用于积分或切割气囊导管的改进涂层制剂的制作方法
【专利说明】用于积分或切割气囊导管的改进涂层制剂
[0001] 本分案申请是基于申请号为201080066293. 3,申请日为2010年11月3日，发明名 称为"用于积分或切割气囊导管的改进涂层制剂"的原始中国专利申请的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及松散粘附在积分或切割气囊导管（scoring or cutting balloon catheter)表面的药物向体内、通常在患病的血管内部位的传递。优选的申请是在经皮腔内 血管成形术（PTA)或经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA)的过程中的局部药物治疗。进行这 种干预来恢复狭窄或闭塞血管中的血流、通常进入动脉的血流。在主动脉中引入导管。在 远端处，导管载有直径非常小的折叠状圆柱形气囊以及挖出或切割被治疗血管或组织腔表 面的额外工具或结构。在折叠状态下，气囊可进入或通过例如血管的狭窄或闭塞段。一旦 定位于狭窄段，对气囊充气使血管的内腔扩大到其原始直径。同时，药物被传递到管壁上， 以预防由于损伤管壁过度增生产生的早期和晚期再狭窄。
[0003] 发明背景
[0004] 医疗设备可以包含改善耐受性、有效性或设备体内使用期限的药物，或者设备用 作药物载体。在任何情况下，剂量密度（例如mg药物/mg设备或mg药物/mm 2设备表面）、化 学稳定性、粘附性、释放速率和释放总量都很重要，并且往往是药物制剂的关键特征。这些 性质越关键，对于设备的生产和应用的要求会变化得越多甚至相反。典型的例子是药物涂 覆的血管成形术导管：药物涂层必须牢固粘附以经受生长过程（包括气囊的折叠、支架的 卷曲、包装、运输至客户）和最终应用过程（包括通过狭窄止血阀、引入护套（sheath)或引 导管的通道，以及通过可能的弯曲和狭窄血管的可变距离）中的机械应力。当气囊充气时， 药物应在一分钟或更短的时间内尽可能快且充分地释放。该问题已被Cremers等（Cremers B，Biedermann M，Mahnkopf D， Bohffl M, Scheller B.Comparison of two different paclitaxel-coated ballooncatheters in the porcine coronary restenosis model. Clin Res Cardiol 2009;98:325-330)证实，其在猪冠状动脉内膨胀一分钟后的气囊中回 收到高达50%的剂量，而其它涂覆有相同药物和剂量但是制剂不同的导管释放超过95%。 使用刚性原型气囊得到了几近完美的结果（即仅损失剂量的10%，并且在动脉中膨胀后气 囊上残留的药物为约 10%) (Scheller B，Speck U，Abramjuk C，Bernhardt U, Bdhffl M, Nickenig G. Paclitaxel balloon coating-a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004;110:810-814)。将相同的涂层组合物涂覆于更有弹性 的现代气囊导管会产生问题，即过早损失较多量的药物。由于设备的结构更加复杂和生产 过程更加复杂，用足够有效的剂量的药物以可靠的方式对积分或切割气囊进行涂覆会产生 其它的问题。
[0005] 现有技术：保护药物不过早释放
[0006] 药物从气囊中过早释放是各种方法涉及的主要问题。它们中有些是机械的，例 如使用保护管、套管、包裹物（envelops)。例如USP5, 370, 614、USP 6, 306, 166和USP 6, 616, 650公开了在气囊充气前缩回的各种护套，或者USP 6, 419, 692提出了在气囊膨 胀过程中爆裂的覆盖物。不同的方法是USP 5, 893, 840公开的具有微小腔的结构化的 气囊膜，WO 94/23787公开的具有粗糙化的气囊膜来增强涂层的粘附性，或者最近的USP 7, 108, 684提出的保护气囊上含药层的袋，以及W02009/066330公开的通过折叠气囊的折 叠选择性放置药物的方法。尽管这些方法有效，但是其具有增加生产的复杂性和成本的缺 点，或者使得设备的处理更加困难，或者增加设备的直径（必须保持尽可能的小，以便通过 狭窄的病灶）。在一些实施方式中，保护膜或多孔（perforated)膜会干扰气囊的积分组件 或阻碍药物向组织均匀传递，甚至会置病人处于风险。这些方法均未用于积分或切割气囊， 并且不知道增加的复杂性和机械问题或者积分或切割结构对保护包裹物的干扰（反之亦 然）会产生怎样的问题。
[0007] 其它的方法使用物理或化学方法控制药物自气囊表面的释放，例如USP 5, 304, 121描述了仅在暴露于触发剂后才释放药物的水凝胶；USP 5, 199, 951依赖于热活 化；根据USP 7, 445, 792,描述了一种亲脂性"水化抑制剂"保护水溶性药物不过早释放；以 及根据USP 5, 370, 614,描述了一种粘性基质保护药物不过早释放，但是该粘性基质在通过 狭窄血管段的过程中必须通过护套来保护。这些方法都没有经过实践检验和被证明能满足 快速、可靠和完全地将药物传递到靶组织的要求。这些方法都没有设计成使用积分或切割 气囊。
[0008] 持续药物释放的许多方法是已知的，并且成功用于实践中，但是它们不适用于与 靶组织仅接触几秒钟或几分钟的医疗设备。持续药物释放往往是通过将药物嵌入到限制扩 散到表面的速率并通过这种方式控制向临近组织传递的聚合物中实现。
[0009] 因此，仍然需要一种能保护涂层在生产、处理和通向病灶过程中过早损失，并且还 能允许在用户确定的位置和位点及时地立即完全释放活性成分的方法或制剂。在生产过程 中，由于积分和切割气囊产品更加复杂的结构，该问题更加严重。积分和切割气囊具有治疗 某些病变的优点，例如当常规的光滑气囊在充气过程中容易移位时，或者当受控且预定的 血管壁损伤在气囊充气过程中更容易不受控制地分开时。但是，作为对膨胀过程中不可避 免的损伤的反应，由于过度新生内膜增生引起的血管腔再狭窄问题与常规的气囊导管是一 样的。
[0010] 一种控制药物从医疗设备（例如血管成形术气囊）粘附和释放的有利方式是选择 合适的制剂和涂层，其除了通常的设备操作（例如对折叠气囊充气诱导药物释放）外，不 需要机械保护或者额外的与涂层之间的物理或化学相互作用。尽管这是理想的并且经常 会去尝试，但是生产过程中和使用前的完美粘附性与在作用部位立即释放之间相互冲突的 目标使得任务非常困难。种类繁多的专利申请模糊公开了对于常规气囊导管通过选择药 物、选择特定的涂覆工艺或含不同添加剂的制剂来解决该问题的方法、组合物和设备。尽管 从化学、药理学或药剂学教科书上抄写了大量的化合物，然而甚至是广泛的实验公开内容 也不足以清楚地让熟悉该主题的人和本领域技术人员无需创造性地找到令人满意的解决 办法。现有技术的例子有US 2008/0118544记载了过多数量的物质和物质种类，或者USP 7, 445, 795公开了"水化抑制剂"的应用，其不适合优选的例如WO 2004/028582公开的需要 "水化促进剂"或"分散和溶出促进剂"的极亲脂性类药物。尽管亲水性添加剂（可看作"水 化促进剂"）在某些常规气囊膜中运作良好（Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Bdhm MjNickenig G. Paclitaxel balloon coating-a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulat ion 2004;110:810-814)，但是其对各种现代常规 或积分PTA或PTCA气囊的粘附性要么太弱要么太强，导致主要部分的药物过早损失或在靶 位不充分释放。在积分或切割气囊导管上没有尝试任何已知的组合物。
[0011] 现有技术：抗氧化剂
[0012] 从理论上讲，抗氧化剂针对疾病组织几乎所有的特点，即"活性氧类"，并且应具有 广泛的医疗应用。事实上，只有非常少的控制临床试验证明了抗氧化剂的有益效果（Suzuki K. Ant ioxidants for therapeutic use:Why are only a few drugs in clinical use ? Advanced Drug Delivery Reviews 2009;61:287-289)。在 US2009/0136560 中，抗氧化 剂被提及作为治疗局灶血管疾病（例如狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化斑块和易损斑块）的 潜在有用药物，并且不含添加剂；在USP 5, 571，523中，抗氧化剂作为血管平滑肌细胞的 凋亡诱导剂；在WO 2004/022124中，抗氧化剂作为活性药物，或作为"水化抑制剂"。在US 2008/0241215中，普罗布考（probucol)是被批准用于治疗高脂血症（已知是动脉粥样硬化 的危险因素）的药物，其在缓释制剂中被建议单独或与雷帕霉素或其它抗再狭窄剂联合作 为支架涂层中的活性成分。US 6, 211，247要求保护用于预防或治疗冠状动脉介入引起的各 种血管病变的含有效剂量白藜芦醇的药物组合物。同样，US2007/0037739公开了包含各种 生物活性剂的局部输送系统，包括单独或适合治疗或预防管腔细胞