通过使用β-氯环戊烷的亲水性酯前药减少中心角膜增厚的制作方法

通过使用β-氯环戊烷的亲水性酯前药减少中心角膜增厚的制作方法
【专利摘要】本文提供用于治疗青光眼的组合物和方法。具体地说，提供下式的亲水性酯前药以及其减少中心角膜增厚的用途。
【专利说明】通过使用e-氯环戊烧的亲水性醋前药减少中心角膜増厚
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请是2013年8月23日提交的美国申请序列号13/974,975的部分继续申请，所 述申请要求2012年8月27日提交的美国临时申请序列号61/693,437的权益，所述申请都W 引用的方式整体并入本文。 发明领域：
[0003] 本发明设及氨基-氧代烷基醋前药及其在降低眼内压和治疗青光眼中的用途。
[0004] 发明背景：
[0005] 青光眼是世界上失明的主要原因之一，在美国有超过二百五十万人患有所述疾病 并且有数百万更多处于发展青光眼的风险中。随着人口老龄化，患有青光眼的个体的数目 将继续增长，因为老年人正不成比例地受影响。
[0006] 基于其病因学，青光眼可被分类成原发性青光眼和继发性青光眼。原发性青光眼， 也称为先天性青光眼，可W在没有其他眼部病状的情况下发生并且其潜在病因未知。然而， 已知的是，在原发性青光眼中观察到的眼内压（I0P)的升高是由眼睛的房水外流受阻引起。 继发性青光眼是由另一种预先存在的眼部疾病引起，所述眼部疾病如葡萄膜炎、眼内肿瘤、 增大性白内障（enlarged cataract)、中央视网膜静脉阻塞、眼外伤、手术程序和眼内出血。 通常，房水由后房外流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何干扰都会导致继 发性青光眼。
[0007] 用于青光眼的当前治疗目标在于通过减少所产生的房水的量或可替代地通过使 用机械手段增强流体流出眼睛来降低眼睛中的压力。用于治疗青光眼的局部施加的药剂包 括缩瞳剂(例如Isop化⑩I；.品（Carpine)、〇cusert?、Pilocar?和削〇pine@)和肾上腺素 (例如邱ifiin⑩和Propine?)，其增加流体外流;郎且断剂（例如Betagan?、Betimol?、 技e的ptic液、Ocupress饭、Timoptic够、Optipranalol·?)、碳酸酢酶抑制剂和α肾上腺素 能激动剂（例如Alphagan液、lopidine⑥、Tmsop协;），其减少流体的量；W及前列腺素 类似物(例如LumigaiT货、民escuia饭、Travatan够、Xalatan取），其通过第二引流途径增 加流体外流。
[000引用于治疗青光眼的眼用组合物的局部施加要求药物渗透通过角膜且进入包含房 水的前房，其然后引流至常规外流途径中。通过在施莱姆管和葡萄膜-巩膜途径中起作用的 药物降低眼内压。药物渗透穿过角膜要求疏水性特性与亲水性特性的平衡。为了扩散至角 膜中，药物必须是在非极性介质中足够可溶的，并且它必须是在水性介质中足够可溶的W 便扩散出角膜进入房水。
[0009]用于治疗青光眼的潜在有用的药物可作为前药醋递送。使用酶裂解(例如在角膜 中）W再生活性化合物的前药醋可增强药物渗透穿过角膜进入前房。然而，许多醋过于疏水 性而不能扩散出角膜的相对非极性外层且进入房水。此外，运类化合物经常不足够可溶来 在水溶液中配制。在本领域中需要具有渗透穿过角膜进入前房的能力的眼用组合物。同时， 运类组合物需要展示足够的亲水性特性w在水溶液中配制且在前房中可溶。本文提供了解 决本领域中的运些和其他需求的组合物和方法。
[0010] 发明概述；
[0011] -方面，提供一种化合物，其具有下式：
[0012]
[0013] 其中；
[0014] X是邸2邸2、顺式-CH=CH、内亚芳基（interay 1 ene)、CH2S、邸2〇或烘，
[00巧]Y是打-C3烷基、o、s、单键、双键或嚷吩，
[0016] Z是内亚芳基、打-C3烷基、SC出、0C出、单键或双键，
[0017] U是0、C1、H-化、H-H、H-OH、H-C1、H-F或H-CN，并且其中虚线键表示单键或双键，
[001引 R1独立地选自由W下组成的组:H、Ci-C6烷基和打-〔6径基烷基、-OH和
[0019] R2独立地选自由W下组成的组:H、Ci-C6烷基、打-C6径基烷基和-OH，
[0020] R3独立地是H、Ci-C6烷基和。-CsH基烷基、-OH或R，
[0021] η 是 0-8,
[0022] γ?是C = 0或单键，
[0023] Zi 是N、NH、NH2、CH2或-OH
[0024] nl是0-2，
[0025] R是H、烷基和C出0H，
[00%] Ar是被单取代、二取代或Ξ取代的芳基或杂芳基且被选自由W下组成的组取代： Cl - C6烷基、径基烷基、芳基、面素、OR、C的、C (0) r4、C0的、S02N (R4) 2、S〇2畑2、N02和CN，其中所述 取代的化合物可相同或不同；
[0027] R4是H、Ci-C6烷基和烷基芳基或独立地选自H、Ci-C6烷基和烷基芳基。
[0028] 另一方面，提供一种眼用药物组合物，其包含本文和其实施方案提供的化合物W 及药学上可接受的载体。
[0029] 另一方面，提供一种治疗人中的眼科疾病的方法。所述方法包括向有需要的受试 者施用治疗有效量的本文和其实施方案提供的化合物。
[0030] 另一方面，提供一种减少角膜增厚的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用 治疗有效量的本文和其实施方案提供的化合物。
[0031] 发明详述：
[0032] I.定义
[0033] 本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。根据在化学领域已知 的化学价的标准规则对本文所示的化学结构和化学式进行构建。
[0034] 在通过其常规化学式(从左至右书写）规定取代基团的情况下，其同样涵盖从右到 左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如，-C出0-等同于-0C出-。
[0035] 术语"烷基"本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指直链（即， 非支链的）或支链的链，或其组合，其可为完全饱和的（在本文被称为"饱和烷基"）、单或多 不饱和的并且可包括二价和多价基团、具有指定的碳原子数（即，Ci-Cio意指一至十个碳）。 在一些实施方案中，作为本文提供的化合物的取代基提出的所有烷基是饱和烷基。饱和控 基的实例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、叔下基、异下基、仲下基、其 同系物和异构体(例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等）的基团。不饱和烷基是具有一个 或多个双键或Ξ键的烷基。"烷氧基"是经由氧接头(-0-)连接至分子的其余部分的烷基。 "烧硫基"是经由硫接头(-S-)连接至分子的其余部分的烷基。"面代烷氧基"是被面素取代 的烷氧基。当面素是氣时，其在本文被称为"氣烷氧基"。术语"烷基"包括饱和烷基、締基和 烘基。饱和烷基可具有1至10或1至6个碳原子。术语"締基"本身或作为另一个取代基的部 分，除非另有说明，否则意指具有一个或多个双键的直链（即，非支链的）或支链的控链(例 如，两个至十个或两个至六个碳原子）。不饱和烷基的实例包括但不限于乙締基、2-丙締基、 己豆基、2-异戊締基、2-( T二締基）、2，4-戊二締基、3- (1，4-戊二締基)等。术语"烘堂'本身 或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指具有一个或多个Ξ键的直链（即，非 支链的）或支链的控链(例如，两个至十个或两个至六个碳原子）。烘基的实例包括但不限于 乙烘基、1-丙烘基和3-丙烘基、3-下烘基等。
[0036] 术语"亚烷基"、"亚締基"和"亚烘基"本身或作为另一个取代基的部分意指衍生自烧 基、締基或烘基的二价基团，如所例示但不限于，亚甲基、亚乙基、-册册册册-、亚乙締基等。
[0037] 如本文所用的术语"氨基"意指-N出。如本文所用的术语"簇基"意指-C00H。
[0038] 术语"杂烷基"本身或与另一个术语组合，除非另有说明，否则意指稳定的直链或 支链或其组合，其包括至少一个碳原子和选自由〇、N、P、Si或S组成的组的至少一个杂原子， 并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季胺化。杂原子〇、N、P和S 和Si可置于杂烷基的任何内部位置或烷基连接到分子的其余部分所处的位置处。实例包括 但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-C 出、-CH2-CH2-N (邸3) -C 出、-CH2-S-CH2-CH3、-C 出- C出、-S (0) -C出、-CH2-CH2-S (0) 2-C 出、-CH=CH-0-C出、-S i (C出）3、-CH2-CH=N-0C出、-CH=CH- N(C曲）-C曲、-0-C曲、-0-C此-C曲和-CN。最多两个杂原子可W是连续的，如，例如，-C此-NH- 0邸3。类似地，术语"杂亚烷基"本身或作为另一个取代基的部分意指衍生自杂烷基的二价基 团，如所例示但不限于-C出-C比-S-C比-C比-和-C比-S-C出-C比-NH-C出-。对于杂亚烷基，杂原子 还可占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基 等）。如上所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接至分子的剩余部分的那些基团。
[0039] 术语"环烷基"和"杂环烷基"本身或与其他术语组合，除非另有说明，否则分别表 示"烷基"和"杂烷基"的非芳香族环状型式（例如，具有4至8个环原子）。另外，对于杂环烧 基，杂原子可占据杂环连接至分子的其余部分所处的位置处。杂环烷基可包括选自N、0或S (〇)n，的一个或两个环杂原子，其中η'是0至2的整数，剩余环原子是碳。杂环烷基或环烷基环 任选地稠合至如本文定义的一个或多个芳基或杂芳基环(例如，其中芳基和杂芳基环是单 环的）。稠合至单环芳基或杂芳基环的杂环烷基或环烷基环可在本申请中被称为"双环杂环 烷基"环或"双环环烷基"环。此外，在杂环烷基环中的一个或两个环碳原子可任选被-C0-基 团置换。更确切的说，术语杂环烷基包括但不限于化咯烷基、赃晚基、高赃晚基、2-氧代化咯 烷基、2-氧代赃晚基、吗P林代、赃嗦基、四氨R比喃基、硫代吗嘟代、二氨吗I噪基等。当杂环烷基 环为不饱和的时，它可包含一个或两个环双键，条件是所述环不是芳香族的。当杂环烷基包 含至少一个氮原子时，它在本文中也可被称为杂环氨基并且是杂环烷基的子集。当杂环烧 基为饱和环并且未被稠合至如上所述的芳基或杂芳基环上时，它在本文中可被称为饱和单 环杂环烷基。环烷基的实例包括但不限于:环丙基、环下基、环戊基、环己基、1-环己締基、3- 环己締基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1，2,5,6-四氨化晚基）、1-赃晚基、 2- 赃晚基、3-赃晚基、4-吗嘟基、3-吗嘟基、四氨巧喃-2-基、四氨巧喃-3-基、四氨嚷吩-2- 基、四氨嚷吩-3-基、1-赃嗦基、2-赃嗦基等。"亚环烷基"和"亚杂环烷基"独自或作为另一个 取代基的部分分别意指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
[0040] 术语"面代"或"面素"本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指 氣、氯、漠或舰原子。另外，如"面代烷基"的术语意指包括单面代烷基和多面代烷基。例如， 术语"面代(C广C4)烷基"意指包括但不限于氣甲基、二氣甲基、；氣甲基、2,2,2-;氣乙基、 4-氯下基、3-漠丙基等。
[0041] 术语"酷基"意指-C(0)R，其中R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、 取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代 的杂芳基。
[0042] 除非另有说明，否则术语"芳基"意指芳香族取代基，其可W是单环或多环(优选1- 3个环），它们可稠合在一起（即稠环芳基)或共价连接。稠环芳基是指稠合在一起的多个环， 其中至少一个稠合环是芳环(例如，苯基、1-糞基、2-糞基或4-双苯基）。术语"杂芳基"是指 芳基(或环），其含有一个或多个(例如4)个选自N、0和S的杂原子，其中氮和硫原子任选地被 氧化，并且氮原子任选地被季锭化，剩余的环原子是碳。杂芳基可W是5至14(例如，5至10) 个环原子的单价单环、双环或Ξ环(例如，单环或双环)芳香族基团，其中一个或多个(例如， 一个、两个或Ξ个或四个)环原子是选自N、0或S的杂原子。实例包括但不限于嚷吩基、异吗I 噪基、苯并嗯挫基、化嗦基、Ξ挫基、四挫基、1 -化咯基、2-化咯基、3-化咯基、3-化挫基、2-咪 挫基、4-咪挫基、化嗦基、2-嗯挫基、4-嗯挫基、5-嗯挫基、3-异嗯挫基、4-异嗯挫基、5-异嗯 挫基、2-嚷挫基、4-嚷挫基、5-嚷挫基、2-巧喃基、3-巧喃基，2-嚷吩基、3-嚷吩基、2-化晚基、 3- 化晚基、4-化晚基、2-喀晚基、4-喀晚基、5-苯并嚷挫基、2-苯并咪挫基、5-吗I噪基、1-异哇 嘟基、5-异哇嘟基、2-哇喔嘟基、5-哇喔嘟基、3-哇嘟基和6-哇嘟基。因此，术语"杂芳基"包 括稠环杂芳基（即稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳环）。5,6-稠环杂芳基是 指两个稠合在一起的环，其中一个环具有5元，且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是 杂芳环。同样，6,6-稠环杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6元，且另一个环 具有6元，并且其中至少一个环是杂芳环。并且6,5-稠环杂芳基是指两个稠合在一起的环， 其中一个环具有6元，且另一个环具有5元，并且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基可通过碳 或杂原子连接至分子的其余部分。"亚芳基"和"亚杂芳基"独自或作为另一个取代基的部分 分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。
[0043] 术语"芳基烷基"和"杂芳基烷基"意指包括其中芳基或杂芳基连接至烷基的那些 基团（例如，苄基、苯乙基、化晚基甲基等），包括其中碳原子(例如，亚甲基）已被例如氧原子 (例如，苯氧基甲基、2-化晚基氧基甲基、3-(1-糞氧基)丙基等)置换的那些烷基。
[0044] 如本文所用，术语"氧代"意指双键键合至碳原子的氧。如本文所用的术语"幾基" 是指-c(o)-基团。
[0045] 按本领域惯例，符号"、*vw ''指示取代基的连接点。
[0046] "任选"或"任选地"意指随后描述的事件或情况可能但无需发生，并且本描述包括 其中事件或情况发生的情形W及其中事件或情况不发生的情形。例如，"任选被烷基取代的 杂环烷基"意指烷基可能但无需存在，并且所述描述包括其中杂环烷基被烷基取代的情况 W及其中杂环烷基未被烷基取代的情况。
[0047] 如本文所用，术语"烷基横酷基"意指具有式-S(02)-R'的部分，其中R'为如上文所 定义的烷基。R'可具有特定数目的碳(例如，乂1-〔4烷基横酷基"）。
[004引除非另外说明，否则W上术语(例如，"烷基"、"杂烷基"、"芳基"和"杂芳基"）中的 每个意指包括所指示基团的取代和未取代形式。
[0049] 烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、締基、杂亚烷基、杂締基、烘基、环烷基、杂环 烷基、环締基和杂环締基的那些基团）的取代基可W是选自但不限于W下的多种基团中的 一个或多个:-〇R'、=0、=NR'、=N-〇R'、-NR'lT、-SR'、-面素、-SiR'mr '、-0C(0)R'、-C(0) R'、-C02R'、-C0NR'r、-0C(0)NR'lT、-NlTC(0)R'、-NR'-C(0)Nr 护 '、-NITC(0)2R'、-NR'-C (NR'inr '）=NIT'、-NR-C(NR'in =NIT'、-S(0)R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'IT、-NRS02R'、-CN 和-N02,数目从0至(2m'+l)变化，其中m'为所述基团中碳原子的总数。R'、R"、R"'和R""各自 独立地指氨、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的芳基(例如，被1-3个面素取代的芳基）、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫 代烷氧基，或芳基烷基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个运 些基团时，每个R基团独立地选择为每个3'、护、护'和护"基团。当3'和护连接至相同的氮原 子时，它们可与氮原子组合W形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R"意指包括但不限于1- 化咯烷基和4-吗嘟基。由取代基的W上论述，本领域技术人员将理解，术语"烷基"意指包括 具有结合至除氨基团之外的基团的碳原子的基团，如面代烷基(例如，-CF3和-C此CF3)和酷 基（例女日，-c(o)c出、-c(o)c的、-c(0)c出0C出等）。
[0050] 类似于对于烷基基团所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是不同的并且选自例 如：面素、-OR'、-NR'lT、-SR'、-面素、-SiR'r 护 '、-0C(0)R'、-C(0)R'、-C02R'、-C0NR'lT、- 0C(0)NR'IT、-NlTC(0)R'、-NR'-C(0)NR'lT、-NITC(0)2R'、-NR-C(NR'mr '）=NIT'、-NR'-C (NR'IT) =Nr '、-S(0)R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'r、-NR'S02R'、-CN 和-N02、-R'、-化、-CH (化)2、氣代(C1-C4)烷氧基和氣代(C1-C4)烷基，数目从0至芳环体系上开放价键的总数变化； 并且其中R'、r、R"'和r"优选地独立地选自氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，W及取代 或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个运些 基团时，每个R基团独立地选择为每个R '、R"、R" '和R""基团。
[0051] 芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地形成式-1'-(：(0)- (CRR '）q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-0-、-CRR ' -或单键，并且q为0至3的整数。或者， 芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代， 其中 A和B独立地是-CRR'-、-0-、-NR-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-S(0)2NR'-或单键，并且r是l至 4的整数。运样形成的新环的单键中的一个可任选被双键替代。或者，芳环或杂芳环的相邻 原子上的取代基中的两个可任选地被式-仰1〇3-乂'-(护护'）<1-的取代基代替，其中3和(1独 立地是0 至3的整数，并且 X'是-0-、-NR'-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-或-S(0)2NR'-。取代基 R、R'、 r和r'优选地独立地选自氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的杂环烷基、取代或未取代的芳基W及取代或未取代的杂芳基。
[0052] 除非另外说明，术语"杂原子"或"环杂原子"意指包括氧(0)、氮(N)、硫(S)、憐(P) 和娃(Si)。
[0053] 如本文所用，"取代基团"意指选自W下部分的基团：
[0054] (A)-OH、-畑2、-SH、-CN、-肌、-N02、氧代、面素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未 取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，W及
[0055] (B)被选自W下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和 杂芳基：
[0化6] (i)氧代、-OH、-畑2、-甜、-CN、-C的、-N02、面素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未 取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，W及 [0057] (ii)被选自W下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基 和杂芳基：
[0化引 （a)氧代、-OH、-畑2、-甜、-CN、-C的、-N02、面素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未 取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，W及
[0059] (b)被选自W下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或 杂芳基:氧代、-OH、-畑2、-甜、-CN、-C的、-N02、面素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代 的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基W及未取代的杂芳基。
[0060] 如本文所用的"大小限制的取代基"或"大小限制的取代基基团"意指选自上文针 对"取代基基团"所述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未 取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每 个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C4-C8环烷基，并且每个取代的或未取代的 杂环烷基是取代的或未取代的4至8元杂环烷基。
[0061 ]如本文所用的"低级取代基"或"低级取代基基团"意指选自上文针对"取代基基 团"所述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8 烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未 取代的环烷基是取代的或未取代的C5-C7环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取 代的或未取代的5至7元杂环烷基。
[0062] 除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意指包括所述结构的所有立体化学形 式;例如，每个不对称中屯、的R和S构型W及顺式和反式构型。因此，本发明化合物的单一立 体化学异构体W及对映异构体和非对映异构体混合物在本发明的范围内。
[0063] 本发明的化合物可具有不对称中屯、和/或几何异构体。含有不对称取代的原子的 本发明化合物可W光学活性形式或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备光学活性形 式，如通过将物质拆分。除非明确指示具体立体化学或异构形式，否则所有手性、非对映异 构、外消旋形式都在本发明的范围内。所有可能的互变异构体W及顺式和反式异构体如其 单独形式和混合物在本发明的范围内。此外，如本文所用，术语烷基包括烷基的所有可能的 异构形式，虽然仅列出一些实例。此外，当环状基团如芳基、杂芳基、杂环烷基被取代时，它 们包括所有位置异构体，虽然仅列出一些实例。此外，本文公开的化合物的所有多态形式 (包括非晶形形式)和水合物都在本发明的范围内。
[0064] 本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中屯、）或双键;外消旋体、非对映异 构体、互变异构体、几何异构体和单独的异构体均涵盖于本发明的范围内，对映异构体也一 样。本发明的化合物不包括本领域中已知的太不稳定而无法合成和/或分离的那些。
[0065] 除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意指包括仅在一个或多个同位素富集的原 子的存在上不同的化合物。例如，具有本发明的结构，除了由気或氣替代了氨，或由"c-或 i4c-富集的碳替代碳外的化合物在本发明的范围内。
[0066] 本发明的化合物也可在构成所述化合物的一个或多个原子中含有非天然比例的原子 同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素例如像氣神)、舰-125严中或碳-14(1?)进行放射 标记。本发明的化合物的所有同位素变型，无论是否为放射性的，均涵盖在本发明的范围内。
[0067] 术语"一个"、"一种"当提及本文的一组取代基使用时意指至少一个。例如，在化合 物被"一个"烷基或芳基取代的情况下，所述化合物任选地被至少一个烷基和/或至少一个 芳基取代。
[0068] 除非另外指示，在本文公开的化合物的背景下术语"衍生物"是指通过化学修饰得 到的化合物，例如，通过键合一个或多个如本文所述的取代基。
[0069] 在部分被R取代基取代的情况下，所述基团可被称为"R-取代的"。在部分为R取代 的时，所述部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基任选地为不同的。例如，在本文的 部分为ria取代的或未取代的烷基的情况下，多个ria取代基可连接至烷基部分，其中每个ria 取代基任选地为不同的。在R取代的部分被多个R取代基取代的情况下，R取代基中的每个在 本文可使用上标（'）进行区分，如R'、R"等。例如，在部分为Ria取代或未取代的烷基并且所述 部分被多个Ria取代基取代的情况下，多个RIa取代基可区分为rIa'、r1a"、r1a" '等。在一些实 施方案中，多个R取代基是3个。在一些实施方案中，多个R取代基是2个。
[0070] 本发明化合物的描述受限于本领域技术人员已知的化学键合的原理。因此，在基 团可被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，对所述取代进行选择，W便遵循化学键 合的原理并且得到运样的化合物，所述化合物并非固有地不稳定和/或本领域的普通技术 人员将已知为在环境条件(如水性、中性W及若干已知的生理条件)下可能不稳定。例如，根 据本领域技术人员已知的化学键合的原理，杂环烷基或杂芳基通过环杂原子连接至分子的 其余部分，从而避免固有地不稳定化合物。
[0071] 术语"前药"根据其平常普通意义使用并且意图意指需要化学或酶转化W便在产 生药理学作用之前在体内释放活性母体药物的化合物。
[0072] "药学上可接受的载体"或"药学上可接受的赋形剂"意指总体上安全、无毒，并且 在生物学上W及其他方面并非不合需要的适用于制备药物组合物的载体或赋形剂，并且包 括可为兽医使用W及人药物使用接受的载体或赋形剂。如本说明书和权利要求中所用的 "药学上可接受的载体/赋形剂"包括一种和多于一种所述赋形剂。
[0073] 术语"治疗（treating)"或"治疗（treatment)"是指治疗或改善损伤、病变或病状 的任何成功现象，包括任何客观或主观参数，如减轻;缓解;削弱症状或使损伤、病变或病状 更可被患者耐受;减缓退化或衰退的速率;使退化终点的致虚弱性较小;改善患者的身体或 精神健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数;包括身体检查、神经精神病学测验 和/或精神病学评估的结果。例如，本文所呈现的某些方法通过降低癌症的发病率、抑制其 生长和/或造成癌症的缓解来成功地治疗癌症。
[0074] 化合物的"有效量"是足W促成疾病的治疗、预防或一种或多种症状的减少的量。 当关于疾病治疗叙述时，"有效量"还可W被称为"治疗有效量"。一种或多种症状的"减少" (W及此短语的语法等效物)意指一种或多种症状的严重程度或频率的降低，或一种或多种 症状的消除。药物的"预防有效量"是在向受试者施用时将具有预期预防作用，例如防止或 延迟疾病、病症或病状的发作(或复发），或降低疾病、病症或病状或其症状的发作(或复发） 的可能性的药物的量。完全的预防作用并不一定由于施用一次剂量而出现，而可仅在施用 一系列剂量之后才出现。因此，可W -次或多次施用来施用预防有效量。
[0075] 在本文描述的方法的背景中术语"局部"在通常意义上设及施用化合物或药物组 合物，所述化合物或药物组合物并入适合的药物载体中并且在受试者的局部治疗部位处施 用。因此，术语"局部药物组合物"包括其中化合物通过与局部治疗部位(例如，眼睛或皮肤） 直接接触外部施用的那些药物形式。术语"局部眼部药物组合物"是指适合用于直接施用至 眼睛的药物组合物。术语"局部表皮药物组合物"是指适合用于直接施用至皮肤的表皮层 (例如，眼险、眉、头皮或身体）的药物组合物。术语"局部施用"是指通过与局部治疗部位直 接接触而外部施用。术语"局部表皮施用"是指通过与表皮直接接触而外部施用。术语"局部 眼部施用"是指通过与眼睛直接接触而外部施用。
[0076] II.组合物
[0077] W下段落中说明本发明的一些实施方案：
[0078] 1)-种化合物，其具有式：
[0079]
[0080] 其中，
[0081 ] X是邸2邸2、顺式-CH=CH、内亚芳基、CH2S、邸2〇或烘，
[0082] Y是C1-C3烷基、0、S、单键、双键或嚷吩，
[0083] Z是内亚芳基、打-C3烷基、SC出、0C出、单键或双键，
[0084] U是0、C1、H-H、H-OH、H-C1、H-F或H-CN，并且其中虚线键表示单键或双键，
[0085] Ri独立地选自由W下组成的组:H^-C6烷基和打-C6径基烷基、-OH和
[0086] R2独立地选自由W下组成的组:H、Ci-C6烷基、打-C6^基烷基和-OH，
[0087] R3独立地是H、Ci-C6烷基和。-CsH基烷基、-OH或R，
[008引 η 是 0-8，
[0089] γ?是C = 0或单键，
[0090] Zi 是N、NH、NH2、CH2或-OH
[0091] nl是0-2，
[0092] R是Η、烷基和C出OH，
[0093] Ar是被单取代、二取代或Ξ取代的芳基或杂芳基且被选自由W下组成的组取代： Ci-Cs烷基、径基烷基、芳基、面素、0R、C的、C(0)R4、C0的、S02N(R4)2、S02畑2、N02和CN，其中所述 取代的化合物可相同或不同；
[0094] R4是H、Ci-C6烷基和烷基芳基或独立地选自H、打-C6烷基和烷基芳基。
[00对 2.如段落1所述的化合物，其中所述X是C出C出或C出C出C出。
[0096] 3.如段落2所述的化合物，其中Y是嚷吩。
[0097] 4.如段落3所述的化合物，其中Z是单键。
[009引5.如段落4所述的化合物，其中R哺R3是Η并且η是0且Υ?是0。
[0099] 6.如段落5所述的化合物，其中Zi是N，Ri是C2^基烷基且nl是2。
[0100] 7.如段落6所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0101] 8.如段落5所述的化合物，其中Z堪N，并且Ri是C3^基烷基且nl是1。
[010^ 9.如段落8所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0103] 10.如段落4所述的化合物，其中R2是Cl径基烷基并且R3是打径基烷基。
[0104] 11.如段落10所述的化合物，其中Υ?是〇，Zi是N，Ri是Η并且nl是2。
[01化]12.如段落11所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0106] 13.如段落4所述的化合物，其中R2是Cl径基烷基并且R3是R。
[0107] 14.如段落13所述的化合物，其中R选自由H、烷基和C出0H组成的组。
[010引15.如段落14所述的化合物，其中η是0，γ?是单键且Zi是C出。
[0109] 16.如段落15所述的化合物，其中Ri是-OH且nl是1。
[0110] 17.如段落15所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0111] 18.如段落1所述的化合物，其选自由W下组成的组：
[0112]
[0119] 20.如段落1所述的化合物，其具有下式：
[0120]
[0121] 其中，
[0122] X 是 CH2C 出或顺式-CH=CH，
[0123] Y是单键、双键或嚷吩，
[0124] Z是C1-C3烷基、SC出、0C出、单键或双键，
[0125] U是面素或Cl，
[01%] r1独立地选自由W下组成的组:H、-〇H和Cl-C3^基烷基，
[0127] R2独立地选自由W下组成的组:H、Ci-C6烷基、打-C6^基烷基和-OH，
[012引 R3独立地选自由W下组成的组:H、Ci-C6烷基和打-〔6径基烷基、-OH或R，
[0129] η 是 0-3，
[0130] γ?是C=0或单键，
[0131] Zi 是N、NH2、CH2 或-OH
[0132] nl是0-2，
[0133] R是H、烷基和C出0H，W及，
[0134] Ar是被单取代、二取代或Ξ取代的芳基或杂芳基且被选自由面素和C1组成的组取代。 [01对 21.如段落20所述的化合物，其中X是C出C出。
[0136] 22.如段落21所述的化合物，其中Y是嚷吩。
[0137] 23.如段落22所述的化合物，其中Z是单键。
[013引24.如段落22所述的化合物，其中R2是-册，R3是H，n是1，γ?是单键，Zi是-OH且nl是0。
[0139] 25.如段落22所述的化合物，其中R堪-册，R堪甜3，n是1，γ?是单键，Z诣-OH且nl是0。
[0140] 26.如段落22所述的化合物，其中R2是-册，R3是册册，η是1，γ?是单键，Z诣-OH且nl是0。
[0141] 27.如段落22所述的化合物，其中R2是C1径基烷基，R3是C1径基烷基，η是1，γ?是单 键，Zi是Ν出且nl是0。
[0142] 28.如段落22所述的化合物，其中R2是C1径基烷基，R3是C1径基烷基，η是2，γ?是单 键，Zi是Ν出且nl是0。
[0143] 29.如段落22所述的化合物，其中R2是C1径基烷基，R3是C1径基烷基，η是3，γ?是单 键，Zi是Ν出且nl是0。
[0144] 30.如段落22所述的化合物，其中R2是H，R3是H，n是0，Υ1是C = 0且Z1是N，并且R1是 C2^基烷基且nl是2。
[0145] 31.如段落22所述的化合物，其中R2是H，R3是H，n是0，Υ1是C = 0且Z1是N，并且R1是 C2^基烷基且nl是2。
[0146] 32.如段落22-31所述的化合物，其中U是C1且Ar是芳基。
[0147] 33.如段落32所述的化合物，其中芳基被C1取代。
[0148] 34.如段落33所述的化合物，其中芳基被C1二取代。
[0149] 35)-种化合物，其具有下式：
[0150]
[0151] 其中，
[01对 X是。-C3烷基、顺式-CH=CH、内亚芳基、C出S、C出0或烘，
[0153] Υ是Ci-C3烷基、0、S、单键、双键或嚷吩，
[0154] Z是内亚芳基、打-C3烷基、SC出、0C出、单键或双键，
[01巧]U是0、H-H、H-OH、H-C1、H-F或H-CN，并且其中虚线键表示单键或双键，
[0156] r1独立地选自由W下组成的组:H、Ci-C6烷基、打-C6^基烷基、-OH和
[0157] R2独立地选自由W下组成的组:H、Ci-C6烷基、打-C6^基烷基和-OH，
[015引 R3独立地是Η、Cl - C6烷基、打-〔6径基烷基或-OH，
[0159] η 是 0-3，
[0160] γ?是C = 0、Ci-C3^基烷基或单键，
[0161] Zi 是N、NH、NH2、CH2、
或-OH，
[0162] nl是0-2,
[0163] Ar是被单取代、二取代或Ξ取代的芳基或杂芳基且被选自由W下组成的组取代： Cl - C6烷基、径基烷基、芳基、面素、OR、C的、C (0) r4、C0的、S02N (R4) 2、S〇2畑2、N02和CN，其中所述 取代的化合物可相同或不同；
[0164] R4是H、Ci-C6烷基和烷基芳基或独立地选自H、Ci-C6烷基和烷基芳基。
[0165] 36.如段落35所述的化合物，其中所述X是C出C出。
[0166] 37.如段落36所述的化合物，其中Y是嚷吩。
[0167] 38.如段落37所述的化合物，其中Z是单键。
[0168] 39.如段落38所述的化合物，其中R2是-OH且R3是Η或C曲，并且η是0且γ?是单键，Zi 是-〇H且nl是0。
[0169] 40.如段落39所述的化合物，其中U是H-C1。。
[0170] 41.如段落40所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代。
[0171] 42.如段落41所述的化合物，其中R哺R3是H，n是0，γ?是C = 0，Zi是NdRI是C此C此0H， 且nl是2。
[0172] 43.如段落42所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是H-C1。
[0173] 44.如段落43所述的化合物，其中R2和R3是H，n是0，γ?是C = 0，Zi是NH，且R1是
[0174] 45.如段落44所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是H-C1。。
[0175] 46.如段落45所述的化合物，其中R哺R3是C出-OH，η是1，γ?是C = 0，Zi是畑2，nl是0， 并且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
[0176] 47.如段落46所述的化合物，其中R哺R3是C出-〇H，n是2，γ?是C = 0，Zi是畑2，nl是0， 并且Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0177] 48.如段落47所述的化合物，其中R哺R3是C出-〇H，n是3，γ?是C = 0，Zi是畑2，nl是0， 并且Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0178] 49.如段落48所述的化合物，其选自由W下组成的组：
[0179]
[0184] 50.如段落1或35所述的化合物，其具有下式：
[0185]
[0186] 其中，
[0187] X是Ci-C3烷基和OfcC出邸2，
[0188] Y是单键、双键或嚷吩，
[0189] Z是C1-C3烷基或单键，
[0190] U是面素或H-C1，
[0191] Ri独立地选自由W下组成的组:H、-〇H和Cl-C3^基烷基、C也0H和
[OW] R2独立地选自由W下组成的组:H、Ci-C6烷基、打-C3^基烷基或-OH，
[0193] R3独立地选自由W下组成的组:H、Ci-C6烷基和Ci-C6^基烷基、-OH或R，
[0194] η 是 0-3，
[01巧]γ?是C = 0、C1 -C3^基烷基、C出0Η或单键，
[0196] Zi 是N、NH、NH2、-OH
[0197] nl是0-2，
[019引 R是H、烷基和CH20H，国
[0199] Ar是被单取代、二取代或Ξ取代的芳基或杂芳基且被选自由面素和C1组成的组取代。
[0200] 51.根据段落50所述的化合物，其中X是C出C出C出，，Y是嚷吩，并且Z是单键。
[020。 52.如段落51所述的化合物，其中R2是-OH且R3是Η或邸3，并且η是0且γ?是单键，Zi 是-OH且nl是0。
[0202] 53.如段落52所述的化合物，其中R哺R3是C出-〇H，n是1-3，γ?是C = 0，Zi是畑2，nl是 0，并且Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0203] 54. -种化合物，其选自由W下组成的组：
[0204]
[0205]
[0206]
[0210]在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
[0211]
[0212] 其中所述化合物具有式(III)的结构，η是1至10,并且R2d在每次出现时独立地是氨 或径基。在式(III)中，η可W是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一个实施方案中，1、2、3、4、5或6个 R2d取代基不是氨。在一个实施方案中，2个R2d取代基不是氨。在一个实施方案中，3个R 2d取代基 不是氨。在一个实施方案中，4个R2d取代基不是氨。在一个实施方案中，5个R2d取代基不是氨。 在一个实施方案中，6个R2d取代基不是氨。在一个实施方案中，1个R2e取代基是径基。在一个实 施方案中，2个R2d取代基是径基。在一个实施方案中，3个R2d取代基是径基。在一个实施方案 中，4个R2d取代基是径基。在一个实施方案中，η大于1，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一个实施 方案中，η是3并且2个R2d取代基是径基。在一个实施方案中，η是4并且3个R2d取代基是径基。 在一个实施方案中，η是5并且4个R2d取代基是径基。在一个实施方案中中，R2不是径基乙基。
[0213] 在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
[0214]
[0215] 在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
[0216]
[0217]在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
[0226]在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
[0229]在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
[0237] 本发明的其他化合物包括：
[0238] 径基酷胺目标
[0239]
[0240] -些实施方案包括：
[0242]本发明的其他化合物包括：
[0248] 可提供本文，包括其实施方案描述的化合物，（例如，具有式I-XIV中的任一个的结 构的化合物或其衍生物、异构体或对映异构体。
[0249] III.药物组合物：
[0250] 另一方面，提供一种眼用药物组合物，其包含本文及其实施方案提供的化合物(式 I-XIV的化合物或其衍生物、异构体或对映异构体）。在一个实施方案中，所述化合物具有式 (I)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式（III)的结构。在一个实施方案中，所述 化合物具有式(IV)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(I化)-(IVb)中的一个的 结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(V)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述 化合物具有式(Va)-(Vd)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(X)的结 构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(Xa)-(Xc)中的一个的结构。在一个实施方案中， 所述化合物具有式(XI)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(Vlla)-(VIIp)、 ￥111、1乂^^1心11心111^1￥中的一个的结构。
[0251] 在一个实施方案中，所述药用组合物是溶液、乳液、凝胶或泡沫。在一个实施方案 中，所述药用组合物是溶液。在一个实施方案中，所述药用组合物是乳液。在一个实施方案 中，所述药用组合物是凝胶。在一个实施方案中，所述药用组合物是泡沫。
[0巧2] A.制剂：
[0253]本文公开的化合物和药物组合物可制备且W包括溶液、乳液、凝胶或泡沫的多种 形式施用。因此，本文考虑的药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂W及一种或多 种本文描述的化合物。"溶液"在通常意义上是指液体药物组合物，其中化合物(例如，本文 描述的化合物)至少部分地溶解，优选完全溶解，并且其可作为液体施用。"乳液"在通常意 义上是指两种或更多种不可混溶液体的混合物，一种化合物(例如，本文描述的化合物或其 溶液)分散在整个另一种化合物(例如，如本文所述的载体）中。"凝胶"在通常意义上是指连 续流体相内的化合物的高粘性溶液、乳液或胶体悬浮液，从而产生粘性半刚性流体。"胶体" 在通常意义上是指包含贯穿其分布不会在重力影响下沉降的小颗粒的连续介质的组合物。 "泡沫"在通常意义上是指包含气体(例如，空气)通过其分散的连续介质（即，溶液、乳液、凝 胶等)的组合物。
[0254] 本文考虑的药物组合物可通过组合治疗有效量的作为活性成分的如本文所述的 至少一种化合物与一种或多种常规药学上可接受的赋形剂且通过制备适用于局部使用的 单位剂型来制备。所述治疗有效量在包括溶液、乳液、凝胶和泡沫的液体制剂中通常在约 0.0001与约5% (w/v)之间，优选约0.001至约1.0% (w/v)。适合用于在本发明中使用的药物 混合物包括例如在？議1直￡11了1站1&剛[￡5(第17版，1日。4化6.(：0.，6日3如11，？4巧抓0 96/05309 中描述的那些，所述两者的教义特此W引用的方式并入。
[0255] 药物制剂优选地呈单位剂型。在所述形式中，制剂被细分含有适当量的活性组分 的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有个别量的制剂，如在小瓶或安飯中的包 装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或它可为适当数 目的呈包装形式的任何运些单位剂型。
[0256] -些化合物在水中可具有有限的溶解度，并且因此在组合物中可需要表面活性剂 或其他适当的共溶剂。所述共溶剂包括:聚山梨醇醋20、60和80;普郎尼克(Pluronic)F-68、 F-84和P-103;环糊精；W及聚控氧35藍麻油。所述共溶剂通常在约0.01重量％与约2重量％ 之间的水平下使用。
[0257] 可希望粘性大于简单水溶液的粘性，W减小在分散制剂时的可变性，W减小制剂 的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或W其他方式改善制剂。所述粘度构建剂包括例如 聚乙締醇、聚乙締化咯烧酬、甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、径乙基纤维素、簇甲基纤维 素、径丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、上述物质的组合。所述试剂通常在 约0.01重量％与约2重量％之间的水平下使用。
[0258] 本发明的组合物可另外包含用W提供持续释放和/或舒适度的组分。所述组分包 括高分子量的阴离子高渗透性聚合物、凝胶多糖和精细分散的药物载体基质。运些组分更 详细地论述于美国专利号4,911，920;5,403,841;5,212，162;^及4,861，760中，所述专利 整体并入本文。运些专利的全部内容出于所有目的W引用的方式整体并入本文。美国专利 申请公布号US 2011-0124736 A1(还对应于美国专利申请序列号12/940,711)特此W引用 的方式整体并入。
[0259] 对于眼科应用，优选使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液。所述眼用溶 液的抑应优选地用适当的缓冲系统维持在4.5与8.0之间，中性抑是优选的但不是必需的。 所述制剂也可含有惯用的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
[0260] 可使用各种用于调节抑的缓冲液和手段，只要所得到的制剂是眼科上可接受的即 可。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、巧樣酸盐缓冲液、憐酸盐缓冲液和棚酸盐缓冲液。在需 要时可使用酸或碱来调节运些制剂的pH。
[0261] 可用于本发明的药物组合物中的优选防腐剂包括但不限于苯扎氯锭、氯下醇、硫 柳隶、乙酸苯隶和硝酸苯隶。优选的表面活性剂是(例如）吐溫80。同样，各种优选的媒介物 可用于本发明的眼用制剂中。运些媒介物包括但不限于聚乙締醇、聚维酬、径丙基甲基纤维 素、泊洛沙姆、簇甲基纤维素、径乙基纤维素环糊精和纯水。
[0262] 在需要或适宜时可添加张力调节剂。它们包括但不限于盐（尤其为氯化钢、氯化 钟）、甘露醇W及甘油、或任何其他适合的眼科上可接受的张力调节剂。
[0263] 用于本发明的眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钢、硫代硫酸钢、 乙酷半脫氨酸、下基化径基苯甲酸和下基化径基甲苯。
[0264] 可包括在眼用制剂中的其他赋形剂组分是馨合剂。优选的馨合剂是依地酸二钢， 但是还可使用其他馨合剂来替代它或与它结合使用。
[0265] 本发明的眼用制剂适宜W适合于计量式施用的形式进行包装W促进对眼睛的施 用，如W配备滴管的容器进行包装。适合于单位剂量施用的容器通常由适合的惰性无毒塑 料材料制成，并且一般含有约0.5与约15ml溶液、乳液、凝胶或泡沫。一个包装可含有一个或 多个单位剂量。
[0266] 不含防腐剂的溶液经常在含有达约十个、优选达约五个单位剂量的不可释放容器 中配制，其中典型的单位剂量是1至约8滴，优选1至约3滴。
[0267] 通常，将所述化合物局部重复施加到待治疗的身体部位(例如，眼睛）上持续一段 时间。优选的剂量方案通常将设及定期施用持续至少一个月、更优选至少Ξ个月且最优选 至少六个月的一段治疗期。定期施用可W是每天1、2、3、4次或甚至更多次。
[026引IV.治疗方法：
[0269] 另一方面，提供一种治疗人中的眼科疾病的方法。所述方法包括向有需要的受试 者施用治疗有效量的本文提供化合物及其实施方案(例如，式I-XIV的化合物或其衍生物、 异构体或对映异构体）。在一个实施方案中，所述施用是局部施用。在一个实施方案中，所述 疾病是黄斑变性。在一个实施方案中，所述疾病由眼内压引起。在一个实施方案中，所述疾 病是青光眼。
[0270] 在一个实施方案中，提供用-阻断剂(或-肾上腺素能括抗剂），包括卡替洛尔、左布 诺洛尔、美替洛尔、嚷吗洛尔半水合物、马来酸嚷吗洛尔、1-选择性括抗剂如倍他索洛尔等 组合治疗。
[0271] 在一个实施方案中，提供用肾上腺素能激动剂，包括非选择性肾上腺素能激动剂， 如棚酸肾上腺素、盐酸肾上腺素和地匹福林(dipivefrin)等；或2-选择性肾上腺素能激动 剂，如阿拉可乐定(apraclonidine)、漠莫尼定等组合治疗。
[0272] 在一个实施方案中，提供用碳酸酢酶抑制剂，包括乙酷挫胺(acetazolamide)、双 氯非那胺（dichlo巧henamide)、醋甲挫胺(methazolamide)、布林挫胺（brinzolamide)、多 佐胺(dorzolamide)等组合治疗。
[0273] 在一个实施方案中，提供用胆碱能激动剂，包括直接作用的胆碱能激动剂，如卡己 胆碱、盐酸匹鲁卡品、硝酸匹鲁卡品、匹鲁卡品等组合治疗。
[0274] 在一个实施方案中，提供用胆碱醋酶抑制剂，如癸二胺苯醋(demecarium)、乙麟硫 胆碱(echothiophate)、毒扁豆碱(physosti卵ine)等组合治疗。
[0275] 在一个实施方案中，用谷氨酸盐括抗剂或其他神经保护剂，如化通道阻断剂如美 金刚（memantine)、金刚烧胺（amantadine)、金刚乙胺（;riman1:adine)、硝化甘油、去甲右美 沙芬（(1日《1：1'〇巧11日]1)、右美沙芬（(1日《1：1'〇111日1:11〇巧11日]1)、〔65-19755、二氨[1比晚、维拉帕米 (verapamil)、依莫帕米（emopamil)、苯并硫氮杂卓、节普地尔（bepridil)、二苯基下基赃 晚、二苯基赃嗦、册E 166和相关药物、氣司必林(fluspirilene)、依利罗地(eliprodil)、艾 芬地尔（ife叩rodil)、CP-l 01，606、替己洛新（116日1031116)、230981'和8405、氣桂利嗦 (flunarizine)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平（nifedipine)、尼莫地平 (nimodipine)、己尼地平（barnidipine)、维拉帕米（verapamil)、利多氣嗦（lidoflazine)、 乳酸普尼拉明（prenylamine lac1:ate)、阿米洛利（amiloride)等组合治疗。
[0276] 在一个实施方案中，提供用前列腺胺如比马前列素组合治疗。
[0277] 在一个实施方案中，提供用前列腺素，包括曲伏前列素（travoprost)、UF0-21、氯 前列醇(油1〇91'〇31611〇1)、氣前列醇、13，14-二氨-氯前列醇、异丙基乌诺前列酬。3〇91'〇口71 unoprostone)、拉坦前列素（latanoprost)等组合治疗。
[0278] 在一个实施方案中，提供用大麻素(cannabinoid)，包括CB1激动剂，如WIN-55212- 2和CP-55940等组合治疗。
[0279] 另一方面，提供一种减少角膜增厚的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用 治疗有效量的本文提供化合物及其实施方案(例如，式I-XIV的化合物或其衍生物、异构体 或对映异构体）。在一个实施方案中，所述受试者患有青光眼。在一个实施方案中，所述受试 者患有高眼压。
[0280] 在一个实施方案中，提供一种使用本文公开的化合物用于制造用W治疗青光眼或 高眼压的药剂的方法。在一个实施方案中，所述化合物具有式I-XIV中的任一个的结构。在 一个实施方案中，所述化合物具有式（I)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式 (Xa-Xc)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(XI)的结构。在一个实施方案中，所 述化合物具有式(Xlla)-(XIIc)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式 (XIII)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(XIV)中的一个的结构。在一个实施 方案中，所述化合物具有式（VI)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式（Vla)- (Vlh)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VII)的结构。在一个实施方 案中，所述化合物具有式(Vlla)-(VIIp)中的一个的结构。
[02川 V.实施例：
[0282] 本文中使用的缩写具有在化学领域中的惯常含义。特定缩写包括W下：TBDMS0: (叔下基二甲基甲娃烷基)氧基）；DMF:二甲基甲酯胺;抓C:l-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基] 碳二亚胺盐酸盐;DMAP: 4-二甲氨基化晚;THF:四氨巧喃;BmNF:氣化四下基锭。
[0283] 实施例 i.(R)-2,3-二径基丙基 5-(3-((13,21?，31?，51〇-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙 基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物3)的合成。
[0284] 化合物3的示例性合成在W下方案1中提供。
[0285] ((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基）甲基5-(3-( (1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3， 5-二氯苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物2)。
[0286]
[0287]在 23°C 下将（R)-(-)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇（572.2111邑，4.33111111〇1)添 加至化合物l的簇酸（200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基川比晚（55.3mg，0.453mmol)和N- (3-二甲基氨基丙基)-N' -乙基碳二亚胺盐酸盐(91.3mg，0.476mmo 1)于DMF(3. OmL)中的溶 液。在揽拌16小时之后，将反应溶液用化OAc稀释且用IN HC1、饱和水性化肥化、然后盐水洗 涂。将有机部分干燥(MgS〇4)、过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，2:lhex/ EtOAc)纯化残余物得到211.7mg(85%)的呈澄清粘性油状的缩丙酬保护的醋2。将醋2 (249. Omg，0.433mmol)在23°C下在1N HC1: THF( 1:1，3. OmL)的混合物中揽拌24小时。然后将 反应混合物用EtOAc稀释并且用水、饱和水性化HC03、然后盐水洗涂。将有机部分干燥 (MgS〇4)、过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，1:化ex/^tOAc，接着100%化OAc) 纯化残余物W得到158.8mg(68%)的呈澄清粘性油状的双径基醋化合物3。
[028引方案1:
[0289]
[0 巧 0]实施例 2.((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲基 5-(3-((lR，2R，3R，5R)-5- 氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-?基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物4)的合成。
[0291]
[0292] 根据W上针对化合物2的制备所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的化合物1的 簇酸和 42.8mg(0.324mmol)的（S)-( + )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇得到 72.3mg (58 % )的缩丙酬保护的醋化合物4。
[0巧3]实施例3 . (s)-2，3-二径基丙基5-(3-( (1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-( 3，5-二氯苯乙 基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物5)的合成。
[0294]
[OWS]根据W上针对化合物3的制备所描述的程序，使用72.3mg(0.125mmol)的醋4提供 43.5mg(65% )的呈澄清粘性油状的双径基醋化合物5。
[0巧6] 实施例4.((4R，5R)-5-(^基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基）甲基5-(3- ((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物 6)的合成。
[0297]
[029引根据W上针对化合物2的制备所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的簇酸1和 52.5mg (0.324mmo 1)的（4R，5R) -2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇得到41.5mg (31 % ) 的缩丙酬保护的醋化合物6。
[0299] 实施例 5.(23,31〇-2,3,4-^径基下基5-(3-((11?，21?，31?，51〇-5-氯-2-(3,5-二氯 苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物7)的合成。
[0300]
[0301] 根据W上针对化合物3的制备所描述的程序，使用41.5mg(0.069mmol)的醋6提供 27.6mg(71 % )的呈澄清粘性油状的Ξ径基醋化合物7。
[0302] 实施例 6.((4S，5S)-5-(^ 基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基）甲基5-(3- ((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物 8)的合成。
[0303]
[0304] 根据W上针对化合物2的制备所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的簇酸1和 52.5mg(0.324mmol)的（（4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇得到71.9mg (55%)的缩丙酬保护的醋化合物8。
[0305] 实施例7. (2S，3S)-2，3，4-Ξ径基下基5-(3-( (1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯 苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物9)的合成。
[0306]
[0307] 根据W上针对化合物3的制备所描述的程序，使用71.9mg(0.118mmol)的醋8提供 39.2mg(59% )的呈澄清粘性油状的Ξ径基醋化合物9。
[030引实施例8.((4尺，4'5,510-2,2,2'，2'-四甲基-[4,4'-双（1，3-二氧戊环）]-5-基）甲 基5-(3-((13,21?，31?，51〇-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋 (化合物10)的合成。
[0309]
[0310]根据W上针对化合物2的制备所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的簇酸1和 60.1111邑(0.259111111〇1)的（（45,4'5,51〇-2,2,2'，2'-四甲基-[4,4'-双（1，3-二氧戊环）]-5- 基）甲醇得到79.2mg(52 % )的双缩丙酬保护的醋化合物10。
[0；3川实施例 9.(2R，3R，4S)-2,3,4,5-四?基戊基5-(3-((lR，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3,5- 二氯苯乙基)-3-?基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋（ll)的合成。
[0312]
[0313] 根据W上针对化合物3的制备所描述的程序，使用79.2mg(0.117mmol)的醋10提供 11.8mg( 17% )的呈澄清粘性油状的醋化合物11。
[0314]实施例l〇.(S)-2-径基-2-((43,4'1?，51〇-2,2,2'，2'-四甲基-[4,4'-双（1，3-二氧 戊环）]-5-基）乙基5-(3-((11?,21?,31?,51〇-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-径基环戊基）丙 基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物12)的合成。
[0315]
[0316]根据W上针对化合物2的制备所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的簇酸1和 67.9111邑（0.259111111〇1)的（5)-1-((4尺，4'尺，51〇-2,2,2'，2'-四甲基-[4,4'-双（1，3-二氧戊 环）]-5-基）乙烧-1,2-二醇得到90.1mg(59%)的双缩丙酬保护的醋化合物12。
[0317]实施例11.2,3,4,5,6-五径基己基5-(3-((化23,31?，51〇-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙 基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物13)的合成。
[031 引
[0319]根据w上针对化合物3的制备所描述的程序，使用65.8mg(0.093mmol)的醋12提供 43.5mg(75 % )的呈澄清粘性油状的醋13。
[0320] 实施例12.3-径基-2-(径基甲基)丙基5-(3-((11?，21?，31?，51〇-5-氯-2-(3,5-二氯 苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物14)的合成。
[0321]
[0322] 在23°C 下将（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-5-基）甲醇（126.6mg，0.866mmol)添加至 簇酸 l(200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基川比晚（55.3mg，0.453mmol)和N-(3-二甲基氨基 丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(91.3111旨，0.476111111〇1)于01。(3.01^)中的溶液。在揽拌48小 时之后，将反应溶液用化OAc稀释且用1N HC1、饱和水性化肥化、然后盐水洗涂。将有机部分 干燥(MgS〇4)、过滤且在真空中浓缩W提供澄清粘性油。
[0323] 将W上获得的醋在23°C下在1N HC1: THF(1:1，4mL)的混合物中揽拌16小时。将反 应混合物用化OAc稀释并且用水、饱和水性NaHC〇3、然后盐水洗涂。将有机部分干燥(MgS化）、 过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，1:化ex/^tOAc，接着100 %化OAc)纯化残余 物得到57.0mg(24%)的呈澄清无色油状的纯二径基醋14。
[0324] 实施例 13.3-径基-2-巧圣基甲基)-2-甲基丙基 5-(3-((lR，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3， 5-二氯苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物15)的合成。
[0325]
[0；326] 在23 °C下将5-径基甲基-2，2，5-S甲基-1，3-二嗯烧(0.26血，1.73mmol)添加至簇 酸 1 (200mg，ο. 433mmol)、4-(二甲基氨基川比晚（55.3mg，ο. 453mmo 1)和N-(3-二甲基氨基丙 基)-N' -乙基碳二亚胺盐酸盐(91.3mg，0.476mmo 1)于DMF(3. OmL)中的溶液。在揽拌48小时 之后，将反应溶液用化OAc稀释且用1N肥1、饱和水性化肥化、然后盐水洗涂。将有机部分干 燥(MgS〇4)、过滤且在真空中浓缩W提供澄清粘性油。
[0327] 将W上获得的醋在23°C下在1N HC1: THF(1:1，4mL)的混合物中揽拌16小时。将反 应混合物用化OAc稀释并且用水、饱和水性NaHC〇3、然后盐水洗涂。将有机部分干燥(MgS化）、 过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，1:化ex/^tOAc，接着100 %化OAc)纯化残余 物得到22.4mg(9%)的呈澄清无色油状的纯二径基醋15。
[032引实施例14. (5-巧圣基甲基)-1，3-二嗯烧-5-基）甲基5-(3-( (1R，2R，3R，5R)-5-氯- 2- (3,5-二氯苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物16)的合成。
[0329]
[0330] 在23 °C 下将（1，3-二嗯烧-5，5-二基）二甲醇（256.6mg，1.73mmo 1)添加至簇酸 1 (200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基川比晚（55.3mg，0.453mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基）- N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(91.3mg，0.476mmol)于DMF(3.0血）中的溶液。在揽拌48小时之后， 将反应溶液用EtOAc稀释且用1N HC1、饱和水性化H(X)3、然后盐水洗涂。将有机部分干燥 (MgS〇4)、过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，2:化ex/EtOAc，接着l:lhex/ 化OAc)纯化残余物得到205.7mg(80 % )的呈澄清无色油状的纯径基甲醋16。
[0331] 实施例15.3-(双(2-((四氨-2H-化喃-2-基)氧基）乙基)氨基)-3-氧代丙基5-(3- ((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物 17)的合成。
[0332]
[033引在23 °C下将N-( 3-二甲基氨基丙基）-Ν'-乙基碳二亚胺盐酸盐（91 .3mg， 0.476mmol)添加至簇酸1 (200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基）邮晚（55.3mg，0.453mmol)和 3- 径基-N，N-双（2-((四氨-2H-化喃-2-基)氧基）乙基）丙酷胺（597.6mg，1.73mmo 1)于DMF (4.5mL)中的溶液。在揽拌48小时之后，将反应用EtOAc稀释且用IN HCl、饱和水性化肥化、 然后盐水洗涂。将有机部分干燥(MgS04)、过滤且在真空中浓缩。快速柱色谱法（硅胶，1: 化ex/^tOAc)得到120.4mg(35 % )的呈澄清无色油状的纯醋17。
[0334] 实施例16.3-(双(2-径基乙基)氨基)-3-氧代丙基 5-(3-( (13,21?，31?，51〇-5-氯-2- (3,5-二氯苯乙基)-3-径基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物18)的合成。
[0335]
[0336] 对甲苯横酸R比晚鐵（38.2mg，0.152mmol)添加至醋17( 120mg，0.152mmol)于MeOH (3.OmL)中的溶液。允许反应在23°C下揽拌48小时。随后，在真空中除去溶剂。将残余物用 化OAc稀释并且用1N肥1、饱和水性胞肥化、然后盐水洗涂。将有机部分干燥(MgS化）、过滤且 在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，100%化OAc，接着39:化tOAc/MeOH)纯化残余物得 至化4.0mg(57%)的呈澄清无色油状的纯二径基醋18。
[0337] 实施例17.3-((1,3-双（（四氨-2H-化喃-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基 5-(3-((13,21?,31?,51〇-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-径基环戊基)-丙基)嚷吩-2-簇酸醋 (化合物19)的合成。
[033引
[0339] 在23 °C下将N-( 3-二甲基氨基丙基）-Ν'-乙基碳二亚胺盐酸盐（91 .3mg， 0.476mmol)添加至簇酸1 (200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基）邮晚（55.3mg，0.453mmol)和 N-(l，3-双（（四氨-2H-化喃-2-基)氧基)丙-2-基)-3-?基丙酷胺(574mg，1.73mmol)于DMF (4.5mL)中的溶液。在揽拌48小时之后，将反应用EtOAc稀释且用IN HC1、饱和水性化肥化、 然后盐水洗涂。将有机部分干燥(MgS〇4)、过滤且在真空中浓缩。快速柱色谱法（硅胶，1: 化ex/^tOAc)得到60.7mg( 18% )的呈澄清无色油状的纯醋19。
[0340] 实施例 18.3-( (1，3-二径基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基5-(3-( (1R，2R，3R，5R)-5- 氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-?基环戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物20)的合成。
[0341]
[0；342]对甲苯横酸化晚鐵（19.6mg，0.078mmol)添加至醋 19(60.7mg，0.078mmol)于 MeOH (3.OmU中的溶液。允许反应在23°C下揽拌48小时。随后，在真空中除去溶剂。将残余物用 化OAc稀释并且用1N肥1、饱和水性胞肥化、然后盐水洗涂。将有机部分干燥(MgS化）、过滤且 在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，100 %化OAc，接着19:化tOAc/MeOH)纯化残余物得 至Ij37.2mg(79%)的呈澄清无色油状的纯二径基醋20。
【主权项】
1. 一种化合物，其具有下式：其中， 父是&-(：3烷基、顺式-CH= CH、内亚芳基、CH2S、CH2O或炔， 丫是& - C3烷基、0、S、单键、双键或噻吩， Z是内亚芳基、C1-C3烷基、SCH2、OCH2、单键或双键， U是0、!1-!1、!1-0!1、!1-(：1、!^或!^1并且其中虚线键表示单键或双键， R1独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6烷基、C1-C 6羟基烷基、R2独立地选自由以下组成的组:H、C1 - C6烷基、C1 - C6羟基烷基和-OH， R3独立地是HX1-C6烷基、C1-C 6羟基烷基或-OH， η 是 0_3， Y1是C = OX1-C3羟基烷基或单键， Z1 是N、NH、NH2、CH2 nl是0_2，Ar是被单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基且被选自由以下组成的组取代= C1-C6 烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR、CF3、C (0) R4、COF3、SO2N (R4) 2、SO2NH2、NO2和CN，其中所述取代 的化合物可相同或不同； R4是HX1-C6烷基和烷基芳基或独立地选自HX1-C 6烷基和烷基芳基。2. 如权利要求1所述的化合物，其中所述X是CH2CH2。3. 如权利要求2所述的化合物，其中Y是噻吩。4. 如权利要求3所述的化合物，其中Z是单键。5. 如权利要求4所述的化合物，其中R2是-OH且R3是H或CH3，并且η是1且Y 1是单键，Z1是-OH且η 1是0〇6. 如权利要求5所述的化合物，其中U是H-Cl。7. 如权利要求6所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代。8. 如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是H，η是0，Y1是C = 0，Z1是N，R1是CH2CH2OH，并 且nl是2。9. 如权利要求8所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是H-Cl。10. 如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是H，n是0, Y1是C = O,Z1是NH，并且Rl是11. 如权利要求10所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是H-Cl。12. 如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH, η是UY1是C = Oj1是NH2, nl是0且 Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。13. 如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH, η是2J1是C = Oj1是NH2, nl是0且 Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。14. 如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH，η是3，Y 1是C = 0，Z1是NH2，nl是0且 Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。15. 如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：XSC1-C3 烷基和 CH2CH2,Y是单键、双键或噻吩， 2是&-(：3烷基或单键，U是卤素或H-Cl， R1独立地选自由以下组成的组:H、-OH和Cl-C3羟基烷基、CH2OH R2独立地选自由以下组成的组= HX1-C6烷基、C1-C3羟基烷基或-OH， R3独立地选自由以下组成的组= HX1-C6烷基和C1-C6羟基烷基或-OH或R， η 是 0_3， Y1是C = 0、Q-C3羟基烷基、CH2OH或单键， Z1 是N、NH、NH2、-〇!^PCH2〇H，gnl 是0_2， Ar是被单、二或三取代的芳基或杂芳基且被选自由卤素和Cl组成的组取代。17. 根据权利要求16所述的化合物，其中X是CH2CH2，Y是噻吩，并且Z是单键。18. 如权利要求16所述的化合物，其中R2是-OH且R3是H或CH3,并且η是O且Y 1是单键，Z1 是_0Η且nl是0。19. 如权利要求16所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH, η是1-3J1是C = OJ1是NH2, nl是 0，并且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。20. -种化合物，其选自由以下组成的组：
【文档编号】C07D409/12GK106029643SQ201580009569
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年2月19日
【发明人】R·M·伯克, W·B·艾姆
【申请人】阿勒根公司