专利名称：一种氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法
技术领域：
本申请属于药物油性注射制剂领域，涉及到一类以醚类物质为氟维司群或其衍生物助溶剂的油性制剂及其制备方法，该类药物主要用于绝经期后的妇女乳腺癌方面的治疗。
背景技术：
乳腺癌的内分泌法治疗已有百年历史。早在1896年，英国学者Beatson报道可采用双侧卵巢切除术治疗绝经前晚期乳腺癌，从此开启了乳腺癌内分泌疗法的先河，随着各国学者对乳腺癌的深入了解，一致认为体内雌激素含量与乳腺癌细胞生长密切相关，抑制雌激素对乳腺癌细胞的刺激可达到治疗乳腺癌的目的，从而产生真正意义上得乳腺癌内分泌治疗法，随后这种治疗方法又经历了手术疗法(肾上腺切除、卵巢切除)和药物疗法(雄激素、雌激素、孕激素、抗雌激素)的发展过程，我们目前所指的乳腺癌内分泌治疗主要是药物疗法。20世纪90年代，乳腺癌内分泌药物方法已有了长足的发展，涌现出了一批具有历史意义的全新治疗药物，主要包括阿那曲唑(anastrozole)、三苯氧胺(ΤΑΜ)、来曲唑 (Ietrozole)及依西美坦(exemestane)、托瑞米芬(TOR)、雷络昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)等等,21世纪初，雌激素抑制剂氟维司群(fulvestrant)的问世使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代，它与雌激素受体(ER)的亲和力与雌二醇相似且具有剂量正相关性，它是第I个完成III期临床试验的单纯抗雌激素类药物，Perey等的试验结果确认氟维司群可作为一线非类固醇类治疗失败后的绝经后进展期乳腺癌患者治疗方法之一。 此外，2011年，浙江大学范为民、蒋东海等认为它可以作为乳腺癌抗微管类化疗药物(紫杉醇、阿霉素、长春瑞滨等)的耐药抑转剂(氟维司群在制备乳腺癌抗微管类化疗药物耐药抑转剂中的应用，专利申请号2011110047575. 5)，进一步拓展了该药物的应用范围，目前，临床上使用的氟维司群注射液主要由阿斯利康公司开发研制，商品名为Faslodex，2002年在美国应用于临床治疗，2010年进入中国药品销售市场。四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofuiol)又可称四甘醇，主要由四氢糖醇与环氧乙烷反应而制得，其无色透明，几乎无异常气味，平均分子式为C9H18O4 (平均分子量为190. 24)， 该醚类物质与水、乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、泊洛沙姆、蓖麻油等可任意混合，与石油醚、异丙醚、花生油不能混溶，该化合物安全性较高，动物试验结果显示，小鼠LD5tl为3. 5ml/kg, Merck Imdex对其质量标准进行了严格的修订，该醚类物质在制药工业中主要用于鼻腔制剂中的促渗剂、药物溶剂、也用于肌肉注射剂的溶剂(欧洲相关法规允许)且配制浓度可达50% (V/V)左右，注射给药时成人每天可达0.07ml/ kg (Handbook of Pharmaceeutical, Fifth Edition)。临床中也用作复方新诺明注射剂的配制(《最新国家药用辅料标准手册》，主编萧三贯，2006年出版，346页)，此外，专利《用于癌症治疗的可注射组合物》(专利号CN1946394A，韩国，已授权)采用了四氢呋喃聚乙二醇醚作为抗肿瘤药物的助溶剂，并且助溶剂量达到了总剂量的40%。现售的氟维司群油性制剂主要以苯甲醇、乙醇助溶剂，不良反应诸多，本申请中主要将其作为氟维司群的助溶剂进行氟维司群油性制剂的制备。
发明内容
本申请的目的在于提供一类以醚类物质为助溶剂的氟维司群或其衍生物油性肌肉注射制剂；本申请的目的在于提供一类以醚类物质为助溶剂的氟维司群或其衍生物油性肌肉注射制剂的制备方法；本申请目的还在于提供该类制剂的大鼠药代动力学特征。本申请的制剂包括⑴活性成分氟维司群或其衍生物；⑵助溶剂醚类物质； ⑶镇痛剂；(4)分散剂；以及(5)任选的抗氧化剂。本申请的制剂组方配比(以Iml最终制剂量表示)如下
名称配比氟维司群或其衍生物10 - 200 mg醚类化合物0.05 - 0.80 ml镇痛剂3-5 mg/30 - 50 ul分散剂加至I ml本申请中所述氟维司群或其衍生物具有下述结构其中DR1和R2可以同时为-0H;2) 和R2也可以是一个为-H、-0-C0-R、-CO-R或者_0_R，另一个必须为-0H。本申请中所述氟维司群或其衍生物可以是上述结构中的一种、两种或两种以上的混合物，研究中优选氟维司群(即R1和R2可以同时为-0H)。本申请中所述氟维司群或其衍生物的助溶剂，为醚类化合物，所述醚类化合物选自四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚、二乙二醇单乙醚的一种、两种或多种混合物，部分醚类物质结构如下
权利要求
1.一种氟维司群或其衍生物的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群或其衍生物10-200mg，(b)醚类化合物O.05-0. 80ml,(c)镇痛剂3-5mg/30-50y I,(d)分散剂,加至Iml；其中所述氟维司群或其衍生物具有下述结构其中DR1和R2可以同时为-0H;2) R1和R2也可以是一个为-H、-0-C0-R、-C0-R或者-0-R，另一个必须为-OH ;并且在制剂中可以使用氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物。
2.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群或其衍生物25-100mg，(b)醚类化合物O.15-0. 50ml,(c)镇痛剂3-5mg/30-50 μ I(d)分散剂,加至1ml。
3.根据权利要求I或2所述的油性制剂，其特征在于，所述镇痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因(游离碱)、普鲁卡因(游离碱)、罗哌卡因(游离碱)、甲哌卡因(游离碱)、丁卡因(游离碱)、阿替卡因(游离碱)、布匹卡因(游离碱)、丙泊酚、丙泊酚衍生物、 曲马多、高乌甲素、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼及其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求I或2所述的油性制剂，其特征在于，所述分散剂选自1)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物；2)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一种、两种或者多种混合物与其它油脂类中的一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物，所述其它油脂类为大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、芝麻油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、 月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、Λ角茴香油、磨香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蘧油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蘧酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、烷基(C12-C15)苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蘧酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、 异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸及油酸酯。
5.根据权利要求I或2所述的油性制剂，其特征在于，所述醚类化合物选自四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚、二乙二醇单乙醚中的一种、两种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群IOmg,(b)四氢呋喃聚乙二醇醚O.05ml,(c)三氯叔丁醇3mg,(d)三乙酸甘油酯O.35ml以及蓖麻油加至1ml。
7.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群200mg,(b)四氢呋喃聚乙二醇醚O.80ml,(C)苯甲醇50 μ 1，(d)蓖麻油加至1ml。
8.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群25mg,(b)四氢呋喃聚乙二醇醚O.15ml，(c)三氯叔丁醇3mg,(d)三乙酸甘油酯O.25ml以及蓖麻油加至1ml。
9.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群60mg,(b)四氢呋喃聚乙二醇醚O.30ml，(c)三氯叔丁醇5mg,(d)油酸乙酯O.IOml以及蓖麻油加至Iml0
10.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群IOOmg,(b)四氢呋喃聚乙二醇醚O.50ml，(c)三氯叔丁醇5mg,(d)蓖麻油加至1ml。
11.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群50mg,(b)四氢呋喃聚乙二醇醚O.35ml，(c)苯甲醇50ul,(d)混合油加至Iml ；其中所述混合油为蓖麻油与大豆油、芝麻油、橄榄油、花生油或玉米油中的一种的混合物，且两者的体积比为I : I。
12.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群80mg,(b)四氢呋喃聚乙二醇醚O.50ml,(c)三氯叔丁醇5mg,(d)混合油加至Iml；其中所述混合油为蓖麻油与大豆油、芝麻油、橄榄油、花生油或玉米油中的一种的混合物，且两者的体积比为I : I。
13.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群160mg(b)四氢呋喃聚乙二醇醚O.80ml(c)三氯叔丁醇5mg(d)混合油加至Iml；其中所述混合油为蓖麻油与大豆油、芝麻油、橄榄油、花生油或玉米油中的一种的混合物，且两者的体积比为I : I。
14.根据权利要求I所述油性制剂的制备方法，其特征在于，包含下述步骤A制剂制备将精密称取的一定量的氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物溶解于一定体积的醚类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，定为药液1，将任选的抗氧剂，镇痛剂添加到一定量的分散剂中，超声或涡旋至完全溶解后，加入到药液I 中，利用分散剂最终定容至1ml，超声或涡旋混匀制备出所需药液；B无菌分装将制备好的药液在无菌条件下过O. 45um有机膜/尼龙膜除杂质、O. 22um 有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，得到氟维司群或其衍生物油性制剂。
15.根据权利要求I所述油性制剂的制备方法，其特征在于，包含下述步骤A无菌制剂制备将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物、任选的抗氧剂、镇痛剂溶解于一定体积的醚类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，在无菌的条件下过O. 45um有机膜/尼龙膜除杂质、O. 22um有机膜/尼龙膜除菌； 分散剂在180°C干热灭菌或O. 22um有机膜/尼龙膜过滤除菌，将无菌含药醚类溶液和分散剂混匀制得无菌制剂；B制剂分装将制备好的无菌药液分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，得到氟维司群或其衍生物油性制剂。
16.根据权利要求I所述油性制剂的制备方法，其特征在于，包含下述步骤A制剂制备将一定量的氟维司群或其衍生物一种、两种或两种以上的混合物、任选的抗氧剂、镇痛剂溶解于一定体积的醚类化合物中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解后，添加植物油至1ml，超声或涡旋30min混溶；B无菌分装将制备好的药液在无菌的条件下过O. 45um有机膜/尼龙膜除杂质、 O. 22um有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，得到氟维司群或其衍生物油性制剂。
17.根据权利要求15所述的油性制剂的制备方法，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群IOmg,(b)四氢呋喃聚乙二醇醚O.50ml，(c)三氯叔丁醇5mg,(d)维生素E醋酸酯(氧化剂)3mg,(e)蓖麻油加至Iml；将IOmg氟维司群原料药、3mg三氯叔丁醇、3mg维生素E醋酸酯(可选)、溶解于O. 05ml 的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解后，添加O. 35ml的三乙酸甘油酯，涡旋混匀，再添加蓖麻油至lml，超声或涡旋30min混溶，在无菌的条件下过 O. 45um有机膜/尼龙膜除杂质、O. 22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖， 即可。
18.根据权利要求15所述的油性制剂制备方法，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群200mg,(b)四氢呋喃聚乙二醇醚O.80ml，(c)苯甲醇50ul,(d)维生素E醋酸酯5mg，(e)蓖麻油加至Iml；将200mg氟维司群原料药、50ul苯甲醇、5mg维生素E醋酸酯(可选)、溶解于O. 80ml 的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加蓖麻油至1ml，超声或涡旋IOmin混匀，在无菌的条件下过O. 45um有机膜/尼龙膜除杂质、O. 22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即可。
全文摘要
本发明涉及一种氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法。所述制剂包含(1)活性化合物氟维司群或其衍生物，其在制剂中的含量为10mg/ml-200mg/ml，(2)助溶剂醚类化合物，其含量为制剂总重量的5％-80％，(3)分散剂植物油或人工合成的油脂，(4)镇痛剂，以及(5)任选的抗氧化剂。
文档编号A61K47/44GK102600065SQ20121009290
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月31日 优先权日2012年3月31日
发明者余惟平, 卢伍党, 蔡睿, 陈涛 申请人:加拿大力邦制药有限公司