一种亲水润滑聚氨酯医用介入导管及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种亲水润滑聚氨酯医用介入导管及其制备方法，该导管的管体材料为含羧基的热塑性聚氨酯弹性体与无羧基的热塑性聚氨酯弹性体的熔融混合材料，导管的外表面涂覆可与导管产生共价键连接的亲水涂层，所述亲水涂层包括可与导管外表面接枝的底层涂层，以及与底层涂层形成半互穿交联网络结构的顶层涂层。本发明利用了导管与涂层的化学键接枝技术以及亲水聚合物与涂层的半互穿网络构建技术，有效地将导管和涂层紧密结合，可获得具有高润滑性和耐磨性的聚氨酯医用介入导管，该导管适合应用于血管内介入诊疗领域。
【专利说明】
一种亲水润滑聚氨酯医用介入导管及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种亲水润滑聚氨酯医用介入导管及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 血管内介入诊疗技术广泛应用于临床血管造影、血管成形术、血管内血栓或异物 的清除等方面，同传统医疗技术相比，不仅操作方便，而且由于介入治疗的创伤低，能够减 轻病人的痛苦，治疗风险较小，治疗费用也相对较低，因此这项技术在医学领域得到了广泛 的推广和运用。血管内介入诊疗技术是借助于介入导管通过血管管腔到达体内较远的病变 部位，如冠状动脉等血管部位，再注入诊疗剂或置入器械，以达到对体内较远部位实现诊断 和微创治疗的目的。
[0003] 血管内介入导管是血管内介入技术的主要器械之一，其种类可以有造影介入导 管、药物输送介入导管、血管成形术介入导管等，这些介入导管应具有优良的可操作性和安 全性，一般需要优异的血液相容性、一定的血液软化性、无有害物渗出、优异的抗扭结性、 优良的机械性能、良好的可加工性、与X射线不透明剂具有良好的相容性等性能。聚乙烯 (PE)、聚氯乙烯（PVC)和尼龙是最早用于制作介入导管的材料。已有大量证据表明它们血 液相容性较差，且不够柔软。加入50%的邻苯二甲酸酯类增塑剂可以得到较软的PVC材料， 但这些易渗透的添加剂对人体健康有潜在的威胁。硅橡胶具有较好的血液相容性也被用于 制作介入导管。聚四氟乙烯（PTFE)被用于制造外周介入导管和导管鞘，也可用作某些介入 导管的润滑内管层。但是从操作性方面来看，PTFE导管的弹性较差，抗扭结性差且较硬，而 硅橡胶又太软，机械强度较差。
[0004] 聚氨酯弹性体通常具有嵌段结构，其软段和硬段微相分离结构可以提供优良的血 液相容性和机械性能。同PTFE、PVC、PE等相比，由聚氨酯制造的介入导管具有足够的刚性， 有利于进入体内，进一步受到人体体温的作用，聚氨酯中软段结构软化以及聚氨酯吸水，导 管变得柔软，从而大大减小对血管壁的机械损伤，避免由此引发的凝血反应和并发症。聚氨 酯弹性体材料还具有优良的拉伸性能和抗扭结性能。与X射线不透明剂相容性好，高添加 量下仍保证良好的机械性能。热塑性的聚氨酯弹性体能够热塑挤出成型，易于加工成各种 规格的导管。
[0005] 但通常化工领域里所使用的聚氨酯弹性体产品大都含有加工助剂、抗氧化剂或其 它助剂，这些助剂在使用过程中容易析出并对人体产生危害。对于医用介入器械，应该保证 所使用的聚氨酯材料具有高纯度、明确的分子结构和确切的生产原料。因此，制备可靠、性 能优良的聚氨酯弹性体材料是获得聚氨酯医用介入导管的必要条件。
[0006] 此外，润滑性也是血管内介入导管十分重要的性能之一。当导管在进入、退出血 管以及在血管中运动时，高润滑性可以抑制血液中的大分子如血浆蛋白、血小板等在材料 表面的粘附，减少对血管壁和血细胞的损伤，减轻对血液层流的扰动，可避免凝血反应的发 生。因此，对聚氨酯医用介入导管进行表面润滑处理是十分必要的。涂覆亲水涂层是改善 介入导管润滑性的有效手段。利用含有大量吡咯烷酮基团、氧化乙烯基团、羧基和酰胺基的 聚合物在血液中所表现出的高亲水性，将其作为涂层的成膜物可以达到高效润滑的目的， 此类聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、聚氧化乙烯（PEO)、丙烯酰胺类共聚物、丙烯酸 类共聚物和马来酸酐类共聚物等。
[0007] 专利 US 4589873、US 4835003、US 4875287、US 5331027、US 5509899、US 5620738 和US 6042876均公开了含有PVP的亲水润滑涂层。此类涂层的特点是，顶层均涂覆有PVP， 但PVP所在涂层或其底部涂层都没有引入交联结构，PVP在吸水膨胀后容易脱落，会使整个 涂层体系失去亲水润滑的效果。
[0008] 专利 US 8287890B2、US 6299980B1、US 5776611、US 5179174、US 5160790 和 US 4666437均公开了以异氰酸酯交联剂为底部涂层、顶层涂覆PVP或PEO等亲水聚合物的涂层 体系。此类涂层的特点是，顶层涂层中除了含有亲水聚合物外，还加入了可以与底层异氰酸 酯交联剂发生交联反应的多元醇或多元胺，因此起到了固定亲水聚合物的作用。但异氰酸 酯交联剂均为有毒化合物，常用于其他工业领域所使用的涂料的配方之中，在医疗领域的 实际应用中并不适合。另外，此类涂层均为有机溶剂体系，且溶剂极性较强，在涂覆以聚氨 酯为基材的导管器械时会严重腐蚀导管，致使导管表面出现缺陷，因此既不适用于聚氨酯 导管，同时也不环保。
[0009] 专利 US 8039524 B2、US 7696259 B2、US7534495 B2、US 7052131 B2、US 8378011 B2、US8512795 B2和US 8513320 B2均公开了以双键化合物和PVP等亲水聚合物的紫外光 固化体系涂层。此类涂层的特点是，所使用的双键化合物为丙烯酸类单体，在有机溶剂存在 下与亲水聚合物、光引发剂等组份混合后进行涂覆，通过紫外光固化得到双键的交联结构， 进而起到固定亲水聚合物的作用。但通常丙烯酸类单体的自由基固化反应由于分子间的位 阻、扩散效应，反应程度在后期受到抑制，存在反应不完全的现象，残留的丙烯酸类单体将 成为健康的安全隐患。此外，与传统固化方式相比，紫外光固化对器械的涂覆工艺和涂装设 备要求较高。所采用的有机溶剂体系同样对聚氨酯导管具有不利的影响，对环境也存在一 定危害。
[0010] 氮丙啶基团与羧基的反应也可以被用来构建含有亲水聚合物的交联体系涂层。此 类涂层中除含有氮丙啶交联剂外，还可以含有水性聚氨酯、水性聚丙烯酸酯、聚丙烯酸-丙 烯酰胺或PVP等聚合物。由于多数氮丙啶衍生物易溶于水，因此配合水溶性的聚合物就可 以组成水体系的涂层配方，避免了有机溶剂的不利影响。
[0011] 专利US 7008979 B2公开了以PVP、水性聚氨酯、氮丙啶交联剂CX-100、硅溶胶组 成的涂层配方，并以水、异丙醇和N-甲基吡咯烷酮作溶剂。但此体系为单层涂层，当PVP吸 水膨胀后，整体涂层容易从基材脱落。此外，体系仍使用强极性的N-甲基吡咯烷酮作溶剂， 不适合涂覆于聚氨酯基材。
[0012] 专利US 6673453 B2公开了底层为自制的水性聚丙烯酸酯和氮丙啶交联剂 CX-100组成的水体系涂层配方，当底层固化后，再涂覆透明质酸作顶层涂层。同样，此体系 中顶层的透明质酸吸水后容易从基材脱落。
[0013] 专利US 6558798 B2公开了含氮丙啶交联剂的双涂层体系，将水性聚氨酯与氮丙 啶交联剂CX100混合后涂覆于器械表面，待底层涂层半干后，涂覆反应型的亲水高分子丙 烯酸-丙烯酰胺共聚物，顶层固化后最终形成聚氨酯、交联剂、亲水聚合物三者的化学交联 结构。但是，丙烯酸-丙烯酰胺共聚物等高分子通常是以丙烯酸为原料共聚获得，丙烯酸是 具有腐蚀性和毒性的化合物，即使少量残留也会对人体产生危害，同时此类聚合物均含有 刺激性气味，即为其中残留的单体化合物所致。并且，反应型高分子作为涂层外表面，必然 会残留反应性的活性基团，易使材料的物理性质和机械性能的稳定性下降，长期存放后还 会影响材料表面的形貌，以及吸附其他物质，降低材料的综合性能。US 6468649 Bl公开的 技术与US 6558798 B2类似，所使用的主要原料也是水性聚氨酯、氮丙啶交联剂CXlOO和丙 烯酸-丙烯酰胺共聚物，当然也存在与其类似的缺陷。
[0014] 对于聚氨酯介入导管上的涂层，由于其在人体内要进行运动以及停留一定时间， 因此除了满足高亲水润滑性能，还需注重润滑性能的牢固和稳定，涂层的亲水部分和涂层 整体部分都要在经受反复摩擦后不脱落，并维持良好的综合性能。目前来看，基本公开的技 术都是专注于对涂层进行改进，例如采用交联结构改性等，而均没有将导管基材和涂层有 效的结合在一起，涂层和导管之间缺少化学键连接，处于各自独立的体系，涂层的牢固性仍 不理想。
[0015] 因此，有必要从导管和涂层两个方面进行改进和整合，从而获得性能更优异的、改 进的亲水润滑聚氨酯医用介入导管，以及得到制备该亲水润滑聚氨酯导管的方法。
【发明内容】
[0016] 针对现有技术的不足，本发明提供一种亲水润滑聚氨酯医用介入导管及其制备方 法。目的是赋予聚氨酯医用介入导管优异的亲水润滑性和耐磨性。
[0017] 本发明创造性地利用了导管与涂层的化学键接枝技术以及亲水聚合物与涂层的 半互穿网络构建技术，有效地将导管和涂层相结合，获得既满足高润滑性又具有良好耐磨 性的聚氨酯医用介入导管。分别通过对导管和涂层的改进，使涂层通过共价键连接至导管 表面，从而使涂层在提供亲水润滑功能的同时还能够与聚氨酯导管紧密地结合，其中涂层 分为顶层和底层两部分，顶层与底层通过半互穿网络结构可以有效地固定顶层的亲水聚合 物，同时底层涂层还起到了桥接导管和顶层涂层的作用。
[0018] 进一步简述就是，通过合成含羧基的聚氨酯弹性体和不含羧基的聚氨酯弹性体， 并将两种聚氨酯弹性体熔融混合挤出成管，使导管表面则带有羧基，这两种弹性体材料在 功能和机械强度方面可以达到互补作用。再在此导管上涂覆亲水涂层，其中由多官能度氮 丙啶衍生物作为交联剂，氮丙啶基团通过共价键连接导管表面上的羧基以及底层涂层和顶 层涂层中聚氨酯上的羧基，使导管表面接枝具有交联网络结构的聚氨酯涂层，顶层中的亲 水聚合物由于嵌入在交联结构中，形成了半互穿网络结构（Semi-IPN)，因此亲水聚合物、交 联聚氨酯涂层、导管三者牢固地结合为一个整体，从而实现高亲水性和耐磨性的共存。
[0019] 上述目的可以由以下详细的技术方案实现：
[0020] -种亲水润滑聚氨酯医用介入导管，其特征在于，介入导管的管体材料为含羧基 的热塑性聚氨酯弹性体与无羧基的热塑性聚氨酯弹性体的熔融混合材料，介入导管的外表 面涂覆可与导管产生共价键结合的亲水涂层。
[0021] 所述的熔融混合材料中，含羧基的热塑性聚氨酯弹性体的分子链结构是由聚醚或 聚酯二元醇、二异氰酸酯、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇经加成反应所连接得到，无羧 基的热塑性聚氨酯弹性体的分子链结构是由聚醚或聚酯二元醇、二异氰酸酯和1，4-丁二 醇经加成反应所连接得到，含羧基的热塑性聚氨酯弹性体与无羧基的热塑性聚氨酯弹性体 的质量比为I: (1~9)。
[0022] 所述的亲水涂层包括与聚氨酯导管外表面产生共价键结合的底层涂层，以及与底 层涂层形成半互穿交联网络结构的顶层涂层。
[0023] 所述的底层涂层是由底层涂料固化后所得到，底层涂料包括水性聚氨酯乳液、多 官能度氮丙啶衍生物、去离子水、润湿剂和硅烷偶联剂，其中，多官能度氮丙啶衍生物的质 量为水性聚氨酯乳液质量的5%，去离子水的质量与水性聚氨酯乳液的质量之比为20:1， 润湿剂和硅烷偶联剂的质量分别为水性聚氨酯乳液质量的0. 1%。
[0024] 所述的顶层涂层是由顶层涂料固化后所得到，顶层涂料包括水性聚氨酯乳液、聚 乙烯基吡咯烷酮、去离子水、润湿剂和硅烷偶联剂，其中，聚乙烯基吡咯烷酮的质量与水性 聚氨酯乳液的质量之比为（5~1):1，去离子水的质量与水性聚氨酯乳液的质量之比为 30: 1，润湿剂和硅烷偶联剂的质量分别为水性聚氣酯乳液质量的0. 1 %。
[0025] 所述的水性聚氨酯乳液是含羧基聚氨酯在水中的分散液体，其中含羧基聚氨酯的 分子链结构是由聚醚或聚酯二元醇、二异氰酸酯、2, 2-二羟甲基丙酸、1，4-丁二醇、三乙胺 经加成反应所连接得到。
[0026] 所述的聚醚或聚酯二元醇为聚氧化丙烯二醇、聚四氢呋喃二醇、聚碳酸酯二醇、聚 己内酯二醇中的一种，数均分子量在1000~4000,所述的二异氰酸酯为2, 4-甲苯二异氰酸 酯、六亚甲基1，6-二异氰酸酯、4, 4' -二苯基甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯中的一 种。
[0027] 所述的多官能度氮丙啶衍生物为三羟甲基丙烷-三[3-(2-甲基氮丙啶基）]丙酸 酯，所述的润湿剂为聚醚改性聚硅氧烷，所述的硅烷偶联剂为N-氨乙基-γ -氨丙基三甲氧 基硅烷。
[0028] -种所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤：
[0029] (1)含羧基的热塑性聚氨酯弹性体的制备：采用溶剂法合成含羧基的聚氨酯弹性 体，将聚醚或聚酯二元醇和二异氰酸酯加入反应器中，升温至80°C，搅拌反应2小时后得到 预聚体，加入2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇，反应30分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺， 继续反应1小时后，加入二月桂酸二丁基锡，再反应6小时，降至室温，将反应器中溶液倒 入装有去离子水的容器中，有白色沉淀物析出，收集沉淀物并用去离子水洗涤3次，放置于 真空干燥烘箱中，于IKTC下真空干燥48小时，得到透明块状产物，将其造粒后得到含羧基 聚氨酯弹性体母料，所述二异氰酸酯的摩尔数与聚醚或聚酯二元醇、2, 2-二羟甲基丙酸和 1，4-丁二醇的总摩尔数之比为（1. 05~1. 2) : 1，2, 2-二羟甲基丙酸与1，4-丁二醇的摩尔 数之比为1: 1，聚醚或聚酯二元醇的质量与二异氰酸酯、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇 的总质量之比为（1. 5~1) : 1，N, N-二甲基甲酰胺的质量与其他所有原料的总质量之比为 4:1，二月桂酸二丁基锡的质量为聚醚或聚酯二元醇质量的1 %，沉淀时所用去离子水的质 量与N，N-二甲基甲酰胺的质量之比为2:1，每次洗涤时所用去离子水的质量与N，N-二甲基 甲酰胺的质量之比为2:1。
[0030] (2)无羧基的热塑性聚氨酯弹性体的制备：采用熔融法合成无羧基的聚氨酯弹性 体，将聚醚或聚酯二元醇和二异氰酸酯加入反应器中，升温至80°C，搅拌反应2小时后得 到预聚体，加入1，4- 丁二醇，搅拌5分钟后，将反应器中的液体倒入托盘，将托盘置于真空 干燥箱中，于室温下减压抽气至液体中无起泡产生后，在常压下于真空干燥箱中ll〇°C条 件下固化24小时，将块状产物从托盘中取出进行造粒，得到无羧基的聚氨酯弹性体母料， 所述二异氰酸酯的摩尔数与聚醚或聚酯二元醇和1，4- 丁二醇的总摩尔数之比为（1. 05~ 1. 2) : 1，聚醚或聚酯二元醇的质量与二异氰酸酯和1，4- 丁二醇的总质量之比为（1. 5~ 1) :1〇
[0031] (3)水性聚氨酯乳液的制备：将聚醚或聚酯二元醇和二异氰酸酯加入反应器中， 升温至80°C，搅拌反应2小时后得到预聚体，加入2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇，反 应30分钟后，温度降至60°C，加入丙酮，继续反应1小时后，加入二月桂酸二丁基锡，再反 应6小时，降至室温，加入三乙胺，搅拌反应10分钟，加入去离子水，使用高速搅拌机对产物 进行乳化10分钟，搅拌速度为8000rad/min，通过减压蒸馏将产物中的丙酮蒸除，得到水性 聚氨酯乳液，所述二异氰酸酯的摩尔数与聚醚或聚酯二元醇、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁 二醇的总摩尔数之比为（1.05~1.2): 1，2, 2-二羟甲基丙酸与1，4-丁二醇的摩尔数之比 为1: 1，聚醚或聚酯二元醇的质量与二异氰酸酯、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇的总质 量之比为（1. 5~1) :1，丙酮的质量与聚醚或聚酯二元醇的质量之比为2:1，二月桂酸二丁 基锡的质量为聚醚或聚酯二元醇质量的1%，三乙胺与2, 2-二羟甲基丙酸的摩尔数之比为 1:1，去离子水的质量与聚醚或聚酯二元醇的质量之比为7:1。
[0032] (4)底层涂料的制备：将水性聚氨酯乳液、多官能度氮丙啶衍生物、去离子水、润 湿剂和硅烷偶联剂加入至容器中，在室温下搅拌30分钟，得到底层涂料，所述底层涂料中 多官能度氮丙啶衍生物的质量为水性聚氨酯乳液质量的5%，去离子水的质量与水性聚 氨酯乳液的质量之比为20:1，润湿剂和硅烷偶联剂的质量分别为水性聚氨酯乳液质量的 0· 1%〇
[0033] (5)顶层涂料的制备：将水性聚氨酯乳液、聚乙烯基吡咯烷酮、去离子水、润湿剂 和硅烷偶联剂加入至容器中，在室温下搅拌30分钟，得到顶层涂料，所述顶层涂料中聚乙 烯基吡咯烷酮的质量与水性聚氨酯乳液的质量之比为（5~1) : 1，去离子水的质量与水性 聚氨酯乳液的质量之比为30: 1，润湿剂和硅烷偶联剂的质量分别为水性聚氨酯乳液质量的 0· 1%〇
[0034] (6)亲水润滑聚氨酯导管的制备：将含羧基的聚氨酯弹性体母料与无羧基的聚氨 酯弹性体母料按I: (1~9)重量比例均匀混合，通过螺杆挤出机熔融混合后挤出成型，得到 管壁含羧基的聚氨酯导管，将底层涂料涂覆至聚氨酯导管后，于60°C下固化2小时，再将顶 层涂料涂覆至已涂有底层涂料的聚氨酯导管上，于60°C下固化6小时，得到表面具有亲水 润滑性的聚氨酯医用介入导管。
[0035] 步骤（1)、步骤（2)和步骤（3)中所述的聚醚或聚酯二元醇为聚氧化丙烯二醇、聚 四氢呋喃二醇、聚碳酸酯二醇、聚己内酯二醇中的一种，数均分子量在1000~4000,二异氰 酸酯为2, 4-甲苯二异氰酸酯、六亚甲基1，6-二异氰酸酯、4, 4' -二苯基甲烷二异氰酸酯、异 佛尔酮二异氰酸酯中的一种。
[0036] 步骤⑷和步骤（5)中所述的多官能度氮丙啶衍生物为三羟甲基丙烷-三 [3-(2-甲基氮丙啶基）]丙酸酯，所述的润湿剂为聚醚改性聚硅氧烷，所述的硅烷偶联剂为 N-氛乙基-γ -氛丙基二甲氧基硅烷。
[0037] 本发明的有益效果是：
[0038] (1)本发明创造性地利用了聚氨酯导管与亲水涂层间的化学键接枝以及亲水聚合 物与涂层间形成半互穿网络结构的技术，有效地将导管和涂层相结合，所得到的聚氨酯医 用介入导管具有高润滑性和耐磨性。在水浸润下与不涂覆亲水涂层的聚氨酯导管相比，本 发明的导管所受摩擦力可降低80%以上。在反复摩擦作用后亲水聚合物保留较为完整，导 管所受摩擦力增加幅度不超过5%。
[0039] (2)本发明为了使导管与涂层更好的结合，创造性地提出了将含有羧基的聚氨酯 弹性体与无羧基的聚氨酯弹性体熔融混合得到表面含有活性的聚氨酯导管，通过两种弹性 体的相互配合，可以在导管的力学性能、硬度、热性能和加工性能等方面进行调控，同时导 管还具有连接涂层的功能性。
[0040] (3)本发明通过严格控制聚氨酯合成反应中的原料种类、用量、反应温度和时间等 条件，以及对溶剂法和熔融法的选择，达到对聚氨酯的分子结构、异氰酸酯基与羟基摩尔比 (R值）、软硬段比例、羧基含量作出限定的目的，分别得到适合挤出成型用的热塑性聚氨酯 弹性体和成膜性良好的水性聚氨酯乳液。该条件下所得到的聚氨酯材料也是本发明所述导 管所需要的材料。尤其是能够用于挤出加工、机械性能良好的含羧基热塑性聚氨酯弹性体， 未见有公开报道的技术和市售产品。如果采用超出本发明提供的限制条件合成此种聚氨 酯材料，则可能会发生如下结果：含羧基的聚氨酯弹性体会表面发粘、机械强度差、无法造 粒，或是在反应结束后的沉淀过程中产物收率极低，或是在反应过程中发生凝胶现象，或是 在高温加工时发生降解。不含羧基的聚氨酯弹性体可能会在反应过程中产生凝胶现象，或 是固化后由于交联结构过多而无法进行热塑加工，或是扩链反应时无法硬化为固体。水性 聚氨酯乳液可能会在乳化后难以稳定存在，产生沉淀并结块，或是成膜后表面发粘、机械强 度极差。因此本发明所提供的聚氨酯制备方法能够有效解决上述问题和弥补现有技术的不 足，从而获得满足本发明的聚氨酯导管和亲水涂层所需的材料。
[0041] (4)本发明所提供的亲水涂层为水溶液体系，所用原料都具有水溶性，避免了有机 溶剂对聚氨酯底材的腐蚀和溶解等不利影响，且更为环保。
[0042] (5)与其他公开技术中氮丙啶交联剂和亲水聚合物配合的方法不同，本发明在 涂层顶层所采用的是非反应性的亲水聚合物，即聚乙烯基吡咯烷酮，而非聚丙烯酸或丙烯 酸-丙烯酰胺共聚物，避免了丙烯酸单体残留对健康安全的隐患以及残留的活性基团对涂 层物理性能的不利影响，此外，本发明中氮丙啶交联剂还参与了导管表面的接枝反应，起到 了桥联涂层与导管的作用。而与其他公开技术中使用聚乙烯基吡咯烷酮的方法不同，本发 明采用双层涂层体系，上下两层可以形成交联结构，在顶层中由于高分子链的缠结作用使 得聚乙烯基吡咯烷酮被牢固地锁定，从而形成了半互穿网络结构，解决了其他公开技术中 聚乙烯基吡咯烷酮易脱落、耐磨性差的问题。因此与现有技术相比，本发明所提供的亲水涂 层及其制备方法更具有先进性和创造性，且更能满足本发明中聚氨酯导管所需的性能。
[0043] (6)本发明所提供的亲水润滑聚氨酯医用介入导管适用范围广，尤其适合用于血 管内介入诊疗技术领域。当在制造导管时，除了采用本发明所提供的技术外，另外掺杂其他 物质，如钨粉、硫酸钡等无机化合物，可赋予导管额外的功能性，以及按照不同形状和规格 对进行导管加工，使其在应用时更加满足实际需要。例如适合用于的医疗器械有导丝、球囊 导管、血栓抽吸导管、中心静脉导管、外周静脉导管、造影导管、扩张管和撕开鞘等。
【具体实施方式】
[0044] 下面通过具体的实施例子对本发明进行详细说明。
[0045] 实施例1
[0046] 含羧基的热塑性聚氨酯弹性体（CTPU)的制备：
[0047] 采用溶剂法合成含羧基的聚氨酯弹性体，将聚醚或聚酯二元醇和二异氰酸酯加入 反应器中，升温至80°C，搅拌反应2小时后得到预聚体，加入2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁 二醇，反应30分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺，继续反应1小时后，加入二月桂酸二丁基 锡，再反应6小时，降至室温，将反应器中溶液倒入装有去离子水的容器中，有白色沉淀物 析出，收集沉淀物并用去离子水洗涤3次，放置于真空干燥烘箱中，于IKTC下真空干燥48 小时，得到透明块状产物，将其造粒后得到含羧基聚氨酯弹性体母料。
[0048] 其中，所述的聚醚或聚酯二元醇选自聚氧化丙烯二醇（PPG)、聚四氢呋喃二醇 (PTMG)、聚碳酸酯二醇（P⑶L)、聚己内酯二醇（PCL)中的一种，数均分子量（M n)在1000~ 4000。所述的二异氰酸酯选自2, 4-甲苯二异氰酸酯（TDI)、六亚甲基1，6_二异氰酸酯 (HDI)、4, 4'-二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI)、异佛尔酮二异氰酸酯（Iroi)中的一种。所述 二异氰酸酯的摩尔数与聚醚或聚酯二元醇、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇的总摩尔数 之比记为F-a，聚醚或聚酯二元醇的质量与二异氰酸酯、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇 的总质量之比记为F-b，2, 2-二羟甲基丙酸与1，4-丁二醇的摩尔数之比为1:1，N，N-二甲 基甲酰胺的质量与其他所有原料的总质量之比为4:1，二月桂酸二丁基锡的质量为聚醚二 元醇质量的1 %，沉淀时所用去离子水的质量与N, N-二甲基甲酰胺的质量之比为2:1，每次 洗涤时所用去离子水的质量与N，N-二甲基甲酰胺的质量之比为2:1。
[0049] 各含羧基聚氨酯弹性体产物代号、原料和用量如表1所示。
[0050] 将各含羧基聚氨酯弹性体熔融加工成片材，测试其水接触角，可以发现其接触角 均较低，说明材料表面含有羧基。
[0051] 表1含羧基聚氨酯弹性体的原料和用量
[0053] 实施例2
[0054] 无羧基的热塑性聚氨酯弹性体（TPU)的制备：
[0055] 采用熔融法合成无羧基的聚氨酯弹性体，将聚醚或聚酯二元醇和二异氰酸酯加入 反应器中，升温至80°C，搅拌反应2小时后得到预聚体，加入1，4- 丁二醇，搅拌5分钟后，将 反应器中的液体倒入托盘，将托盘置于真空干燥箱中，于室温下减压抽气至液体中无起泡 产生后，在常压下于真空干燥箱中ll〇°C条件下固化24小时，将块状产物从托盘中取出进 行造粒，得到无羧基的聚氨酯弹性体母料。
[0056] 其中，所述的聚醚或聚酯二元醇选自聚氧化丙烯二醇（PPG)、聚四氢呋喃二醇 (PTMG)、聚碳酸酯二醇（P⑶L)、聚己内酯二醇（PCL)中的一种，数均分子量（M n)在1000~ 4000。所述的二异氰酸酯选自2, 4-甲苯二异氰酸酯（TDI)、六亚甲基1，6_二异氰酸酯 (HDI)、4, 4'-二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI)、异佛尔酮二异氰酸酯（Iroi)中的一种。所述 二异氰酸酯的摩尔数与聚醚或聚酯二元醇和1，4- 丁二醇的总摩尔数之比记为F-c，聚醚或 聚酯二元醇的质量与二异氰酸酯和1，4- 丁二醇的总质量之比记为F-d。
[0057] 各无羧基的热塑性聚氨酯弹性体产物代号、原料和用量如表2所示。
[0058] 将各无羧基的热塑性聚氨酯弹性体熔融加工成片材，测试其水接触角，与含羧基 的聚氨酯弹性体相比，由于表面不含羧基，接触角均较高。
[0059] 表2无羧基聚氨酯弹性体的原料和用量
[0061] 实施例3
[0062] 水性聚氨酯乳液（WPU)的制备：
[0063] 将聚醚或聚酯二元醇和二异氰酸酯加入反应器中，升温至80°C，搅拌反应2小时 后得到预聚体，加入2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇，反应30分钟后，温度降至60°C， 加入丙酮，继续反应1小时后，加入二月桂酸二丁基锡，再反应6小时，降至室温，加入三乙 胺，搅拌反应10分钟，加入去离子水，使用高速搅拌机对产物进行乳化10分钟，搅拌速度为 8000rad/min，通过减压蒸馏将产物中的丙酮蒸除，得到水性聚氨酯乳液。
[0064] 其中，所述的聚醚或聚酯二元醇选自聚氧化丙烯二醇（PPG)、聚四氢呋喃二醇 (PTMG)、聚碳酸酯二醇（P⑶L)、聚己内酯二醇（PCL)中的一种，数均分子量（M n)在1000~ 4000。所述的二异氰酸酯选自2, 4-甲苯二异氰酸酯（TDI)、六亚甲基1，6_二异氰酸酯 (HDI)、4, 4'-二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI)、异佛尔酮二异氰酸酯（Iroi)中的一种。所述 二异氰酸酯的摩尔数与聚醚或聚酯二元醇、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇的总摩尔数 之比记为F-e，聚醚或聚酯二元醇的质量与二异氰酸酯、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇 的总质量之比记为F-f，2, 2-二羟甲基丙酸与1，4-丁二醇的摩尔数之比为1:1，丙酮的质量 与聚醚或聚酯二元醇的质量之比为2:1，二月桂酸二丁基锡的质量为聚醚或聚酯二元醇质 量的1 %，三乙胺与2, 2-二羟甲基丙酸的摩尔数之比为1:1，去离子水的质量与聚醚或聚酯 二元醇的质量之比为7:1 ;
[0065] 各水性聚氨酯乳液产物代号、原料和用量如表3所不。
[0066] 表3水性聚氨酯的原料和用量
[0067]
[0068] 实施例4
[0069] 亲水涂层底层涂料（B-Coating)的制备：
[0070] 将水性聚氨酯乳液、多官能度氮丙啶衍生物、去离子水、润湿剂和硅烷偶联剂加 入至容器中，在室温下搅拌30分钟，得到底层涂料，所述底层涂料中多官能度氮丙啶衍生 物的质量为水性聚氨酯乳液质量的5%，去离子水的质量与水性聚氨酯乳液的质量之比为 20:1，润湿剂和硅烷偶联剂的质量分别为水性聚氨酯乳液质量的0. 1 %。所述的多官能度氮 丙啶衍生物为三羟甲基丙烷-三[3-(2-甲基氮丙啶基）]丙酸酯。
[0071] 亲水涂层顶层涂料（T-Coating)的制备：
[0072] 将水性聚氨酯乳液、聚乙烯基吡咯烷酮、去离子水、润湿剂和硅烷偶联剂加入至 容器中，在室温下搅拌30分钟，得到顶层涂料，所述顶层涂料中聚乙烯基吡咯烷酮的质量 与水性聚氨酯乳液的质量之比记为F-g，去离子水的质量与水性聚氨酯乳液的质量之比为 30: 1，润湿剂和硅烷偶联剂的质量分别为水性聚氣酯乳液质量的0. 1 % ;
[0073] 所述的润湿剂为聚醚改性聚硅氧烷（TEGO WET 260)，所述的硅烷偶联剂为N-氨 乙基-γ -氨丙基三甲氧基硅烧，所述的聚乙烯基吡咯烷酮为医用级K90型号。
[0074] 亲水涂层涂料（Coating)由底层涂料（B-Coating)和顶层涂料（T-Coating)组 成，分别存放待用，其组合成的涂料代号、组成和用量如表4所示。
[0075] 表4亲水涂层涂料的组成和用量
[0076]
[0078] 实施例5~16
[0079] 亲水润滑聚氨酯导管的制备：
[0080] 将含羧基的聚氨酯弹性体母料（CTPU)与无羧基的聚氨酯弹性体母料（TPU)按一 定的重量比例均匀混合，该比例记为F-h，再将此混合母料通过螺杆挤出机熔融混合后挤出 成型，得到管壁含羧基的聚氨酯导管，使用亲水涂层涂料（Coating)对导管进行处理，将底 层涂料涂覆至聚氨酯导管后，于60°C下固化2小时，再将顶层涂料涂覆至已涂有底层涂料 的聚氨酯导管上，于60°C下固化6小时，得到表面具有亲水润滑性的聚氨酯医用介入导管。
[0081] 各实施例均采用相同的制备方法，区别是制备各亲水润滑聚氨酯导管所使用的材 料和用量不同，其具体配方和性能如表5所示。
[0082] 出于优化的目的，鉴于高分子材料的相似相容原理，以及考虑到导管热塑加工工 艺和综合性能的协调一致性，构成导管及涂层的聚氨酯原料优选为具有相似结构的组合。
[0083] 对本发明获得的聚氨酯导管进行润滑性和耐磨性测试。
[0084] 润滑性测试方法如下：将长度为20cm的聚氨酯导管一半长度涂覆亲水涂层，而另 一半长度不涂亲水涂层，导管一端垂直固定在拉伸机的下部夹具上，在导管表面夹持一个 自制滑块，该滑块可旋拧在导管上并给予导管固定的压力，滑块内部夹层可承载一定体积 的去离子水，可对导管实施连续地浸润，用拉伸机中连接有力学传感器的上部夹具夹持滑 块，滑块从导管下部按照固定速度拉至导管上部，则传感器的受力变化体现了导管在两种 表面受到的摩擦力，摩擦力数值的差异反映了导管的亲水润滑性。记录两部分表面中心位 置所对应的摩擦力数值，则可得到亲水表面摩擦力减小的幅度，记为fp-r，fp-r值越大，说 明润滑性越好。
[0085] 耐磨性测试方法如下：将涂覆有亲水涂层的聚氨酯导管装载至润滑性测试方法中 所述的设备上，通过程序控制使滑块在固定移动距离和速度下垂直往复运动100次，记录 起始和终止时的摩擦力数值，该摩擦力数值的差异反映了涂层磨损脱落的程度和导管的耐 磨性。将终止时摩擦力增大的幅度记为fp-i，fp-i值越小，说明耐磨性越好。
[0086] 从各实施例中的结果可以看出，本发明的聚氨酯导管在水润湿下比无亲水涂层导 管所受摩擦力低80%以上，在反复摩擦作用后导管所受摩擦力增加幅度均不超过5%，说 明导管具有优异的亲水润滑性和耐磨性。
[0087] 表5亲水润滑聚氨酯导管的组成和用量
【主权项】
1. 一种亲水润滑聚氨酯医用介入导管，其特征在于，介入导管的管体材料为含羧基的 热塑性聚氨酯弹性体与无羧基的热塑性聚氨酯弹性体的熔融混合材料，介入导管的外表面 涂覆可与导管产生共价键结合的亲水涂层。2. 根据权利要求1所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管，其特征在于，所述的熔融混 合材料中，含羧基的热塑性聚氨酯弹性体的分子链结构是由聚醚或聚酯二元醇、二异氰酸 酯、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇经加成反应所连接得到，无羧基的热塑性聚氨酯弹性 体的分子链结构是由聚醚或聚酯二元醇、二异氰酸酯和1，4-丁二醇经加成反应所连接得 到，含羧基的热塑性聚氨酯弹性体与无羧基的热塑性聚氨酯弹性体的质量比为1: (1~9)。3. 根据权利要求1所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管，其特征在于，所述的亲水涂 层包括与聚氨酯导管外表面产生共价键连接的底层涂层，以及与底层涂层形成半互穿交联 网络结构的顶层涂层。4. 根据权利要求3所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管，其特征在于，所述的底层涂 层是由底层涂料固化后所得到，底层涂料包括水性聚氨酯乳液、多官能度氮丙啶衍生物、去 离子水、润湿剂和硅烷偶联剂，其中，多官能度氮丙啶衍生物的质量为水性聚氨酯乳液质量 的5%，去离子水的质量与水性聚氨酯乳液的质量之比为20:1，润湿剂和硅烷偶联剂的质 量分别为水性聚氨酯乳液质量的〇. 1%。5. 根据权利要求3所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管，其特征在于，所述的顶层涂 层是由顶层涂料固化后所得到，顶层涂料包括水性聚氨酯乳液、聚乙烯基吡咯烷酮、去离子 水、润湿剂和硅烷偶联剂，其中，聚乙烯基吡咯烷酮的质量与水性聚氨酯乳液的质量之比为 (5~1) : 1，去离子水的质量与水性聚氨酯乳液的质量之比为30:1，润湿剂和硅烷偶联剂的 质量分别为水性聚氨酯乳液质量的〇. 1%。6. 根据权利要求4和权利要求5所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管，其特征在于，所 述的水性聚氨酯乳液是含羧基聚氨酯在水中的分散液体，其中含羧基聚氨酯的分子链结构 是由聚醚或聚酯二元醇、二异氰酸酯、2, 2-二羟甲基丙酸、1，4-丁二醇、三乙胺经加成反应 所连接得到。7. 根据权利要求2和权利要求6所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管，其特征在于，所 述的聚醚或聚酯二元醇为聚氧化丙烯二醇、聚四氢呋喃二醇、聚碳酸酯二醇、聚己内酯二醇 中的一种，数均分子量在1000~4000,所述的二异氰酸酯为2, 4-甲苯二异氰酸酯、六亚甲 基1，6-二异氰酸酯、4, 4' -二苯基甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯中的一种。8. 根据权利要求4所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管，其特征在于，所述的多官能 度氮丙啶衍生物为三羟甲基丙烷-三[3-(2-甲基氮丙啶基）]丙酸酯，所述的润湿剂为聚 醚改性聚硅氧烷，所述的硅烷偶联剂为N-氨乙基-γ -氨丙基三甲氧基硅烷。9. 一种根据权利要求1所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管的制备方法，其特征在 于，包括如下步骤： (1)含羧基的热塑性聚氨酯弹性体的制备：采用溶剂法合成含羧基的聚氨酯弹性体， 将聚醚或聚酯二元醇和二异氰酸酯加入反应器中，升温至80°C，搅拌反应2小时后得到预 聚体，加入2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇，反应30分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺， 继续反应1小时后，加入二月桂酸二丁基锡，再反应6小时，降至室温，将反应器中溶液倒 入装有去离子水的容器中，有白色沉淀物析出，收集沉淀物并用去离子水洗涤3次，放置于 真空干燥烘箱中，于110°c下真空干燥48小时，得到透明块状产物，将其造粒后得到含羧基 聚氨酯弹性体母料，所述二异氰酸酯的摩尔数与聚醚或聚酯二元醇、2, 2-二羟甲基丙酸和 1，4-丁二醇的总摩尔数之比为（1. 05~1. 2) : 1，2, 2-二羟甲基丙酸与1，4-丁二醇的摩尔 数之比为1: 1，聚醚或聚酯二元醇的质量与二异氰酸酯、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇 的总质量之比为（1. 5~1) : 1，N, N-二甲基甲酰胺的质量与其他所有原料的总质量之比为 4:1，二月桂酸二丁基锡的质量为聚醚或聚酯二元醇质量的1 %，沉淀时所用去离子水的质 量与N，N-二甲基甲酰胺的质量之比为2:1，每次洗涤时所用去离子水的质量与N，N-二甲基 甲酰胺的质量之比为2:1 ; (2) 无羧基的热塑性聚氨酯弹性体的制备：采用熔融法合成无羧基的聚氨酯弹性体， 将聚醚或聚酯二元醇和二异氰酸酯加入反应器中，升温至80°C，搅拌反应2小时后得到预 聚体，加入1，4- 丁二醇，搅拌5分钟后，将反应器中的液体倒入托盘，将托盘置于真空干燥 箱中，于室温下减压抽气至液体中无起泡产生后，在常压下于真空干燥箱中ll〇°C条件下固 化24小时，将块状产物从托盘中取出进行造粒，得到无羧基的聚氨酯弹性体母料，所述二 异氰酸酯的摩尔数与聚醚或聚酯二元醇和1，4-丁二醇的总摩尔数之比为（1. 05~1. 2) : 1， 聚醚或聚酯二元醇的质量与二异氰酸酯和1，4- 丁二醇的总质量之比为（1. 5~1) : 1 ; (3) 水性聚氨酯乳液的制备：将聚醚或聚酯二元醇和二异氰酸酯加入反应器中，升温 至80°C，搅拌反应2小时后得到预聚体，加入2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇，反应30分 钟后，温度降至60°C，加入丙酮，继续反应1小时后，加入二月桂酸二丁基锡，再反应6小时， 降至室温，加入三乙胺，搅拌反应10分钟，加入去离子水，使用高速搅拌机对产物进行乳化 10分钟，搅拌速度为8000rad/min，通过减压蒸馏将产物中的丙酮蒸除，得到水性聚氨酯乳 液，所述二异氰酸酯的摩尔数与聚醚或聚酯二元醇、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇的总 摩尔数之比为（1. 05~1. 2) : 1，2, 2-二羟甲基丙酸与1，4-丁二醇的摩尔数之比为1: 1，聚 醚或聚酯二元醇的质量与二异氰酸酯、2, 2-二羟甲基丙酸和1，4- 丁二醇的总质量之比为 (1. 5~1) : 1，丙酮的质量与聚醚或聚酯二元醇的质量之比为2:1，二月桂酸二丁基锡的质 量为聚醚或聚酯二元醇质量的1 %，三乙胺与2, 2-二羟甲基丙酸的摩尔数之比为1:1，去离 子水的质量与聚醚或聚酯二元醇的质量之比为7:1 ; (4) 底层涂料的制备：将水性聚氨酯乳液、多官能度氮丙啶衍生物、去离子水、润湿剂 和硅烷偶联剂加入至容器中，在室温下搅拌30分钟，得到底层涂料，所述底层涂料中多官 能度氮丙啶衍生物的质量为水性聚氨酯乳液质量的5%，去离子水的质量与水性聚氨酯乳 液的质量之比为20: 1，润湿剂和硅烷偶联剂的质量分别为水性聚氣酯乳液质量的0. 1 % ; (5) 顶层涂料的制备：将水性聚氨酯乳液、聚乙烯基吡咯烷酮、去离子水、润湿剂和硅 烷偶联剂加入至容器中，在室温下搅拌30分钟，得到顶层涂料，所述顶层涂料中聚乙烯基 吡咯烷酮的质量与水性聚氨酯乳液的质量之比为（5~1):1，去离子水的质量与水性聚 氨酯乳液的质量之比为30:1，润湿剂和硅烷偶联剂的质量分别为水性聚氨酯乳液质量的 0. 1% ； (6) 亲水润滑聚氨酯导管的制备：将含羧基的聚氨酯弹性体母料与无羧基的聚氨酯弹 性体母料按1: (1~9)重量比例均匀混合，通过螺杆挤出机熔融混合后挤出成型，得到管壁 含羧基的聚氨酯导管，将底层涂料涂覆至聚氨酯导管后，于60°C下固化2小时，再将顶层涂 料涂覆至已涂有底层涂料的聚氨酯导管上，于60°C下固化6小时，得到表面具有亲水润滑 性的聚氨酯医用介入导管。10. 根据权利要求9所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管的制备方法，其特征在于， 步骤（1)、步骤（2)和步骤（3)中所述的聚醚或聚酯二元醇为聚氧化丙烯二醇、聚四氢呋 喃二醇、聚碳酸酯二醇、聚己内酯二醇中的一种，数均分子量在1000~4000,二异氰酸酯为 2, 4-甲苯二异氰酸酯、六亚甲基1，6-二异氰酸酯、4, 4' -二苯基甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮 二异氰酸酯中的一种。11. 根据权利要求9所述的亲水润滑聚氨酯医用介入导管的制备方法，其特征在于，步 骤（4)和步骤（5)中所述的多官能度氮丙啶衍生物为三羟甲基丙烷-三[3-(2-甲基氮丙啶 基）]丙酸酯，所述的润湿剂为聚醚改性聚硅氧烷，所述的硅烷偶联剂为N-氨乙基-γ -氨 丙基三甲氧基硅烷。
【文档编号】C09D175/08GK105983138SQ201510073942
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月11日
【发明人】王兴元, 戴华英
【申请人】北京迪玛克医药科技有限公司