专利名称：硫代秋水仙碱和秋水仙碱类似物、其制备方法和使用方法
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背景技术：
已知硫代秋水仙碱(thiocolchicine)和秋水仙碱(colchicine)分别是半合成生
物碱和天然生物碱。硫代秋水仙碱是一种微管抑制剂，其与微管蛋白特异性结合。秋水仙 碱是一种已知的痛风抑制剂和用于治疗家族性地中海热的药剂。
权利要求
1.结构⑴的化合物
2.权利要求I的化合物，包括在*位的S异构体。
3.权利要求I的化合物 或其可药用盐、溶剂化物、水合物、结晶形式、非结晶形式或立体异构体， 其中A)当 G1 为 SeR1, TeR1, PoR1, P (R2) 2, N (R3) 2 Si(R4)3 时； R1为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C7环烷基、C1-C10卤代烷基、杂环烷基、芳基或杂芳 基，其中当R1不为氢时，其任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代羟基、氨基、氰基、齒素、C1-C6烧基、C2-C6烯基、C3-C7环烧基、C1-C6烧氧基、单-和二 -(C1-C4烧基)氨基、-COOH、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基； R2每次出现时独立地选自氢、C1-Cltl烷基、C2-C10烯基、C3-C7环烷基、C1-C10卤代烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者两个R2形成具有O、I或2个选自N、0或S的额外杂原子的5或6元环状基团；其中不为氢的R2每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代羟基、氨基、氰基、齒素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、单-和二 -(C1-C4烷基)氨基、-COOH、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基； R3每次出现时独立地选自=C8-Cltl烷基、C2-Cltl烯基、C3-C7环烷基X1-Cltl卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；或者两个R3形成具有O、I或2个选自N、0或S的额外杂原子的5或6元环状基团；其中不为氢的R3每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代羟基、氨基、氰基、齒素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、单-和二 -(C1-C4烷基)氨基、-COOH、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基； 其中R4每次出现时独立地为氢、C1-Cltl烷基或C3-C7环烷基；其中不为氢的R4每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代轻基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6稀基、C3-C7环烧基、C1-C6烧氧基、单-和_. - (C1-C4烧基)氣基、-COOH> C2-C6烧氧基羰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基； X1为0或S ; G2为-OH、-0R\ -SRa、-N (Rb)2、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过0_、N-或S-糖苷键连接的糖基； 其中Ra为C1-Cltl烷基、C2-C10烯基、C3-C7环烷基、C1-C10卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、环氧化物、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；其中RM壬选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、单-和二 -(C1-C4烷基)氨基、-COOH、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基； 其中Rb每次出现时独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-Cltl烯基、C3-C7环烷基、C1-Cltl卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；其中Rb每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代羟基、氨基、氰基、齒素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、单-和二 -(C1-C4烷基)氨基、-COOH、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；或者两个Rb形成具有O、I或2个选自N、O或S的额外杂原子的5或6元环状基团； R\ Ry和Rz每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基； G3为-OH、-0R\ -SRa、-N(IT)2、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基； 其中IT每次出现时独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-Cltl烯基、C3-C7环烷基、C1-Cltl卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；其中Re每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代羟基、氨基、氰基、齒素、C1-C6烧基、C2-C6烯基、C3-C7环烧基、C1-C6烧氧基、单-和二 -(C1-C4烧基)氨 基、-COOH、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；或者两个Re形成具有O、I或2个选自N、0或S的额外杂原子的5或6元环状基团； G4为-OH、-0R\ -SRa、-N(IT)2、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，Ra和Re如之前所定义； G5为-OH、-0R\ -SRa、-N(IT)2、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，Ra和Re如之前所定义； 或者当G3与G4基团或G4与G5基团形成具有两个选自0、S或N的杂原子的环状5或6元环时，其中所述5或6元环任选地被I或2个独立地选自下述的取代基取代羟基、氨基、氰基、齒素、C1-C6烧基、C2-C6烯基、C3-C7环烧基、C1-C6烧氧基、单-和二 -(C1-C4烧基)氨基、-COOH、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基； G6为氢。
4.权利要求3的化合物，其中G3为-0H，G4为-OMe，G5为-OMe，G6为氢，Rx为氢，Ry为氢，Rz为氢，G2为-N(H)Ac且X1为O。
5.权利要求I的化合物 或其可药用盐、溶剂化物、水合物、结晶形式、非结晶形式或立体异构体， 其中 B)当 G2、G3、G4 或 G5 中至少一个为 _0Ra、-SR\ -N(Rb)2 或-N(Re)2 时，其中 Ra、Rb 或 Re为-L-PEG，则其余G2、G3、G4和G5如之前所定义；G1 为 0R1、SR1、SeR1、TeR1、PoR1、P (R2)2、N(R5)2 或 Si (R4)3，其中 R1、R2 和 R4 如之前所定义； 其中R5每次出现时独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-Cltl烯基、C3-C7环烷基、C1-Cltl卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基或-L-PEG，其中L为连接基且PEG是数均分子量为约400至约5000的聚乙二醇基，所述连接基可以是衍生自异氰酸酯、碳酸酯或N-琥珀酰亚胺基的基团；或者两个R5形成具有O、I或2个选自N、0或S的额外杂原子的5或6元环状基团；其中不为氢的R5每次出现时任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、单-和二 -(C1-C4烷基)氨基、-COOH、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基; X1为O或S ;以及 Rx、Ry和Rz如之前所定义。
6.权利要求5的化合物，其中G3为-L-PEG，G4为-OMe，G5为-OMe，G6为氢，Rx为氢，Ry为氢，Rz为氢，G2为-N(H)Ac, X1为0且G1为-SMe。
7.权利要求I的化合物 或其可药用盐、溶剂化物、水合物、结晶形式、非结晶形式或立体异构体， 其中 C)当Rx、Ry和Rz中的至少一个不为氢时，则其余Rx、Ry和Rz如之前所定义；G1 为 OR1、SR1、SeR1、TeR1、PoR1、P (R2)2、N(R5)2 或 Si (R4)3,其中 R1、R2、R4 和 R5 如之前所定义; X1为O或S ; G2为-OH、-0R\ -SRa、-N (Rb)2、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，其中Ra和Rb如之前所定义； G3为-OH、-0R\ -SRa、-N(IT)2、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，Ra和Re如之前所定义； G4为-OH、-0R\ -SRa、-N(IT)2、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，Ra和K如之前所定义；以及 G5为-OH、-0R\ -SRa、-N(IT)2、杂环烷基、芳基、杂芳基或者通过O-、N-或S-糖苷键连接的糖基，Ra和Re如之前所定义。
8.权利要求7的化合物，其中G3为-0H，G4为-OMe，G5为-OMe，G6为氢，Rx为氢，Ry为氢，Rz 为 Me, G2 为-N(H)Ac, X1 为 0 且 G1 为-SMe0
9.权利要求I的化合物，其中 D)其中G1 为 OR1 或 SR1 ； R1为氢、C1-Cltl烷基或C1-Cltl齒代烷基； X1SO;G2 为-0Ra、-SRa 或-N (Rb)2 ； 其中Ra为C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基、C3-C7环烷基、C1-Cltl齒代烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； 其中Rb每次出现时独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-Cltl烯基、C3-C7环烷基、C1-Cltl卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷酰基； R\ Ry和Rz每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，或者当两个Rx基团、两个Ry基团、一个Rx和一个Ry基团、或一个Ry和Rz基团形成任选地具有一个或两个独立地选自O、S或N的杂原子的环状5或6元环时,其中所述5或6元环任选地被I或2个独立地选自下述的取代基取代羟基、氨基、氰基、齒素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、单-和二 -(C1-C4烷基)氨基、-COOH、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
10.结构(VII)、(VIII)或(IX)的化合物
11.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物和可药用赋形剂。
12.权利要求11的组合物，其被配制成用于口服、口含、舌下、粘膜、透皮、直肠、阴道、皮下、肌内或静脉内递送。
13.权利要求11的组合物，其被配制为口腔崩解片或口腔溶解条。
14.一种治疗需要肌肉松弛剂、抗炎剂、抗痛风剂、抗增殖剂或抗癌剂的患者的方法，包括向所述患者施用权利要求1-10中任一项的化合物。
15.一种治疗需要肌肉松弛剂、抗炎剂、抗痛风剂、抗增殖剂或抗癌剂的患者的方法，包括向所述患者施用权利要求11-13中任一项的组合物。
全文摘要
本文公开了适于用作肌肉松弛剂、抗炎剂、抗痛风剂、抗增殖剂或抗癌剂的硫代秋水仙碱和秋水仙碱类似物和衍生物；制备所述化合物的方法和包含所述化合物的组合物。
文档编号C07C391/00GK102741223SQ201180006568
公开日2012年10月17日 申请日期2011年1月20日 优先权日2010年1月22日
发明者孙彤, 库尔特·R·尼尔森, 拉杰什·曼查达, 肖恩·G·沃森 申请人:共有药物有限公司