专利名称：L－2－(3,4－二甲氧基苄基)－2－脲基丙酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸的合成方法。
背景技术：
L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸(I)是合成脱羧酶抑制剂卡比多巴(II)的关键中间体，卡比多巴是一种用来治疗帕金森氏症的药物。
现有技术中，L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸(I)的化学合成方法是用(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸(III)与过量的氰酸钾反应制得(PL163125和ES2026759)。
该方法的缺点主要是反应收率不高，需要消耗大量的氰酸钾和盐酸，并产生大量含氰离子的废水，造成环境污染，反应后处理麻烦，工业化生产成本高。
发明内容本发明的目的是提供一种新的L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸的制备方法，该方法收率高，污染少，后处理工序简单，降低了生产成本，适合于大规模化生产。
本发明采用的技术方案如下如式(I)所示的L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸的制备方法(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯在室温下溶于有机溶剂，在催化剂的作用下在-20～60℃加入双(三氯甲基)碳酸酯，反应1～12小时后，再在-20～60℃下发生氨解反应1～12小时，过滤，将滤液与无机酸在20～100℃下反应1～12小时，冷却后过滤，即得所述L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸，所述的(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨解物∶无机酸的投料物质的量比为1∶0.33～1.0∶0.1～3.0∶2～10∶2～10，所述的催化剂为无机金属碱或碱金属盐或有机胺催化剂。
所述合成方法的反应式为
进一步，所述的催化剂为下列之一三甲胺、三乙胺、三丙胺、二乙基正丙胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、哌啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基异丙胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-乙甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丙基苯胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选为下列之一三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、碳酸钠、N，N-二甲基苯胺。
所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合C1～C8的烷烃或卤代烷烃，醚类或醇醚、C3～C8的环烷烃、苯、取代苯、二硫化碳或四氢呋喃。具体的，可选自下列之一或一种以上的任意组合正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二硫化碳、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯，所述的有机溶剂的用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量的2～20倍，优选3～10倍。
所述的氨解反应是在加入了氨解物的条件下进行的，所述的氨解物为氨气或氨水，优选为氨气。
加入无机酸的目的是进行水解反应，所述的无机酸可为下列之一盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸。优选为下列之一盐酸、硫酸、氢溴酸。
较为具体的，如上所述的制备方法为，(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯在有机溶剂中催化剂的作用下，在-20～20℃与双(三氯甲基)碳酸酯反应，再在-20～20℃下进行氨解反应，过滤，将滤液与无机酸在60～80℃下反应得所述L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸。
再进一步，所述的(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯在有机溶剂中催化剂的作用下，与双(三氯甲基)碳酸酯反应1～6h，通入氨气进行氨解反应1～6h，将滤液与无机酸反应1～6h得所述L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸。
具体的，所述的方法为将(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯溶于有机溶剂中，加入碱金属盐催化剂，在-20～20℃加入双(三氯甲基)碳酸酯，搅拌1～6小时，再在-20～20℃下通入氨气或加入氨水，继续搅拌1～6小时，反应毕过滤不溶物，将滤液与盐酸在60～80℃下反应1～6小时，冷却后析出大量白色固体，过滤，即得L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸，投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气(或氨水中的氨)∶盐酸为1∶0.33～0.5∶1.0～2.0∶3～6∶5～10，有机溶剂的用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量的8～10倍。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在1)反应条件温和、原料廉价易得，不需要使用超过量的氰酸钾；2)从根本上消除了传统工艺反应后处理麻烦、三废量大、污染严重等问题。
因此，本发明具有操作简单安全，反应收率高，生产成本低，三废量少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施例方式以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此实施例1其投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.35∶0.2∶4∶6，催化剂为三乙胺，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。
在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管和机械搅拌的500mL四口烧瓶内，室温下依次加入(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯25.3g(0.1mol)、催化剂2.02g(0.02mol)、二氯甲烷127g，开启搅拌，在-5～0℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(10.39g，0.035mol)的二氯甲烷(127g)溶液，搅拌反应4小时，TLC跟踪监测(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)至原料消失，在0～5℃下通入氨气(约8.5g)，继续搅拌4小时。过滤不溶物，往有机相滴入100ml稀盐酸(6N)，升温至80℃反应4小时，冷却后析出大量的固体，过滤，滤饼用冷水洗涤，干燥，得到白色粉末固体，21.15g，收率75％，熔点205.0-205.5℃，HPLC纯度99.0％。
实施例2其投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨水(以其中的氨计算)∶98％浓硫酸＝1∶0.35∶0.2∶4∶3，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。
在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管和机械搅拌的500mL四口烧瓶内，室温下依次加入(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯25.3g(0.1mol)、催化剂1.46g(0.02mol)、二氯甲烷127g，开启搅拌，在-5～0℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(10.39g，0.035mol)的二氯甲烷(127g)溶液，搅拌反应4小时，TLC跟踪监测(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)至原料消失，在0～5℃下加入25％氨水(27.2g)，继续搅拌4小时。过滤不溶物，往滤液中滴入16.3ml浓硫酸，升温至80℃反应4小时，冷却后析出大量的固体，过滤，滤饼用冷水洗涤，干燥，得到白色粉末固体，11.84g，收率42％，熔点205.2-205.6℃，HPLC纯度99.0％。
实施例3投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶48％氢溴酸＝1∶0.5∶1.0∶6∶10，催化剂为三乙胺，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为-20～-15℃，反应时间为6小时，其它操作同实施例1，产品收率为79％，熔点205.2-205.8℃，HPLC纯度为99.3％。
实施例4投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶25％氨水∶48％氢溴酸(以氢溴酸含量计)＝1∶0.8∶2.0∶4∶6，催化剂为吡啶，有机溶剂为1，2-二氯乙烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的8倍。氯甲酰化反应温度为-20～-15℃，反应时间为12小时，其它操作同实施例2，产品收率为37％，熔点205.5-205.8℃；HPLC纯度为99.3％。
实施例5投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶1.0∶3.0∶4∶6，催化剂为N，N-二甲基苯胺，有机溶剂为1，2-二氯乙烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的5倍。氯甲酰化反应温度为0～5℃，反应时间为2小时；盐酸水解温度为70℃，反应时间为6小时，其它操作同实施例1，产品收率为85％，熔点205.8-206.0℃；HPLC纯度为99.1％。
实施例6投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶48％氢溴酸＝1∶0.4∶1.0∶5∶6，催化剂为哌啶，有机溶剂为甲苯，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为0～5℃，反应时间为4小时。氨解温度为-5～0℃，反应时间为6小时，其它操作同实施例1，产品收率为70％，熔点205.0-205.5℃；HPLC纯度为99.1％。
实施例7投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.40∶3.0∶10∶10，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，有机溶剂为甲苯，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为10～15℃，反应时间为1小时，其它操作同实施例1，产品收率为68％，熔点205.1-205.4℃；HPLC纯度为99.1％。
实施例8投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶40％硫酸＝1∶1.0∶3.0∶4∶6，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，有机溶剂为三氯甲烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为0～5℃，反应时间为3小时。酸水解温度为90℃，反应时间为2小时，其它操作同实施例1，产品收率为78％，熔点205.8-206.0℃；HPLC纯度为99.5％。
实施例9
投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.4∶1.0∶3∶5，催化剂为N，N-二甲基乙酰胺，有机溶剂为正己烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的20倍。氯甲酰化反应温度为-5～0℃，反应时间为4小时；氨解温度为15～20℃，反应时间为1小时，其它操作同实施例1，产品收率为75％，熔点205.2-205.8℃；HPLC纯度为99.1％。
实施例10投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.8∶2.0∶4∶6，催化剂为碳酸氢钠，有机溶剂为环己烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的20倍。氯甲酰化和氨解温度反应温度均为-5～0℃，反应时间均为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为65％，熔点204.9-205.3℃；HPLC纯度为99.1％。
实施例11投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.4∶2.0∶4∶6，催化剂为碳酸钠，有机溶剂为1，2-二氯乙烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化和氨解温度反应温度均为-5～0℃，反应时间均为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为63％，熔点205.5-205.8℃；HPLC纯度为99.2％。
实施例12
投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.40∶1.0∶6∶10，催化剂为碳酸钠，有机溶剂为四氢呋喃，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的8倍。氯甲酰化反应温度为0～5℃，反应时间为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为81％，熔点205.7-206.0℃；HPLC纯度为99.1％。
实施例13投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.4∶1.0∶6∶10，催化剂为碳酸钠，有机溶剂为氯苯，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的8倍。氯甲酰化和氨解温度反应温度均为-5～0℃，反应时间均为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为81％，熔点204.6-205.1℃；HPLC纯度为99.1％。
实施例14投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶40％硫酸＝1∶0.4∶0.5∶4∶6，催化剂为碳酸钾，有机溶剂为1，2-二氯乙烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为-5～0℃，反应时间为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为74％，熔点205.2-205.5℃；HPLC纯度为99.0％。
实施例15投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.38∶1.0∶3∶5，催化剂为碳酸氢钾，有机溶剂为1，2-二氯乙烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为0～5℃，反应时间为3小时，其它操作同实施例1，产品收率为64％，熔点205.4-205.8℃；HPLC纯度为98.5％。
实施例16投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.42∶1.0∶4∶6，催化剂为N，N-二甲基苯胺，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为-5～0℃，反应时间为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为64％，熔点204.5-204.8℃；HPLC纯度为98.5％。
实施例17投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶48％氢溴酸＝1∶0.42∶1.0∶3∶5，催化剂为N，N-乙甲基苯胺，有机溶剂为三氯甲烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为-5～0℃，反应时间为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为74％，熔点205.6-205.8℃；HPLC纯度为99.2％。
实施例18投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.42∶0.5∶3∶5，催化剂为N，N-二乙基苯胺，有机溶剂为三氯甲烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为-5～0℃，反应时间为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为79％，熔点205.2-205.5℃；HPLC纯度为99.2％。
实施例19投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.42∶2∶5∶10，催化剂为三乙胺，有机溶剂为三氯甲烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的8倍。氯甲酰化反应温度为0～5℃，反应时间为3小时，其它操作同实施例1，产品收率为82％，熔点205.7-206.0℃；HPLC纯度为99.1％。
实施例20投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.5∶2∶4∶6，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，有机溶剂为1，2-二氯乙烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的5倍。氯甲酰化反应温度为0～5℃，反应时间为3小时，其它操作同实施例1，产品收率为80％，熔点205.2-205.5℃；HPLC纯度为99.3％。
实施例21投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.5∶2∶4∶6，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，有机溶剂为正己烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的20倍。氯甲酰化反应温度为-5～0℃，反应时间为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为78％，熔点204.6-205.0℃；HPLC纯度为99.1％。
实施例22投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.5∶1∶5∶10，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，有机溶剂为乙醚，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的20倍。氯甲酰化反应温度为-5～0℃，反应时间为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为75％，熔点205.4-205.8℃；HPLC纯度为99.2％。
实施例23投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.42∶1∶3∶6，催化剂为三乙胺，有机溶剂为乙醚，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的20倍。氯甲酰化反应温度为-5～0℃，反应时间为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为72％，熔点205.2-205.5℃；HPLC纯度为99.3％。
实施例24投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸＝1∶0.42∶1∶3∶6，催化剂为N，N-二乙基异丙胺，有机溶剂为环己烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的20倍。氯甲酰化反应温度为0～5℃，反应时间为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为73％，熔点204.8-205.5℃；HPLC纯度为99.3％。
实施例25投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶40％硫酸＝1∶0.6∶2∶5∶10，催化剂为三丙胺，有机溶剂为正己烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为0～5℃，反应时间为4小时，其它操作同实施例1，产品收率为75％，熔点205.5-205.8℃；HPLC纯度为99.0％。
实施例26投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶48％氢溴酸＝1∶0.42∶1∶3∶5，催化剂为N，N-二乙基苯胺，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量数的10倍。氯甲酰化反应温度为-5～0℃，反应时间为4小时，氨解温度为20～25℃，其它操作同实施例1，产品收率为78％，熔点205.7-206.0℃；HPLC纯度为99.3％。
权利要求
1.如式(I)所示的L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸的制备方法，其特征在于所述的方法为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯在室温下溶于有机溶剂，在催化剂的作用下在-20～60℃加入双(三氯甲基)碳酸酯，反应1～12小时后，再在-20～60℃下发生氨解反应1～12小时，过滤，将滤液与无机酸在20～100℃下反应1～12小时，冷却后过滤，即得所述L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸，所述的(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨解物∶无机酸的投料物质的量比为1∶0.33～1.0∶0.1～3.0∶2～10∶2～10，所述的催化剂为无机金属碱或碱金属盐或有机胺催化剂，
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为下列之一三甲胺、三乙胺、三丙胺、二乙基正丙胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、哌啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丙基苯胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为下列之一三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、碳酸钠、N，N-二甲基苯胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合C1～C8的烷烃或卤代烷烃，醚类或醇醚、C3～C8的环烷烃、苯、取代苯、二硫化碳或四氢呋喃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二硫化碳、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂的用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量的2～20倍。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氨解物为氨气或氨水。
8.如权利要求1～7之一所述的制备方法，其特征在于所述的(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯在有机溶剂中催化剂的作用下，在-20～20℃与双(三氯甲基)碳酸酯反应，再在-20～20℃下进行氨解反应，过滤，将滤液与无机酸在60～80℃下反应得所述L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯在有机溶剂中催化剂的作用下，与双(三氯甲基)碳酸酯反应1～6h，进行氨解反应1～6h，将滤液与无机酸反应1～6h得所述L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸。
10.如权利要求1～7之一所述的制备方法，其特征在于所述的方法为将(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯溶于有机溶剂中，加入碱金属盐催化剂，在-20～20℃加入双(三氯甲基)碳酸酯，搅拌1～6小时，再在-20～20℃下通入氨气，继续搅拌1～6小时，反应毕过滤不溶物，将滤液与盐酸在60～80℃下反应1～6小时，冷却后析出大量白色固体，过滤，即得L-2-(3，4-二甲氧基苄基)-2-脲基丙酸，投料物质的量比为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨气∶盐酸为1∶0.33～0.5∶1.0～2.0∶3～6∶5～10，有机溶剂的用量为(S)-2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)丙酸甲酯质量的8～10倍。
全文摘要
本发明涉及一种L－2－(3，4－二甲氧基苄基)－2－脲基丙酸的合成方法。(S)－2－氨基－2－(3，4－二甲氧基苄基)丙酸甲酯在室温下溶于有机溶剂，在无机金属碱或有机胺催化剂的作用下在－20～60℃加入双(三氯甲基)碳酸酯，反应1～12小时后，再在－20～60℃下发生氨解反应1～12小时，过滤，将滤液与无机酸在20～100℃下反应1～12小时，冷却后过滤，即得目标产物，所述的(S)－2－氨基－2－(3，4－二甲氧基苄基)丙酸甲酯∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂∶氨解物∶无机酸的投料物质的量比为1∶0.33～1.0∶0.1～3.0∶2～10∶2～10。本发明反应条件温和、原料廉价易得、操作简单安全，反应收率高，消除了传统工艺后处理麻烦、三废大、污染严重等问题，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07C273/00GK1986523SQ200610155480
公开日2007年6月27日 申请日期2006年12月26日 优先权日2006年12月26日
发明者钟为慧, 苏为科, 孙秀玲, 李振华 申请人:浙江工业大学