环丙烷甲酰胺衍生物的a晶型、b晶型、d晶型、g晶型和m晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种作为JAK抑制剂的环丙烷甲酯胺衍生物的多晶型，具体地，设及一 种环丙烷甲酯胺衍生物的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] JAK即两面神激酶(Janus Kinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，也是一类非 跨膜型的酪氨酸激酶。运是因为JAK既能憐酸化与其相结合的细胞因子受体，又能憐酸化多 个含特定甜2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：141(1^41(2、141(3^及1￥1(2， 它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH)，其中JHl结构域为激酶区、 JH2结构域是"假"激酶区、J册和JH7是受体结合区域。
[0003] TYK2是免疫炎性疾病的潜在祀点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证化evy D.和Loomis C.,New England Journal of Medicine 357(2007年）1655-1658页）。
[0004] JAKl是免疫炎性疾病领域的新祀点。将JAKl与其它JAK杂二聚化，能转导细胞因子 驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAKl和或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK 介导的信号转导驱动的疾病是有治疗益处的。
[0005] 本发明中的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐是化学名为N-[5-[4-[(l，l-二氧代-4-硫 代吗嘟基）甲基]苯基][1，2,4]S挫并[1，5-A]邮晚-2-基]环丙烷甲酯胺盐酸盐，如式（I)所 示的化合物，
[0006]
[0007]其是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾 病、增生性疾病、移植排斥反应W及先天性软骨崎形、或与IL6分泌过多引起的疾病。在中国 发明专利CN 102105471(W0 2010/010190)和CN 102482273(W0 2010/149769)中，公开了该 化合物自由碱的合成方法;在美国专利申请US 20150225398 Al中，公开了式（I)的环丙烷 甲酯胺衍生物盐酸盐的=种晶型，分别为盐酸盐无水物、盐酸盐=水合物、盐酸盐甲醇溶剂 化物(在本文中，式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐=水合物有时也简称为"立水合物"）。
[0008] 众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定 性、流动性、可压缩性也可能会不同，运些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影 响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的环丙烷甲酯胺衍生物的晶型，其可有 利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐 的新晶型未见报道。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的问题是现有的式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐溶解度有待 提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐的 新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息。
[0010] 为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种式（I)的环丙烷甲酯胺 衍生物盐酸盐的新的晶型，更具体地，为式（I)所示的N-[5-[4-[(l，l-二氧代-4-硫代吗嘟 基）甲基]苯基][1，2,4]S挫并[1，5-A]化晚-2-基]环丙烷甲酯胺盐酸盐的新的晶型（本文 中称为"式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐A晶型"，有时也简称为"A晶型"），其XRPD图谱 在2白=7.32,8.00,9.50,10.44,11.22,14.70,15.60,16.08,18.12,18.94,20.44,21.08， 22.06,22.60,23.10,26.44,27.42,27.98,28.48,28.92,30.08,45.22,47.10,48.76 处有衍 射峰，其中20值误差范围为±0.2。
[0011] 本发明所述的式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐A晶型，具有与说明书附图图1 基本上相同的XRTO图谱。
[0012] 本发明还提供了制备式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐A晶型的方法，包括W下 步骤：
[OOU] (1)向N-[5-[4-[(1，1-二氧代-4-硫代吗嘟基）甲基巧基][1，2,4]立挫并[1，5-八] 化晚-2-基]环丙烷甲酯胺中加入水；
[0014] (2)向其中加入盐酸水溶液进行反应；
[0015] (3)回流反应一段时间后，将反应物冷却、过滤、真空干燥从而得到所述式(I)的环 丙烷甲酯胺盐酸盐A晶型。
[0016] 在一些实施例中，所述回流反应的溫度为70至100°C。
[0017] 在一些优选的实施例中，所述回流反应的溫度为80至90°C。
[0018] 在一些实施例中，所述回流反应的时间为8至48小时。
[0019] 在一些优选的实施例中，所述回流反应的时间为10至24小时。
[0020] 在一些实施例中，所述N-[5-[4-[(l，l-二氧代-4-硫代吗嘟基）甲基]苯基][1，2， 4]S挫并[1，5-A]化晚-2-基]环丙烷甲酯胺与水的比例为1:80至1:120g/mL。
[0021] 在一些优选的实施例中，所述N-[5-[4-[(l，l-二氧代-4-硫代吗嘟基）甲基]苯基] [1，2,4]S挫并[1，5-A]邮晚-2-基]环丙烷甲酯胺与水的比例为1:90至l:100g/mL。
[0022] 在一些实施例中，在所述步骤(3)中将反应物冷却至室溫，并且在室溫下进行所述 真空干燥。
[0023] 此外，本发明的第二个方面提供了一种式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐的新 的晶型，更具体地，为式（I)所示的N-[5-[4-[(l，l-二氧代-4-硫代吗嘟基）甲基]苯基][1， 2,4]S挫并[1，5-A]化晚-2-基]环丙烷甲酯胺盐酸盐的新的晶型（本文中称为"式（I)的环 丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐B晶型"，有时也简称为"B晶型"），其XRro图谱在20 = 8.50,12.18， 13.44,13.84,16.04,17.46,18.68,20.20,20.60,21.42,21.94,22.56,22.90,24.32， 25.16,25.92,26.84,28.16,32.18,33.82处有衍射峰，其中2目值误差范围为±0.2。
[0024] 本发明所述的式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐B晶型，具有与说明书附图图3 基本上相同的XRTO图谱。
[0025] 本发明还提供了制备式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐B晶型的方法，包括W下 步骤：
[0026] (1)在式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐中加入有机溶剂与水的混合溶剂；
[0027] (2)在高于室溫的溫度下，将所述式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐在所述混合 溶剂中悬浮，得到式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐的悬浮物；
[0028] (3)将所述式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐的悬浮物过滤、真空干燥从而得到 所述式（I)的环丙烷甲酯胺盐酸盐B晶型。
[0029] 在一些优选的实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐为A晶型。
[0030] 在一些实施例中，所述有机溶剂为酬类中的任意一种溶剂或者两种W上溶剂W任 意比例的混合溶剂。
[0031 ]在一些优选的实施例中，所述有机溶剂为下酬。
[0032] 在一些实施例中，所述有机溶剂与水的体积比例为40:1至80:1。
[0033] 在一些优选的实施例中，所述有机溶剂与水的体积比例为60:1。
[0034] 在一些实施例中，所述高于室溫的溫度为50至70°C。
[0035] 在一些优选的实施例中，所述高于室溫的溫度为60°C。
[0036] 在一些实施例中，所述式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比 例为 1:40至 l:80g/mL。
[0037] 在一些优选的实施例中，所述式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐与所述有机溶 剂的比例为l:60g/mL。
[0038] 此外，本发明的第=个方面提供了一种式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐的新 的晶型，更具体地，为式（I)所示的N-[5-[4-[(l，l-二氧代-4-硫代吗嘟基）甲基]苯基][1， 2,4]S挫并[1，5-A]化晚-2-基]环丙烷甲酯胺盐酸盐的新的晶型（本文中称为"式（I)的环 丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐D晶型"，有时也简称为"D晶型"），其XRPD图谱在20 = 7.44,10.24， 10.66,11.86,14.20,15.64,17.18,18.08,21.20,22.12,23.50,23.98,24.92,26.30， 27.38,32.78,34.28,38.74处有衍射峰，其中20值误差范围为±0.2。
[0039] 本发明所述的式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐D晶型，具有与说明书附图图5 基本上相同的XRTO图谱。
[0040] 本发明还提供了制备式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐D晶型的方法，包括W下 步骤：
[0041 ] (1)在式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐中加入无水有机溶剂；
[0042] (2)在高于室溫的溫度下，将所述式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐在所述有机 溶剂中悬浮，得到式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐的悬浮物；
[0043] (3)将所述式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐的悬浮物过滤、真空干燥从而得到 所述式（I)的环丙烷甲酯胺盐酸盐D晶型。
[0044] 在一些优选的实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐为A晶型。
[0045] 在一些实施例中，所述有机溶剂为酬类中的任意一种溶剂或者两种W上溶剂W任 意比例的混合溶剂。
[0046] 在一些优选的实施例中，所述有机溶剂为下酬。
[0047] 在一些实施例中，所述高于室溫的溫度为50至70°C。
[004引在一些优选的实施例中，所述高于室溫的溫度为60°C。
[0049] 在一些实施例中，所述式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比 例为 1:100至 l:150g/mL。
[0050] 在一些优选的实施例中，所述式（I)的环丙烷甲酯胺衍生物盐酸盐与所述有机溶 剂的比例为l:120g/mL。
[0051] 此外，本发明的第四个方面提供了一