增殖异常的特定联合应 用的白藜芦醇。上述提及的文献均未包含支持作为用于延迟药物释放的亲脂性药物的添加 剂的数据，也没有公开能解决上述药物到达靶病灶前的粘附性和需要时立即释放的问题的 特定药物组合物。
[0013] 少量的抗氧化剂通常被用来保护药物或营养剂不被氧或氧化分解，已有申请提 出用于涂覆在可移植医疗设备例如支架（US 2007/0020380、US 2009/0246253)或气囊 导管（US 2005/0037048、US 2009/0246252,特别是第[105]段）上的药物。然而，抗氧 化剂通常使用的比例小于相对于100重量％药物的1重量％。通常情况下，想要的是使 用尽可能少的抗氧化剂，即小于相对于100重量％药物的1重量％ (Voigt R. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie. 5. Edition, Verlag Chemie, Weinheim-Deerfield Beach, Florida-Basel, 1984)。US 2005/0037048公开了一个具体实施例，其涉及在聚合基 质中的选定药物需要非常高比例的抗氧化剂。
[0014] 同样，上述提及的文献没有提供任何暗示表明使用稳定（即抗氧化药物）和/或 不提供治疗或预防作用剂量的抗氧化剂具有优点。
[0015] 本发明
[0016] 本发明的基础问题是提供一种积分或切割气囊导管，其具有改进的药物粘附性， 并且对靶部位的药物释放没有不利影响。
[0017] 该问题通过根据权利要求1所述的积分或切割气囊导管解决。换言之，所述问题 通过至少部分表面载有至少一种氧化不敏感药物或氧化不敏感的不含聚合物的药物制剂 以及至少一种亲脂性抗氧化剂的积分或切割气囊导管解决，至少一种亲脂性抗氧化剂的比 例为相对于100重量％药物的3-100重量％，其中至少一种氧化不敏感的药物选自紫杉烷 类、沙利度胺、他汀类、皮质激素类和皮质激素类的亲脂衍生物，并且至少一种亲脂性抗氧 化剂选自去甲二氢愈创木酸、白藜芦醇和没食子酸丙酯。"不含聚合物"指没有额外的聚合 物作为涂层的一部分。优选的实施方式在所附的权利要求书中公开。通常，抗氧化剂用来对 抗氧的降解来稳定氧化敏感的药物。如果药物对氧化降解稳定，即如果药物是氧化不敏感 的，它们在这方面被认为是无益的。下文中，术语"氧化不敏感的药物"、"活性药物"和"药 物"能互换使用，如果涉及本发明，它们均指氧化不敏感的药物。
[0018] 在测试大量的涂覆方法、添加剂和药物组合物时，令人惊奇地发现，以规定的质量 比向氧化不敏感的更少或甚至更多的亲脂性和更多或更少的水溶性药物添加的某些亲脂 性抗氧化剂，显著增加了处理和通向靶病灶的过程中药物对积分和切割气囊的粘附性，即 使是靶病灶远离设备最初进入血液填充引入护套、引导管或含有快速流动血液的血管时的 位置。这也用积分气囊进行了测试。尽管由于围绕折叠气囊的积分线运动使得涂层上施加 了额外的机械应力（与常规气囊相比），但是药物在进入狭窄止血阀和弯曲引导管过程中 的损失非常低。因此，在将医疗设备引入到脉管系统的初始步骤过程中，量为3-100重量％ 的至少一种亲脂性抗氧化剂用作涂覆在积分或切割气囊导管上的药物的粘附促进剂。词语 "至少一种亲脂性抗氧化剂"指单一的抗氧化剂，也包括不同抗氧化剂的混合物。还可进一 步添加其它物质或药物化合物，进一步调节产品的性能以满足稳定性方面的需要或其它药 物要求和耐受性等。
[0019] 活性药物的例子有细胞增殖抑制剂，优选紫杉烷类，例如紫杉醇、多西紫杉醇 和Protaxel。或者，氧化不敏感的药物的例子有特定的新血管形生抑制剂，例如沙利度 胺，他汀类例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀，或者抗炎药例如皮质激素类，或者 更优选为皮质激素类的亲脂性衍生物，例如二丙酸倍他米松或地塞米松-21-棕榈酸酯 (dexamethasone-21-palmi tate)。如果需要不同的药理作用，或者需要改进效果或耐受 性，可应用各种药物或联合应用。因此，词语"至少一种药物或药物制剂"指单独的药物，还 包括不同药物的混合物。优选的药物可以是亲脂性的（正丁醇和水之间的分配系数>10)， 也可以是呈现极差水溶性的（<lmg/ml，2(TC)。优选的是干燥状态下在长期贮存过程中无 需添加抗氧化剂就化学稳定的那些药物，例如紫杉醇和其它紫杉烷类、他汀类、沙利度胺、 皮质激素类和皮质激素类的亲脂性衍生物。其中，优选的药物是紫杉醇、protaxel和多西 紫杉醇，最优选的药物是紫杉醇。药物的使用剂量必须提供所需的效果，并且不损害涂覆气 囊（气囊导管）的技术特征，例如柔韧性。优选的剂量范围是1至10 μ g/mm2气囊表面，最 优选高达6 μ g/mm2。
[0020] 亲脂性抗氧化剂是在最高达40°C的温度下呈固体的抗氧化剂。优选的有去甲二氢 愈创木酸、没食子酸丙酯和白藜芦醇，更优选的是去甲二氢愈创木酸和白藜芦醇，最优选的 是仅白藜芦醇。普罗布考不是优选的添加剂。
[0021] 将这些抗氧化剂与上述药物组合表现出改进的粘附性。不同的组合，特别是与其 它的氧化不敏感药物的组合没有表现出显著的改进粘附性，或者需要极高量会损害气囊机 械特征的抗氧化剂（远高于相对于100重量％药物的100重量％ )。
[0022] 亲脂性抗氧化剂指抗氧化剂在正丁醇和水之间的分配系数>1，更优选>10,甚至 更优选>100。
[0023] 优选地，药物的亲脂性大于抗氧化剂，即药物在正丁醇和水之间的分配系数高于 抗氧化剂在正丁醇和水之间的分配系数。但是，如果辅药阻止药物从医疗设备中过早损失 和/或促进快速和完全地向组织传递，那么它不应该因为其物理化学性质而被排除。
[0024] 在所用的剂量密度中，所选择的抗氧化剂没有显示出与用涂覆医疗设备所治疗疾 病有关的相关治疗或预防效果，所选择抗氧化剂的相对量也不是用于保护药物不受氧化分 解。这意味着非生物活性剂量的抗氧化剂是优选的。剂量密度以及抗氧化剂与药物的质量 关系仅根据药物对医疗设备表面的粘附性和从医疗设备表面的释放优化。抗氧化剂在医疗 设备上的剂量太低以至于难以提供理想的药理作用，即其本身是无效的。医疗设备上不需 要抗氧化剂来保护活性药物（例如抗增殖药物）不受生产、灭菌和贮存过程中的氧化分解； 至少它不需要以根据本发明的剂量或浓度应用。"不需要"指活性药物足够稳定而不需要抗 氧化剂或抗氧化剂的剂量或剂量密度或与活性药物的比例低于根据本发明的剂量。"足够 稳定"指在涂覆设备和用于患者之间，生产后一年如果在环境温度下贮存由于氧化分解损 失的活性药物小于5% (=对氧化分解、不排除氧暴露的空气稳定的药物或药物制剂）。总 之，本发明涉及抗氧化剂和无需保护不受氧化分解的药物的组合，或者至少一剂超过了通 过其抗氧化作用保护药物不被氧化所需量的抗氧化剂。抗氧化剂作为添加剂或辅药，其在 所选的剂量不被用作氧化敏感生物活性成分（药物）的稳定剂，自身也不显示治疗或预防 作用。
[0025] 抗氧化剂在医疗设备表面的剂量可根据治疗药物确定。优选的关系（重量/重 量）是占药物重量的3-100量％的抗氧化剂。例如，如果药物的剂量密度是5 μ g/mm2医疗 设备，那么抗氧化剂的量为0. 15-5. 0 μ g/mm2。如果药物以低于3 μ g/mm2设备表面积的剂 量应用，或者药物对设备表面的粘附性被进一步改进，那么可选择较高比例的抗氧化剂。设 备对于抗氧化剂的负荷量可达到10 μ g/mm2。更高的负荷量是可能的。抗氧化剂与药物关 系的其它优选范围基于重量/重量是相对于100%药物的5-100%，更优选10-100%，甚至 更优选20-100 %，最优选50-100 %。特别是50-100 %重量/重量基础的范围显著增强了粘 附性（见实施例3)。该关系还可以相对于摩尔定义：在一个优选的实施方式中，抗氧化剂 以相对于药物10摩尔％至200摩尔％存在。较高量的抗氧化剂是有用的；它们仅在会呈现 出与治疗疾病有关的自身显著的药理预防或治疗作用时被排除。
[0026] 如果使用一种以上的药物，那么药物的总重量或者药物的总摩尔数用作计算抗氧 化剂的量的基础。如果使用一种以上的抗氧化剂，那么抗氧化剂的总重量或抗氧化剂的总 摩尔数用作计算抗氧化剂的量的基础。
[0027] 可应用其它耐受良好并获得批准的添加剂和/或辅药，以进一步改善涂层的机械 或药物性能。优选不含聚合物的涂层组合物。本发明组合物的一个特殊优势是它们不需要 使用聚合物来阻止药物的过早释放。但是，可加入少量药物可接受的聚合物例如聚丙烯酸， 例如以改善药物在气囊上的分配或在处理过程中干燥涂层的粘附性。少量是指相对于100 重量％药物的约1-20重量％。如果使用聚合物，优选具有低至中等分子量的物质，即2000 至 50 000D。
[0028] -般情况下，药物以及药物与添加剂的混合物作为于挥发性溶剂中的液体制剂被 涂覆在医疗设备上，根据本发明优选不添加聚合物，即不含聚合物。溶剂的选择对于药物在 设备上的分配很重要，尤其是当设备在生产的后期阶段被涂覆时。积分或切割气囊的生产 后期阶段可包括设备的积分或切割元件、将这些元件固定所需的结构和已经折叠的气囊。 溶剂进一步决定涂层在干燥状态下的结构和粘附性以及药物从表面的释放。优选的有机 溶剂有丙酮、四氢呋喃和各种醇，例如甲醇和乙醇。通常，添加1至30% (体积/体