一种秋水仙碱舌下片、其制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及秋水仙碱技术领域，尤其设及一种秋水仙碱舌下片、其制备方法及其 应用。
【背景技术】
[0002] 秋水仙碱是一种生物碱，因最初从百合科植物秋水仙中提取出来得名，也称秋水 仙素，分子式C22也sN〇6，CAS号:64-86-8。秋水仙碱的化学名称为：（S)-N(5,6,7,9-四氧-1,2， 3,10-四甲氧基-9-氧苯并[α]-庚搭締-7-基)乙酷胺;其结构式为式I所示：
[0003]
[0004] 秋水仙碱能抑制有丝分裂，破坏纺键体，使染色体停滞在分裂中期，运种由秋水仙 碱引起的不正常分裂，称为秋水仙碱有丝分裂;在运样的有丝分裂中，染色体虽然纵裂，但 细胞不分裂，不能形成两个子细胞，因而使染色体加倍。自1937年美国学者布莱克斯利 (A.F.Blakeslee)等，用秋水仙碱加倍曼巧罗等植物的染色体获得成功W后，秋水仙碱就被 广泛应用于细胞学、遗传学的研究和植物育种中。
[0005]目前，秋水仙碱的剂型有口服普通片和针剂;运些剂型的秋水仙碱大多数都用于 治疗痛风，使用时具有很大的副作用，并且有毒性，其毒性跟神类似：中毒后2至5小时出现 症状，包括口渴和喉魄有烧灼感、发热、呕吐、腹泻、腹疼和肾衰竭，随后伴有呼吸衰竭并引 起死亡；消化道反应也是最常见的副作用，许多痛风病人在服用秋水仙碱后出现恶屯、、食欲 减退、呕吐、腹部不舒适感W及腹泻，有的病人甚至因恶屯、呕吐或者腹泻较为严重而无法坚 持用药。而且目前秋水仙碱片剂成人剂量是每天2mg，长期服用对人身体，尤其是肝脏造成 巨大的毒性累积，容易引起肝功能衰退甚至病变。因此，目前，口服普通片或针剂的秋水仙 碱的副作用大，生物利用度低。
[0006]舌下片是一种含在口腔舌下用的药片，药物通过口腔粘膜而吸收，被吸收的药物 直接进入体循环，分布至全身。剂量大的药物(5mgW上），通过矫味解决不了味道的药物，对 舌粘膜有刺激的药物，如降血压症、降血糖的药物不宜设计舌下给药。舌下片上市的药物 如:下丙诺啡舌下片、盐酸纳洛酬舌下片、双氨埃托啡舌下片等。
[0007]当下有关秋水仙碱的舌下片未见报道，鉴于当前舌下片不具备普遍适用性的问 题，如何能够成功制备出一种起效的秋水仙碱的舌下片是研究的重点。
【发明内容】
[0008] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种秋水仙碱舌下片、其制备方法及其应用，本 发明提供的秋水仙碱舌下片的副作用小，且生物利用度高。
[0009] 本发明提供了一种秋水仙碱舌下片，由包括秋水仙碱、环糊精、径丙基甲基纤维 素、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的原料制得；
[0010] 所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的总质量和径丙 基甲基纤维素的质量比为95~110:0.4~0.6;
[0011] 所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的质量比为1.0~ 5.0:1.0~40.0:70.0~80.0:8.0~10.0:8.0~10.0:0.5~1.5。
[0012] 优选地，所述环糊精包括β-环糊精、径丙基-β-环糊精或横下基酸-β-环糊精。
[001引优选地，所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的总质量 与径丙基甲基纤维素的质量比为100:0.4~0.6。
[0014] 本发明提供了一种上述技术方案所述秋水仙碱舌下片的制备方法，包括W下步 骤：
[0015] 将秋水仙碱用环糊精包合，得到包合物；
[0016] 将包合物、甘露醇、乳糖和径丙基纤维素W等量递升法混合，得到混合物；
[0017] 将所述混合物与径丙基甲基纤维素和水混合，然后依次进行制粒和干燥，得到中 间产物；
[0018] 将所述中间产物和硬脂酸儀混合，压片，得到秋水仙碱舌下片。
[0019] 优选地，所述包合的具体步骤包括：
[0020] 将秋水仙碱溶解在醇类溶剂中，得到秋水仙碱溶液；
[0021 ]将所述秋水仙碱溶液和环糊精水溶液混合，干燥，得到包合物。
[0022] 本发明提供了一种上述技术方案所述的秋水仙碱舌下片或上述技术方案所述制 备方法制备的秋水仙碱舌下片在制备抗炎广品中的应用。
[0023] 本发明提供了一种上述技术方案所述的秋水仙碱舌下片或上述技术方案制备方 法制备的秋水仙碱舌下片在制备治疗痛风产品中的应用。
[0024] 本发明提供了一种秋水仙碱舌下片，由包括秋水仙碱、环糊精、径丙基甲基纤维 素、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的原料制得;所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳 糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的总质量与径丙基甲基纤维素的质量比为95~110 :0.4~ 0.6;所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的质量比为1.0~5.0: 1.0~40.0:70.0~80.0:8.0~10.0:8.0~10.0:0.5~1.5。与现有技术相比，本发明提供的 秋水仙碱舌下片减少了服用剂量，起效更快，同时避免了肝首过效应，能够有效降低肝脏的 毒性;另外还提高了生物利用度。
【具体实施方式】
[0025] 本发明提供了一种秋水仙碱舌下片，由包括径丙基甲基纤维素、秋水仙碱、环糊 精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的原料制得；
[0026] 所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的总质量与径丙 基甲基纤维素的质量比为95~110:ο. 4~ο. 6;
[0027] 所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的质量比为1.0~ 5.0:1.0~40.0:70.0~80.0:8.0~10.0:8.0~10.0:0.5~1.5。
[0028] 本发明提供的秋水仙碱舌下片包括径丙基甲基纤维素化PMC)。在本发明中，所述 径丙基甲基纤维素为舌下片的粘合剂，有利于药物的稳定性，能够提高片剂质量。
[0029] 本发明提供的秋水仙碱舌下片包括秋水仙碱。在本发明中，所述秋水仙碱通过干 扰溶酶体脱颗粒降低中性粒细胞的活性、黏附性及趋化性，抑制粒细胞向炎症区域的游走， 从而发挥抗炎作用；另外，它干扰细胞间黏附分子及选择素的表达，从而阻碍T淋己细胞活 化及对内皮细胞的黏附，抑制炎症反应;秋水仙碱还可通过减少E-选择素选择素及内皮 素的表达，发挥其抗炎作用。本发明对秋水仙碱的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人 员熟知的秋水仙碱即可，如可W采用其市售商品。
[0030] 本发明提供的秋水仙碱舌下片包括甘露醇。在本发明中，所述甘露醇的分子式为 C6出4〇6 ;所述甘露醇在舌下片中作为赋形剂，无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽 口、造粒性好的特点。本发明对甘露醇的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的 甘露醇即可，如可W采用其市售商品。
[0031] 本发明提供的秋水仙碱舌下片包括乳糖。在本发明中，所述乳糖作为崩解剂，利于 秋水仙碱舌下片的崩解，提高疗效。本发明对乳糖的来源没有特殊的限制，采用本领域技术 人员熟知的乳糖即可，如可W采用其市售商品。
[0032] 本发明提供的秋水仙碱舌下片包括径丙基纤维素化PC)。在本发明中，所述径丙基 纤维素作为舌下片的崩解剂，助于舌下片的崩解，提高疗效。本发明对径丙基纤维素的来源 没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的径丙基纤维素即可，如可W采用其市售商品。
[0033] 本发明提供的秋水仙碱舌下片包括硬脂酸儀。在本发明中，所述硬脂酸儀作为制 备舌下片的润滑剂，易与其它颗粒混匀，减少颗粒与冲模之间的摩擦力，压片后片面光洁美 观。本发明对硬脂酸儀的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的硬脂酸儀即可， 如可W采用其市售商品。
[0034] 本发明提供的秋水仙碱舌下片包括环糊精。在本发明中，所述环糊精优选包括β-环糊精、径丙基-β-环糊精或横下基酸-β-环糊精。在本发明中，所述环糊精和秋水仙碱的物 质的量比优选为1~8:1。在本发明中，所述环糊精用来包合秋水仙碱，能够增加秋水仙碱的 溶解度，提高秋水仙碱的溶出速率，遮盖异味，提高稳定性。本发明对环糊精的来源没有特 殊的限制，采用本领域技术人员熟知的上述环糊精即可，如可W采用其市售商品。
[0035] 在本发明中，所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的总 质量与径丙基甲基纤维素的质量比为95~110:0.4~0.6，优选为98~105:0.45~0.58;所 述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的质量比为1.0~5.0:1.0~ 40.0:70.0~80.0:8.0~10.0:8.0~10.0:0.5~1.5,优选为 1.5~4.5:3.0~35.0:72.0~ 78.0:8.2~9.5:8.3~9.6:0.8~1·3〇
[0036] 在本发明中，所述秋水仙碱舌下片，由包括径丙基甲基纤维素、秋水仙碱、环糊精、 甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的原料制得；
[0037]所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的总质量与径丙 基甲基纤维素的质量比为100:0.4~0.6;
[0038]所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的质量比为0.5: 6.2:80.0:10.0:10.0:1.0。
[0039]在本发明中，所述秋水仙碱舌下片，由包括径丙基甲基纤维素、秋水仙碱、环糊精、 甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的原料制得；
[0040]所述秋水仙碱、环糊精、甘露醇、乳糖、径丙基纤维素和硬脂酸儀的总质量与径丙 基甲基纤维素的质量比为102:0.4;
[0041] 所述秋水仙