用硫代秋水仙碱衍生物进行联合治疗的制作方法

专利名称：用硫代秋水仙碱衍生物进行联合治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗增生性疾病的方法和组合物，包括硫代秋水仙碱衍生物(特别地，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体(thiocolchicine dimer))和抗-VEGF抗体组合的施用。
背景技术：
在癌症治疗中，相当数量的肿瘤不能响应药物和/或放射治疗是一个严重的问题。事实上，这是许多最普遍的人类癌症形式依然抵抗有效的化学治疗干预的主要原因之一，尽管化学治疗领域中取得某些进展。现在，癌症主要通过三种类型的治疗外科手术、辐射和化学治疗之一或组合而被治疗。外科手术是传统的方法，其中肿瘤的全部或部分从身体中被去除。外科手术通常仅仅对于治疗癌症较早期阶段是有效的。虽然外科手术在去除位于某些部位，例如胸、结肠和皮肤中的肿瘤有时是有效的，但它不能被用于治疗位于外科医师难以接近的其它区域的肿瘤，也不能被用于治疗散播性瘤性状况，如白血病。对于50%以上的癌症个体来说，当他们被确诊时，他们便不再适于有效的外科治疗。外科手术程序可能通过外科手术过程中的血液循环而增加瘤转移。大部分癌症个体并不在确诊或外科手术时死于癌症，而是死于癌症转移和复发。其它治疗也常常是无效的。放射治疗仅对于在癌症早期和中期具有临床局部疾病的个体有效，而对于伴随转移的癌症晚期没有效。辐射通常被应用于含有异常增生性组织的对象身体的限定区域，以最大化被异常组织吸收的剂量和最小化被附近正常组织吸收的剂量。然而，将治疗辐射选择性地施用给异常组织是困难的(如果并非不可能)。因此，在整个治疗过程中，紧邻异常组织的正常组织也被暴露于潜在的破坏性辐射剂量下。在被称为“全身照射”或“TBI”的程序中，也有一些要求将对象的整个身体暴露于辐射的治疗。辐射治疗技术在破坏异常增殖细胞中的功效因而被对附近正常细胞的相关细胞毒性效应平衡。正因为如此，辐射治疗技术具有固有的狭窄治疗指数，这导致对大部分肿瘤的不充分治疗。即使最佳的辐射治疗技术也可能导致不完全的肿瘤减少、肿瘤复发、肿瘤负荷增加和耐辐射肿瘤的诱发。化学治疗涉及破坏细胞复制或细胞代谢。化学治疗可以是有效的，但有严重的副作用，例如呕吐、白细胞(WBC)低、脱发、体重减轻和其它毒性效应。因为极端的毒副作用， 许多癌症个体不能成功地完成完整的化学治疗方案。化学治疗引发的副作用明显影响个体的生活质量，并且可能显著影响个体依从治疗。此外，与其它药剂有关的不良副作用通常是在施用这些药物中的主要剂量限制毒性(DLT)。例如，粘膜炎是几种抗癌剂——包括抗代谢药细胞毒性剂5-FU、氨甲蝶呤和抗肿瘤抗生素，如阿霉素的主要剂量限制毒性之一。许多这些化学治疗引发的副作用如果严重，就可能导致入院治疗，或者需要用止痛药治疗以治疗疼痛。由于对化学治疗的耐受性差，一些癌症个体死于化学治疗。抗癌药物的极端副作用是由这样的药物的靶专一性差而引起的。药物通过个体的大部分正常器官而循环，并意图靶向肿瘤。引起副作用的差的靶专一性也降低化学治疗的功效，因为仅一小部分药物被正确地靶向。化学治疗的功效还由于抗癌药物在靶肿瘤中的差的保持力而被降低。由于赘生物、肿瘤和癌症的严重性和范围，非常需要对这样的疾病或病症的克服外科手术、化学治疗和辐射治疗缺点的有效治疗。紫杉醇已经被证明在药物难治的卵巢癌中具有显著的抗瘤和抗癌作用，并且在各种肿瘤模型中已经显示优良的抗肿瘤活性，而且，在以非常低的剂量使用时也抑制血管发生(Grant等，Int. J. Cancer, 2003)。然而，紫杉醇差的水溶性给人类施用带来了一个问题。 如果口服给药无效，固有地不溶或难溶于水性介质的药物的递送会被严重消弱。因此，当前使用的紫杉醇制剂(例如，紫杉酚 (Taxol ))需要克列莫佛 (Cremophor· )来溶解药物。 该制剂中克列莫佛 的存在已经与动物(Lorenz等，Agents Actions 7 :63-67(1987))和人类(Weiss等，J. Clin. Oncol. 8 1263-68 (1990))中严重的超敏反应有关系，从而需要以皮质类固醇(地塞米松)和抗组胺药对患者术前用药。也报道，紫杉酚 中的制剂载体克列莫佛 EL的临床相关浓度使紫杉醇的抗血管生成活性无效，表明配制在克列莫佛％EL中的该药剂或其它抗癌药物可能需要以比预期高得多的剂量被使用，以实现有效的节律性化学治疗(metronomic chemotherapy) (Ng 等，Cancer Res. ,64 :821-824 (2004))。这样，对比常规 MTD化学治疗，与低剂量紫杉醇方案有关的没有不期望的副作用的优势可以被折衷。同样参考美国专利公开号2004/0143004 ;W000/64437。据发现，紫杉烷的纳米颗粒组合物(如白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane ))比其它紫杉烷，诸如紫杉酚@和泰索帝(Taxotere) 具有
明显低的毒性，同时安全性和有效性都有显著改进的成果。特异靶向血管发生的抗血管生成剂已经被开发，用于治疗血管发生相关的疾病。 参考，例如美国专利号6，919，309 ；美国专利申请公开号2006/0009412 ；和PCT申请公开号W004/027027和W005/117876。此外，靶向确定的血管系统的药剂(所谓的“血管靶向剂”或VTAs)也已经被开发。这些药剂被认为通过选择性地动摇内皮细胞的微管细胞骨架而起作用，引起细胞形状的深度改变，这最终导致血管闭塞和血流抑制。参考，例如WO 2005/113532。硫代秋水仙碱二聚体是疏水化合物，其先前已被描述过。参考，例如美国专利号 6，627，774。这些化合物具有双重作用机制，即，该化合物同时具有抗微管活性和拓扑异构酶 I 抑制活性。Raspaglio 等，Biochem. Pharmacol. 2005，69(1) :113_21。硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒白蛋白结合型制剂Nab-M04和Nab-5616已经被开发作为细胞毒性化学治疗剂，用于治疗癌症。参考，例如，Bernacki 等，Proc. Amer. Assoc. Cancer Res.，vol. 46, 2005#2390和PCT专利申请号PCT/US2006/006167。据发现，在以24mg/kg，qdX 5经静脉内施用时，Nab-5404能够在A 121卵巢肿瘤异种移植中诱发肿瘤完全消退和治愈。其它参考包括美国公开号2006/0013819 ；美国公开号2006/0003931 ； 20060263434、20070166388 和 PCT 申请号 W005/117986 ;W005/117978 ;W005/000900、 W006/089290, W008/057562, W008/027055 和 W008/057562。
本文所参考的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请在此通过引用其整体被并入本文。

发明内容
本发明提供用于治疗增生性疾病，如癌症的方法。在一些实施方式中，提供了在个体(如，人类)中治疗增生性疾病的方法，包括，包括向个体施用a)有效量的含有硫代秋水仙碱衍生物(如，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体)的组合物，和b)有效量的抗-VEGF抗体。在一些实施方式中，该方法进一步包括施用有效量的紫杉烷。以下描述侧重于秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体是IDN-M04。在一些实施方式中，提供了根据以上描述的任意一种方法的方法，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的形式为纳米颗粒，如含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，例如，含有包被载体蛋白(如，白蛋白)的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的平均直径为不大于约200nm(如，不大于约IOOnm)。在一些实施方式中，提供了根据以上描述的任意一种方法的方法，其中，紫杉烷的形式为纳米颗粒，如含有紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒组合物，例如，含有以载体蛋白(如，白蛋白)包被的紫杉烷的纳米颗粒。在一些实施方式中，紫杉烷组合物中的纳米颗粒的平均直径为不大于约200nm。在一些实施方式中，紫杉烷为紫杉醇 (paclitaxel)0在一些实施方式中，提供了根据以上描述的任意一种方法的方法，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被同时施用。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体被施用不大于约24小时(如，不大于约M、12、6、5、4、3、2或1小时任意之一)，然后施用抗-VEGF抗体。在一些实施方式中，提供了根据以上描述的任意一种方法的方法，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体被施用不大于约M小时(如，不大于约M、12、6、5、4、3、2或1小时任意之一)，然后施用紫杉焼。在一些实施方式中，提供了根据以上描述的任意一种方法的方法，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体经静脉内被施用。在一些实施方式中，提供了根据以上描述的任意一种方法的方法，其中，抗-VEGF 抗体经静脉内被施用。在一些实施方式中，提供了根据以上描述的任意一种方法的方法，其中，紫杉烷经静脉内被施用。在一些实施方式中，提供了根据以上描述的任意一种方法的方法，其中，抗-VEGF 抗体是贝伐单抗(bevacizumab)。在一些实施方式中，提供了根据以上描述的任意一种方法的方法，其中，增生性疾病是癌症。在一些实施方式中，癌症是血管瘤。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌、结肠癌
6或前列腺癌中任意之一。在一些实施方式中，癌症是实体肿瘤。还提供了对于本文以上所述的方法有用的试剂盒和组合物(如，药物组合物)。应该理解，本文所描述的本发明的方面和实施方式包括由方面和实施方式“组成” 和/或“基本组成”。提及“约”时，本文的值或参数包括(并且描述)针对该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包含对“X”的描述。如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一 (a) ”、“或(or) ”和“该(the)，， 包括复数指代，除非上下文另有明确说明。通过接下来的详细描述和所附权利要求书，本发明的这些和其它方面以及优势将变得显而易见。应该理解，本文所描述的各个实施方式的一个、一些或所有特性可以被组合，以形成本发明的其它实施方式。附图简述

图1显示在MDA-MB-231异种移植模型中，ABI-Oll和Abraxane 施用顺序的效应。图2显示在MDA-MB-231异种移植模型中，施用ABI_011、Abraxane 和Avastin的效应。图3显示在裸鼠中的s. c.人类PC3前列腺癌异种移植模型中，单独ABI-Oll的抗肿瘤活性。图4显示在PC3荷瘤小鼠中，ABI-Oll和Abraxane 的剂量、顺序和时间安排对抗肿瘤活性和体重变化的影响。图5显示在PC3中，ABI-Oll和Avastin的剂量、顺序和时间安排对抗肿瘤活性和体重变化的影响。图6显示ABI-Oll加Avastin在HD9异种移植模型中的抗肿瘤活性。图7显示在Η ^9结肠癌异种移植模型中，ABI-Oll与Abraxane 和Avastin联合的抗肿瘤作用。图8显示在Η ^9结肠癌异种移植模型中，ABI-Oll与Avastin和增加剂量的 Abraxane 联合的抗肿瘤作用。图9显示在结肠癌异种移植模型中，单独ABI-Oll的抗肿瘤作用和与 Avastin联合的抗肿瘤作用。发明详述本发明提供联合治疗的方法，其包括将秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体(如，包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白，例如白蛋白的纳米颗粒)与抗-VEGF抗体联合施用。该方法还包括施用紫杉烷(如，包含紫杉烷或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白， 例如白蛋白的纳米颗粒)。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，在施用紫杉烷前不大于约M小时，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体被施用。本发明是基于这样的发现包含白蛋白和硫代秋水仙碱二聚体M04的纳米颗粒组合物(“Nab-5404”或“ΑΒΙ-0Η”)与抗-VEGF抗体(贝伐单抗或Avastin)和/或与包含白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒组合物(“nab-紫杉醇”或“Abraxane ”)联合在小鼠异种
7移植模型中显示出显著的肿瘤生长抑制作用(TGI)。在施用nab-紫杉醇之前M小时施用 ABI-Oll或将ABI-Oll与贝伐单抗共同施用时，取得最佳治疗效果。在本发明之前，通常认为秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体从功能上与抗-VEGF抗体竞争。本文所描述的联合数据暗示，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体与抗-VEGF抗体(和/或紫杉烷)的联合比单一疗法更有效。联合治疗的方法本发明提供了用于治疗增生性疾病，如癌症的方法。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌，如，转移性乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是结肠癌。在一些实施方式中，癌症是前列腺癌。在一些实施方式中，癌症是血管瘤——包括，例如，甲状腺髓样癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、血管瘤和卡波西氏肉瘤。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病的方法，包括向个体施用a) 有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，和b)有效量的抗-VEGF抗体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，当单独施用紫杉烷时，增生性疾病(如，癌症)对紫杉烷治疗具有抗性。在一些实施方式中，抗-VEGF抗体是贝伐单抗 (如，Avastin )。在一些实施方式中，紫杉烷为紫杉醇和抗-VEGF抗体是贝伐单抗(如， Avastin ).在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷经静脉内被施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒， 和b)有效量的抗-VEGF抗体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如， 癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被同时施用——或者在相同的组合物中或者在独立的组合物中。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被相继施用，S卩，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体在施用抗-VEGF抗体之前或之后被施用。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体(或紫杉烷)的施用是共同的，即，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的给药期和抗-VEGF抗体(或紫杉烷)的给药期相互重叠。在一些实施方式中，在施用抗-VEGF抗体或紫杉烷之前，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体被施用至少一个周期(例如，至少2、3或4个周期任意之一)。在一些实施方式中，抗-VEGF抗体(或紫杉烷)被施用至少一周、两周、三周或四周任意之一。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体(或紫杉烷)的施用在大约相同的时间(例如，在1、2、3、4、5、6或7天任意之一内)开始。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体(或紫杉烷)的施用在大约相同的时间(例如，在1、 2、3、4、5、6或7天任意之一内)结束。在一些实施方式中，在秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的施用结束之后，抗-VEGF抗体(或紫杉烷)的施用继续(例如，达大约1、2、3、4、5、
6、7、8、9、10、11或12个月任意之一)。在一些实施方式中，在开始施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体之后(例如，大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或we个月任意之一之后)，开始施用抗-VEGF抗体(或紫杉烷)。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体(或紫杉烷)的施用在大约相同的时间开始和结束。在一些实施方式中， 秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体(或紫杉烷)的施用在大约相同的时间开始，而其它药剂的施用在纳米颗粒组合物的施用结束后继续(例如，达大约1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10、11或12个月任意之一)。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体(或紫杉烷)的施用大约在相同的时间停止，而抗-VEGF抗体(或紫杉烷) 的施用在开始施用纳米颗粒组合物之后(例如，大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或恥个月任意之一之后)开始。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体(或紫杉烷) 的施用是非共同的。例如，在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的施用在施用抗-VEGF抗体(或紫杉烷)之前结束。在一些实施方式中，抗-VEGF抗体(或紫杉烷) 的施用在施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体之前结束。这两个非共同施用之间的时间段的范围可以为大约两周到八周，如，大约四周。因此，例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，和b)有效量的抗-VEGF 抗体，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，和b)有效量的抗-VEGF抗体，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，和 b)有效量的抗-VEGF抗体，其中，在施用抗-VEGF抗体前不大于约M小时(如，M小时)， 施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白；和b) 有效量的抗-VEGF抗体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症) 的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白；和b)有效量的抗-VEGF抗体，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF 抗体被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白；和b)有效量的抗-VEGF抗体，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白；和 b)有效量的抗-VEGF抗体，其中，在施用抗-VEGF抗体前不大于约M小时(如，M小时)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白 (如，白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的抗-VEGF抗体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的抗-VEGF抗体，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的抗-VEGF抗体，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法， 包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒；和b)有效量的抗-VEGF抗体，其中，在施用抗-VEGF抗体前不大于约M小时(如，24小时)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒；和b)有效量的抗-VEGF抗体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒；和 b)有效量的抗-VEGF抗体，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒；和b)有效量的抗-VEGF抗体，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病 (如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒；和b)有效量的抗-VEGF抗体， 其中，在施用抗-VEGF抗体前不大于约M小时(如，M小时)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，在施用紫杉烷时，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用——或者在相同的组合物中或者在独立的组合物中。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被相继施用，即，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体在施用紫杉烷之前或之后被施用。在一些实施方式中，施用紫杉烷前不大于约M小时(例如， 24小时)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷的施用是共同的，即，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的给药期和紫杉烷的给药期相互重叠。因此，在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体， 和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷中的至少两种被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF 抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷中的至少两种被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a) 有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷中的至少两种经静脉内给药被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，其包括经静脉内向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF 抗体，和c)有效量的紫杉烷。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如， 癌症)的方法，其包括经静脉内向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体， b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、 抗-VEGF抗体和紫杉烷中的至少两种被同时施用。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c) 有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白 (如，白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和C)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的纳米颗粒组合物，其含有以载体蛋白(如，白蛋白)包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的紫杉烷的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c) 有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白 (如，白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中， 秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的紫杉烷的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF 抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，在施用紫杉烷之前(如，在不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约对小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，在施用紫杉烷之前(如， 不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的紫杉烷的纳米颗粒，其中，在施用紫杉烷之前(如， 不大于约24小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c) 有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症) 的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体， 和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物， 其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒， b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的紫杉烷的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c) 有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症) 的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体， 和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物， 其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒， b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的紫杉烷的纳米颗粒，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c) 有效量的紫杉烷，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，并且，其中秋水仙碱和硫代秋水仙碱二聚体与抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，并且，其中秋水仙碱和硫代秋水仙碱二聚体与抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约对小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，并且，其中秋水仙碱和硫代秋水仙碱二聚体与抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，在施用紫杉烷之前 (如，不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，并且，其中秋水仙碱和硫代秋水仙碱二聚体与抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，并且，其中秋水仙碱和硫代秋水仙碱二聚体与抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向
15个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的紫杉烷，其中，在施用紫杉烷之前(如， 不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，并且，其中秋水仙碱和硫代秋水仙碱二聚体与抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，b)有效量的抗-VEGF抗体， 和c)有效量的组合物，其含有包含紫杉烷和载体蛋白(如，白蛋白)的纳米颗粒，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，并且， 其中秋水仙碱和硫代秋水仙碱二聚体与抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物， 其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒， b)有效量的抗-VEGF抗体，和c)有效量的组合物，其含有包含以载体蛋白(如，白蛋白)包被的紫杉烷的纳米颗粒，其中，在施用紫杉烷之前(如，不大于约M小时之前)，施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，并且，其中秋水仙碱和硫代秋水仙碱二聚体与抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，本发明的方法包括施用组合物，所述组合物含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体(或紫杉烷)和载体蛋白的纳米颗粒。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体(或紫杉烷)和白蛋白的纳米颗粒。在一些实施方式中，本文所描述的组合物中纳米颗粒的平均直径为不大于约
200nm-包括，例如不大于约 190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70 或
60nm任意之一。在一些实施方式中，本文所描述的组合物中纳米颗粒的直径为不大于约
200nm-包括，例如不大于约 190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70 或
60nm任意之一。在一些实施方式中，组合物中所有纳米颗粒的至少约50% (例如，至少约 60 %、70 %、80 %、90 %、95 %或99 %任意之一)的直径为不大于约200nm——包括，例如，不大于约 190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70 或 60nm 任意之一。在一些实施方式中，组合物中所有纳米颗粒的至少约50% (例如，至少60%、70 %、80%、90 %、 95%或99%任意之一)落入约20到约200nm的范围——包括，例如，约30到约180nm中任意之一，以及约40到约150、约50到约120和约60到约IOOnm任意之一。在一些实施方式中，载体蛋白含有能形成二硫键的巯基。在一些实施方式中，组合物纳米颗粒部分中的载体蛋白的至少约5% (包括，例如，至少约10^^15^^20^^25%, 30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%任意之一)是交联的(例如，通过一个或多个二硫键被交联)。在一些实施方式中，纳米颗粒包含以载体蛋白，如白蛋白(例如，人血清白蛋白) 包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体(或紫杉烷)。在一些实施方式中，组合物同时包含纳米颗粒形式和非纳米颗粒形式的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体(或紫杉烷)，其中，组合物中至少约50 %、60 %、70 %、80 %、90 %、95 %或99 %任意之一的药物是纳米颗粒形式的。在一些实施方式中，纳米颗粒中的紫杉烷按质量计占纳米颗粒的约50^^60^^70%, 80^^90^^95%或99%任意之一以上。在一些实施方式中，纳米颗粒含有非聚合基体。在一些实施方式中，纳米颗粒包含基本上不含聚合材料(如，聚合基体)的药芯。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物基本上不含(如，不含)表面活性剂(如，克列莫佛 、吐温80或者用于施用秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体或紫杉烷的其它有机溶剂)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物含有约20%、15%、10%、7. 5%、5%、2. 5%或任意之一以下的有机溶剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中载体蛋白(如，白蛋白) 与秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体(或紫杉烷)的重量比为约18 1或更少、如约15 1 或更少、例如约10 1或更少。在一些实施方式中，组合物中载体蛋白(如，白蛋白)与秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体(或紫杉烷)的重量落入于约1 1到约18 1、约2 1 到约15 1、约3 1到约13 1、约4 1到约12 1、约5 1到约10 1任意之一的范围内。在一些实施方式中，组合物纳米颗粒部分中的载体蛋白与秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体(或紫杉烷)的重量比为约1 2、1 3、1 4、1 5、1 IOU 15或更少
7[壬眉、-^r ο 在一些实施方式中，颗粒组合物含有一种或多种以上特征。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体白蛋白的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约lOOnm)，和 b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗(例如，Avastin )。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体白蛋白的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约IOOnm)，b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗(例如，Avastin )，和c)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的紫杉烷(如， 紫杉醇)的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约lOOnm)，和b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗(例如，Avastin )。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体白蛋白的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约IOOnm)，和b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗 (例如，Avastin )，其中，含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒的组合物和抗-VEGF抗体被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约lOOnm)，和b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗(例如，Avastin )，其中，含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒的组合物和抗-VEGF抗体被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒， 其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约IOOnm)，和b)有效量的抗-VEGF 抗体(如，贝伐单抗(例如，Avastin )，其中，在施用抗-VEGF抗体前不大于约M小时 (如二4小时)，施用含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒的组合物。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约lOOnm)，b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗(例如，Avastin )，和c)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的紫杉烷(如，紫杉醇)的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约 200nm(如，不大于约lOOnm)。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约IOOnm)，b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗(例如，Avastin )，和c)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的紫杉烷(如，紫杉醇)的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，其中，含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒的组合物、抗-VEGF抗体和含有紫杉烷的组合物被同时施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约IOOnm)，b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗(例如， Avastin _ )，和c)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的紫杉烷(如，紫杉醇)的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm，其中，含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒的组合物、抗-VEGF抗体和含有紫杉烷的组合物被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约100nm)，b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗(例如，Avastin )，和c)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的紫杉烷(如，紫杉醇)的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm， 其中，在施用含有紫杉烷的组合物前(如，不大于约M小时之前)，施用含有包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒的组合物，并且，其中含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的组合物被共同施用。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，其包括经静脉内向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm(如，不大于约 IOOnm)，b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗(例如，Avastin )，和c)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的紫杉烷(如，紫杉醇)的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括经静脉内以及同时向个体施用a)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约 200nm(如，不大于约IOOnm)，b)有效量的抗-VEGF抗体(如，贝伐单抗(例如，Avastin )，和c)有效量的组合物，其含有包含以白蛋白包被的紫杉烷(如，紫杉醇)的纳米颗粒，其中，纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的Nab-5404，和b)有效量的贝伐单抗(如，Avastin )。在一些实施方式中，Nab-M04和贝伐单抗被共共同施用。在一些实施方式中，Nab-M04和贝伐单抗被共同时施用。在一些实施方式中，在施用贝伐单抗前不大于约M小时，施用Nab-5404。在一些实施方式中，在施用Nab_M04前不大于约M小时，施用贝伐单抗。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，包括向个体施用a)有效量的Nab-5404，b)有效量的贝伐单抗，和c)有效量的Abraxane 。在一些实施方式中，Nab_M04和Abraxane 被同时施用。在一些实施方式中，Nab_M04和 Abraxane 被共同施用。在一些实施方式中，在施用Abraxane 前不大于约M小时，施用 Nab-5404。在一些实施方式中，Abraxane被施用不大于约M小时，然后施用Nab-5404。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如，癌症)的方法，其包括经静脉内向个体施用a)有效量的Nab-5404，b)有效量的贝伐单抗，和c)有效量的 Abraxane 。在一些实施方式中，Nab-5404和Abraxane⑧被同时施用。在一些实施方式中， Nab-M04和贝伐单抗被共同时施用。在一些实施方式中，Nab-5404、Abraxane 和贝伐单抗被同时施用。在一些实施方式中，有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体协同抑制细胞增殖(如，肿瘤细胞生长)。在一些实施方式中，有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体、抗-VEGF抗体和紫杉烷协同抑制细胞增殖(如，肿瘤细胞生长)。在一些实施方式中，至少约10% (包括例如，至少约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%任意之一)的细胞增殖被抑制。在一些实施方式中，紫杉烷为紫杉醇。在一些实施方式中，提供了治疗个体中的增生性疾病(如癌症，例如乳腺癌)的方法，包括向个体施用a)有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体；b)有效量的抗-VEGF 抗体；和c)有效量的紫杉烷，其中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体的量能在体内有效抑制紫杉烷介导的对促存活(prosurvival)和/或炎症信号的上升调节。在一些实施方式中，该方法还包括施用一种或多种另外的药剂。在一些实施方式中，所述另外的药剂是化学治疗剂，如在美国专利申请号2006/(^63434——其整体被并入本文——中描述的化学治疗剂。在一些实施方式中，所述另外的药剂是雷帕霉素、地塞米松、硼替佐米(bortezomib)、伊马替尼、索拉非尼、吉西他滨、来那度胺(lenalidomide)和舒尼替尼中任意之一。本文所描述的方法对于治疗疾病，尤其是增生性疾病一般是有用的。如本文所使用的，“治疗”是获得有益或期望的临床结果的方法。对于本发明目的，有益或期望的临床结果包括但不限于下列任一或多个一个或多个症状的减轻、疾病程度的减小、预防或延迟疾病的扩散(例如，转移，例如转移到肺或转移到淋巴结)、预防或延迟疾病的复发、延迟或减缓疾病进展、改善疾病状态和缓和疾病(不论是部分或全部的)。“治疗”也包括增生性疾病的病理后果减轻。本发明方法考虑了这些治疗方面中的任一或多种。如本文所使用的，“增生性疾病”被限定为肿瘤疾病(包括良性的或癌的)和/或任何转移——无论肿瘤或转移位于哪里，更具体而言，被限定为肿瘤，其选自包括以下一种或多种的集合(而在一些实施方式中，选自)乳腺癌，生殖泌尿癌(genitourinary cancer), 肺癌、胃肠癌、上皮癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、结直肠癌、头颈癌。在本发明更广泛的意义上，增生性疾病还可以选自过度增生性状况，如超常增生、纤维化(尤其是肺部纤维化，还有其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管发生、牛皮癣、动脉粥样硬化和血管中的平滑肌增生，如血管成形术之后的狭窄或再狭窄。在一些实施方式中，增生性疾病是癌症。在一些实施方式中，增生性疾病是非癌疾病。在一些实施方式中，增生性疾病是良性或恶性肿瘤。在上文和下文提到肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症的情况下，同样也可选地或另外暗示在最初器官或组织中的转移和/或在任何其它位置的转移，无论肿瘤和/或转移的位置是什么。本文所使用的术语“有效量”是指化合物或组合物的量足以治疗指定的病症、状况或疾病，如改善、缓和、减轻和/或延迟一种或多种它的症状。就癌症或其它有害的细胞增殖而言，有效量包括足以引起肿瘤收缩和/或足以降低肿瘤生长率(如，抑制肿瘤生长)或足以预防或延迟其它有害的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延迟发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以预防或延迟复发的量。有效量可以在一次或多次施用中被施用。在癌症的情况下，有效量的药物或组合物可以(i)减少癌细胞数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延迟、减缓，并优选为阻止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(即，在一定程度上减缓，而优选为阻止)瘤转移；(ν)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状。在一些实施方式中，药物(一种或多种)的量能有效导致至少约75^^80^^85%, 90%、95%、99%任意之一的肿瘤生长抑制作用(TGI)，或100%的TGI。在一些实施方式中，提供了治疗原发性肿瘤的方法。在一些实施方式中，提供了治疗转移癌(即，已经从原发性肿瘤转移的癌症)的方法。在一些实施方式中，提供了治疗处于晚期(一个或多个)的增生性疾病，如癌症(而从更广泛的方面来说，是治疗增生性疾病的方法)的方法。在一些实施方式中，提供了治疗乳腺癌(乳腺癌可以是HER2阳性或HER2 阴性)的方法，所述乳腺癌包括，例如晚期乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌和转移性乳腺癌。在一些实施方式中，提供了治疗肺癌的方法，所述肺癌包括，例如，非小细胞肺癌 (NSCLC，如晚期NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC，如晚期SCLC)和肺中的晚期实体恶性肿瘤。在一些实施方式中，提供了治疗以下任意之一的方法卵巢癌、头颈癌、胃恶性肿瘤、黑素瘤(包括转移性黑素瘤以及恶性黑色素瘤)、结直肠癌、胰腺癌和实体肿瘤(如，晚期实体肿瘤)。 在一些实施方式中，提供了治疗疾病的方法，所述疾病在单独施用紫杉烷时难以治疗。在一些实施方式中，提供了减少细胞增殖和/或细胞迁移的方法。在一些实施方式中，提供了治疗任意以下疾病的方法再狭窄、狭窄、纤维化、血管发生、牛皮癣、动脉粥样硬化和平滑肌细胞增殖。本发明也提供了延迟本文所描述的任何增生性疾病的发展的方法。术语“个体”是哺乳动物——包括人类。个体包括、但不限于人类、牛、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方式中，个体是人类。个体(如，人类) 可以患有重病或较小程度的疾病，如低肿瘤负荷。在一些实施方式中，个体处于增生性疾病 (如，癌症)的早期。在一些实施方式中，个体处于增生性疾病的晚期(如，晚期癌症)。在一些实施方式中，个体是HER2阳性的。在一些实施方式中，个体是HER2阴性的。所述方法可以在辅助治疗(adjuvant setting)中实施。“辅助治疗”是指其中个体已经有增生性疾病，尤其是癌症病史，并且通常(但不是必然地)对治疗——包括、但不限于外科手术(如，手术切除术)、辐射治疗和化学治疗——有应答的临床治疗(setting)。 然而，由于这些个体有增生性疾病(如，癌症)的病史，因此他们被认为处于发展疾病的风险中。“辅助治疗”中的治疗或给药是指随后的治疗方式。危险程度(即，当辅助治疗下的个体被认为是“高风险”或“低风险”时)取决于几个因素，最通常为首次治疗时的疾病程度。 本文所提供的方法也可以在新辅助治疗中实施，即，在初步的/决定性的治疗(primary/ definitive therapy)之前实施该方法。在一些实施方式中，个体之前已经被治疗过。在一些实施方式中，个体之前未被治疗过。在一些实施方式中，治疗是一线治疗。增生性疾病本文所描述的方法对于治疗增生性疾病是有用的。在一些实施方式中，增生性疾病是癌症。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌，如转移性乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是结肠癌。在一些实施方式中，癌症是前列腺癌。在一些实施方式中，癌症是血管肿瘤，其包括，例如，甲状腺髓样癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、血管瘤和卡波西氏肉瘤。可以由本发明的方法治疗的癌症的例子包括、但不限于肾上腺皮质癌 (adenocortical carcinoma)、原因不明的髓样化生、AIDS相关的癌症(例如，AIDS相关的淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤(例如，小脑的和大脑的)、基底细胞癌、胆管癌 (例如，肝外的)、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤(例如，神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤、小脑或大脑星形细胞瘤(例如，毛细胞性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性(anaplastic)(恶性)星形细胞瘤)、恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤(oligodenglioma)、脑膜瘤、颅咽管瘤、成血管细胞瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始(supratentorial primitive)神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤和恶性胶质瘤)、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤(例如，胃肠类癌瘤)、未知的初级癌、中枢神经系统淋巴瘤、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、慢性骨髓增生性疾病、子宫内膜癌(例如， 子宫癌)、室管膜瘤、食管癌、尤因家系肿瘤、眼癌(例如，眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤)、 胆囊癌、胃(胃部)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞癌瘤(例如，颅外、 性腺外、卵巢)、妊娠滋养层肿瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌(例如，肝癌和肝癌(hepatic carcinoma和h印toma))、下咽癌、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、喉癌、喉癌、白血病、唇及口腔癌、口腔癌(oral cancer)、肝癌、肺癌(小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、淋巴赘生物(例如淋巴瘤)、成神经管细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、转移性颈部鳞状细胞癌、口腔癌(mouth cancer)、多发性内分泌瘤形成综合征、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、神经内分泌癌、口咽癌、 卵巢癌(例如卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌瘤、卵巢低恶性潜在瘤(potential tumor))、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、胸膜肺的胚细胞瘤、淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤(小神经胶质细胞瘤)、肺淋巴管肌瘤病、直肠癌、肾癌、肾盂及输尿管癌(过渡细胞癌)、横纹肌肉瘤、唾腺癌、皮肤癌(例如，非黑素瘤(例如，鳞状细胞癌)、黑素瘤和梅克尔细胞癌)、小肠癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌、结节性硬化症、尿道癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆瘤和移植后淋巴组织增生紊乱(PTLD)、与瘢痣病相关的异常血管增生、水肿 (如，与脑瘤相关的水肿)和梅格斯氏综合征。在一些实施方式中，癌症是实体肿瘤(如，晚期实体肿瘤)。实体肿瘤包括、但不限于肉瘤和癌，如，纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、卡波西氏肉瘤、软组织肉瘤、子宫滑膜肉瘤(uterine sacronomasynovioma)、间皮瘤、尤文氏肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌(包括，例如，腺癌、透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞肾细胞癌、收集管肾细胞癌、粒状肾细胞癌、混合粒状肾细胞癌、肾血管肌脂瘤或纺锤肾细胞癌)、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏肿瘤、子宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，淋巴赘生物(例如，淋巴瘤)是B-细胞赘生物。B-细胞赘生物的例子包括、但不限于前体B-细胞赘生物(例如前体B-成淋巴细胞白血病/淋巴瘤) 和外周B-细胞赘生物(例如，B-细胞慢性淋巴细胞白血病/幼淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(小淋巴细胞(SL)NHL)、淋巴浆细胞样淋巴瘤/免疫细胞瘤、套细胞淋巴瘤、 滤泡中心淋巴瘤、滤泡淋巴瘤(例如，细胞学等级1(小细胞)、11(混合的小细胞和大细胞)、III (大细胞)和/或亚型弥漫性和主要地小细胞型)、低级别/滤泡非霍奇金淋巴瘤(NHL)、中间级别/滤泡NHL、边缘区B-细胞淋巴瘤(例如，结外(例如，MALT-型+/-单核细胞样B细胞)和/或节(例如，+/_单核细胞样B细胞))、脾边缘区淋巴瘤(例如， +/-绒毛淋巴细胞)、毛细胞白血病、浆细胞瘤/浆细胞性骨髓瘤(例如，骨髓瘤和多发性骨髓瘤)、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(例如，原发性纵隔(胸腺)B-细胞淋巴瘤)、中间级别弥漫性NHL、伯基特淋巴瘤、高级别B-细胞淋巴瘤、伯基特样、高级别成免疫细胞NHL、高级别成淋巴细胞NHL、高级别小型无裂隙细胞NHL、肿块性病变NHL、AIDS相关淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)。在一些实施方式中，淋巴赘生物(例如，淋巴瘤)是T-细胞和/或推定的NK-细胞赘生物。T-细胞和/或推定的NK-细胞赘生物的例子包括、但不限于前体T-细胞赘生物 (前体T-成淋巴细胞淋巴瘤/白血病)和外周T-细胞和NK-细胞赘生物(例如T-细胞慢性淋巴细胞白血病/幼淋巴细胞白血病和大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)(例如，T-细胞型和/或NK-细胞型)、皮肤T-细胞淋巴瘤(例如，蕈样真菌病(mycosis fimgoids) /塞扎里综合征)、非特异的原发性T-细胞淋巴瘤(例如，细胞学类别(例如，中等大小的细胞、混合的中等细胞和大细胞)、大细胞、淋巴上皮细胞、亚型肝脾Yd T-细胞淋巴瘤和皮下脂膜炎 (panniculitic)T-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤(AILD)、血管中心淋巴瘤、肠T-细胞淋巴瘤(例如，+/_肠病相关的、成人T-细胞淋巴瘤/白血病(ATL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)(例如，CD30+、T-和裸细胞型)、间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金样)。在一些实施方式中，淋巴样赘生物(例如，淋巴瘤)是霍奇金病。例如，霍奇金病可以是淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞减少型和/或淋巴细胞富集型。在一些实施方式中，癌症是白血病。在一些实施方式中，白血病是慢性白血病。慢性白血病的例子包括、但不限于慢性髓细胞性I (粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方式中，白血病是急性白血病。急性白血病的例子包括、但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病(例如，原始粒细胞性、前髓细胞性、粒-单核细胞型、单核细胞和红白血病)。在一些实施方式中，癌症是液状瘤(liquid tumor)或浆细胞瘤。浆细胞瘤包括、但
22不限于骨髓瘤。骨髓瘤包括、但不限于髓外浆细胞瘤、孤立性骨髓瘤和多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，浆细胞瘤是多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，癌症是多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤的例子包括、但不限于IgG多发性骨髓瘤、IgA多发性骨髓瘤、IgD多发性骨髓瘤、IgE多发性骨髓瘤和非分泌性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是隐袭性 (smoldering)或无痛性(indolent)多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对药物，如、但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex-)、阿霉素(Dox-)和美法仑(LR)可以是有抗性的。在一些实施方式中，癌症选自以下磷酸化-Akt阳性晚期实体肿瘤、非小细胞肺癌、肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、恶性黑色素瘤、肉瘤、顽固性和复发性白血病、非雄激素依赖型前列腺癌、晚期胰腺癌、再发生的激素敏感性前列腺癌、转移性HNSCC、转移性乳腺癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、卵巢癌、头颈癌、GIST和复发性上皮性卵巢癌。秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体本文所描述的方法包括施用包含秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的组合物。本文所使用的“秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体”是指含有两个(相同或不同)亚单元的秋水仙碱、硫代秋水仙碱或其衍生物的化合物。秋水仙碱或硫代秋水仙碱的“衍生物”包括、但不限于结构上与秋水仙碱或硫代秋水仙碱相似的化合物或者与秋水仙碱和硫代秋水仙碱属于相同总化学类别的化合物。通常，秋水仙碱或硫代秋水仙碱的衍生物或类似物保持与秋水仙碱或硫代秋水仙碱相似的生物、药理、化学和/或物理性质(包括，例如功能性)。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体包含至少一个硫代秋水仙碱亚单元。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体包含两个硫代秋水仙碱亚单元(以下称为“硫代秋水仙碱二聚体”)。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体包含两个秋水仙碱亚单元(以下称为“秋水仙碱二聚体”)。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体是式(I)的化合物
(I) 其中，每个亚单元中的B或者是甲氧基基团或者是甲硫基基团，当与R3联合时，R2是甲氧基、羟基或亚甲二氧基，当与民联合时, 是甲氧基、羟基或亚甲二氧基，并且X是连接基团。可用各种交联基团引入连接基团X。本领域的技术人员会认识到，二聚体的秋水仙碱或硫代秋水仙碱单体组分具有单一的反应性氨基；如果任何其它反应性(亲核)基团存在于中间体上，那么利用本领域众所周知的基团，它们可被容易地保护。对于保护基团的例子，参考，例如 Greene, Τ. W.禾口 P. G. Μ. Wuts，Protective Groups in OrRanic Synthesis, 第三版，Wiley =New York，1999，其内容在此通过引用其整体而被并入本文。因此，可以应用与胺官能度起反应的各种交联基团。在一些实施方式中，连接基团X包含至少一个碳原子。例如，商售的 (Sigma-Aldrich)试剂丙二酰氯——Cl-C (0)-CH2-C (0)-Cl可被用于形成秋水仙碱二聚体， 其中X基团是-CH2-。同样地，不同长度的其它二酰氯可被用于形成期望长度的X基团。例如，在式(II)中，当η = 8并且Y为CH2时，商售的(Sigma-Aldrich)试剂十二烷二酰二氯
(dodecanedioyl dichloride)-Cl-C (O)-(CH2)10-C (0) -Cl 可被用于合成二聚体，其中 X
基团是-(CH2) 1(Γ。对于其中Y是NH和η = 1的基团，当X是-NH-CH2CH2-时，试剂3-异氰酸根合丙酰氯(Organic Syntheses, Coll.第6卷，第715页(1988)；第59卷，第195页 (1979))可被用于合成连接基团X。其它众所周知的交联剂可被用于产生X连接体。本领域的技术人员参考Wong, Shan S. , Chemistry of Protein Con iuRation and Cross LinkinR, CRC Press =Boca Raton，1991，尤其地，第2章，第IV (B).节，第33_38页——涉及氨基基团反应性剂(reactive agent)；第4章，第II节，第75-103页——涉及氨基基团反应性交联剂；以及第7章，第209-220页——涉及适于交联含氨基化合物的试剂和程序的交联反应的程序和分析。上述Wong参考文献的全部内容，尤其是列举的具体的节，在此通过引用被并入本文。在一些实施方式中，秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体是式(II)的化合物
权利要求
1.治疗个体中的增生性疾病的方法，包括向个体施用a)有效量的组合物，其含有秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体，和b)有效量的抗-VEGF抗体。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括施用有效量的紫杉烷。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体是 IDN-5404o
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中所述秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体的形式为纳米颗粒。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述纳米颗粒包含所述秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和白蛋白。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述纳米颗粒包含以所述白蛋白包被的所述秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体。
7.根据权利要求5-6中任意一项所述的方法，其中所述组合物中的所述纳米颗粒的平均直径为不大于约200nm。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述紫杉烷的形式为纳米颗粒。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述紫杉烷纳米颗粒组合物包含紫杉烷和白蛋白。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述紫杉烷纳米颗粒组合物包含以所述白蛋白包被的紫杉烷。
11.根据权利要求8或10所述的方法，其中所述紫杉烷组合物中所述纳米颗粒的平均直径为不大于约200nm。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的方法，其中所述秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和所述抗-VEGF抗体被共同施用。
14.根据权利要求1-12中任意一项所述的方法，其中所述秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和所述抗-VEGF抗体被同时施用。
15.根据权利要求2-14中任意一项所述的方法，其中所述秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和所述紫杉烷被共同施用。
16.根据权利要求2-14中任意一项所述的方法，其中所述秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和所述紫杉烷被同时施用。
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的方法，其中所述秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体经静脉内被施用。
18.根据权利要求1-17中任意一项所述的方法，其中所述抗-VEGF抗体经静脉内被施用。
19.根据权利要求1-18中任意一项所述的方法，其中所述紫杉烷经静脉内被施用。
20.根据权利要求1-19中任意一项所述的方法，其中所述抗-VEGF抗体是贝伐单抗。
21.根据权利要求1-20中任意一项所述的方法，其中所述增生性疾病是癌症。
22.权利要求21所述的方法，其中所述癌症是血管瘤。
23.权利要求21所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结肠癌或前列腺癌任意之一。
24.权利要求21所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。
25.根据权利要求I-M中任意一项所述的方法，其中所述个体是人类。
全文摘要
本发明提供治疗增生性疾病(如，癌症)的联合治疗方法，包括给个体施用有效量的秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和抗-VEGF抗体。该方法还包括施用有效量的紫杉烷。秋水仙碱或硫代秋水仙碱二聚体和紫杉烷(如，紫杉醇)可以以纳米颗粒，如包含药物和载体蛋白，如白蛋白的纳米颗粒的形式存在。
文档编号A61K31/16GK102427728SQ201080019016
公开日2012年4月25日 申请日期2010年3月12日 优先权日2009年3月13日
发明者N·P·德赛, V·德留 申请人:阿布拉科斯生物科学有限公司