专利名称：一种具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及的是一种新型的具有Y位手性中心的α -酮酸酯化合物及其合成方法。
背景技术：
在不对称催化反应中，不对称1，4_共轭加成是通过亲核试剂对1，4_不饱和化合物中的碳正离子的选择性进攻，来形成新的碳-碳键并得到手性碳原子，此反应是构建手性碳-碳键的一种极其重要的方法。经过对现有技术文献检索，现有配体中亚磷酰胺配体、特别是轴手性亚磷酰胺配体在不对称1，4_共轭加成反应中效果表现极为优异(a. DeVries, A. H. M. ;Meetsma，A. ；Feringa, B. L. Angew. Chem. ，Int. Ed. 1996，35，2374-2376.
b.Hua, Z. ;Vassar，V. C. ;Choi，H. ;0jama，I. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004，101, 5411.
c.Alexakis，A. ;Rosset，B. S. ；Humam, M. J. Am. Chem. Soc. 2002，124，5262.)。2010 年，由张万斌课题组开发出的D2-对称的联苯双桥联亚磷酰胺配体在对链状烯烃的铜催化的不对称1，4_共轭加成反应中表现出了极其优异的催化反应活性及对映选择性。(Hui Zhang,Fang FangiFang XieiHan YuiGuoqiang YangiWanbin Zhang*. Tetrahedron Letters，2010，51,3119-3122.)。但是，到目前为止的Cu催化的不对称I，4-共轭加成反应中，对于不饱和链状烯烃表现不佳，且底物反应活性低。从第一只普利类药物一卡托普利(开博通)于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市至1998年，全球共计有16只普利类药物陆续上市。而在过去9年里，又有若干只普利类抗高血压药物上市，壮大了普利类药物的队伍。普利类药物是ACE抑制剂，可通过作用于肾素-血管紧张素系统来有效调节控制血压、治疗充血性心衰，并能较好地预防心肌梗死的发生、改善心梗的预后，因此在国外应用十分广泛。在普利类药物结构中α-羟基苯丁酸结构是其重要的骨架，对该骨架进行改进衍生是普利类药物开发的重要方法，而其可由Y-取代基β，Y-不饱和α-酮酸酯类化合物进一步衍生得到，以往的修饰方式均是从肽的一侧进行修饰，而从未有从骨架Y位进行手性修饰的报道。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，使用亚磷酰胺配体与铜盐配位生成催化齐U，使二烷基锌与由下述结构式(2)表示的β，Y-不饱和α -酮酸酯化合物发生不对称1，4-共轭加成反应，从而方便地生成由下述结构式(I)表示的具有Y位手性中心的α-酮酸酯手性化合物，该化合物可以通过进一步的衍生生成具有Y位手性中心的α羟基苯丁酸手性骨架，从而成为普利类药物的潜在骨架结构，具有较好的应用前景。本发明具体涉及以下发明。一种具有Y位手性中心的α-酮酸酯化合物，其由下述结构式(I)表示
权利要求
1.一种具有Y位手性中心的a-酮酸酯化合物，其由下述结构式(I)表示
2.如权利要求I所述的具有Y位手性中心的a-酮酸酯化合物，其中， 所述结构式(I)中， R1是选自环己基、苄基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、硝基苯基、呋喃基、萘基中的任意一种， R2是选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、苄基中的任意一种， R3是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的任意一种。
3.一种具有Y位手性中心的a-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于， 在手性亚磷酰胺配体与铜盐生成的催化剂的存在下，使二烷基锌与由下述结构式(2)表示的￠, Y-不饱和a-酮酸酯化合物发生不对称1，4_共轭加成反应，从而生成由下述结构式(I)表示的具有、位手性中心的a-酮酸酯化合物，
4.如权利要求3所述的具有Y位手性中心的a-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于， 所述结构式(I)和结构式(2)中， R1是选自环己基、苄基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、呋喃基、萘基中的任意一种， R2是选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、苄基中的任意一种， R3是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的任意一种。
5.如权利要求3或4所述的具有Y位手性中心的a-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于， 所述手性亚磷酰胺配体为选自如下结构式LI LlO表示的配体中的任意一种，
6.如权利要求3或4所述的具有Y位手性中心的a-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于， 所述铜盐为一价铜盐或二价铜盐。
7.如权利要求3或4所述的具有Y位手性中心的a-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于， 该合成方法在选自甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、二氯甲烷、三氟甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一种有机溶剂中进行。
8.如权利要求3或4所述的具有Y位手性中心的a-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于， 所述二烷基锌用量为所述结构式(2)表示的P，Y-不饱和a -酮酸酯化合物的I. 0 3.0倍当量。
9.如权利要求3或4所述的具有Y位手性中心的a-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于， 所述铜盐、所述手性亚磷酰胺配体、所述结构式(2)表示的￠, Y-不饱和a-酮酸酯化合物的摩尔比例为，铜盐手性亚磷酰胺配体配体结构式⑵表示的P，Y-不饱和a-酮酸酯化合物=I 2 10 : 50 100。
10.如权利要求3或4所述的具有Y位手性中心的a-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于， 该合成方法的反应温度为_78°C 26°C，反应时间为I. 5小时 8小时。
全文摘要
本发明涉及的是一种新型的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物及其合成方法。本发明的合成方法是，在手性亚磷酰胺配体与铜盐生成的催化剂的存在下，使二烷基锌与由下述结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物发生不对称1，4-共轭加成反应，从而生成由下述结构式(1)表示的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物，R1是选自环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、杂芳基中的任意一种，R2是选自碳原子数为1～6的直链或支链烷基以及芳烷基中的任意一种，R3是烷基。
文档编号C07B53/00GK102675016SQ20111005490
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月7日 优先权日2011年3月7日
发明者张万斌, 杨波, 谢芳 申请人:上海交通大学, 日本化学工业株式会社