4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，特别是涉及Delamanid重要中间体4-[4-(三氟甲氧 基）苯氧基]哌陡的制备方法。
【背景技术】
[0002]Deltyba?(Delamanid)是由大冢制药株式会社研发，并于2014年5月通过欧盟批 准上市，用于成人耐多药肺结核病（MDR-TB)患者的治疗药。Delamanid是一种杀菌药，具 有新型的作用机制，可干扰结核分枝杆菌（MTB)细胞壁的新陈代谢。该药在体外、体内对 各类敏感和耐药结核，特别是对各种多药耐药的结核杆菌具有很强的杀菌活性[PLoSMed， 2006,3 ：2131 - 2144；Drugs2010 ；70(17):2201-2214] 〇
[0003]Delamanid的结构如下：
[0005]目前合成Delamanid的主要方法[W02004035547,J.Med Chem. 2006, 49(26) :7854-7860,W02008140090,W02011093529]如下：
[0007] 上述路线中，关键中间体片段一和片段二的合成路线示意如下：
[0008]
[0009] 由上可知，在合成Delamanid过程中，两片段都涉及式I化合物，即4- [4-(三氟甲 氧基）苯氧基]哌啶。通过文献检索，式I化合物的合成方法主要有如下三种：
[0010]方法一[专利W02000046221]:
[0012] 该方法通过N-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶的羟基进行甲磺酰化，然后与4-三氟甲 氧基苯酚在碱的条件下进行Sn2反应，酸性条件脱保护基得到产物。该方法的主要问题是 在进行Sn2反应时，容易生成哌啶醇的消除反应，放大量尤其明显，产物含量大大降低，不 利于工艺放大生产。
[0013] 方法二[专利CN1360577A]:
[0015] 该方法通过Mitsunobu反应，直接将4-三氟甲氧基苯酸与N-叔丁氧羰基-4-轻 基哌啶偶联，酸性条件得到产物。该方法主要问题有两方面：其一是反应过程中产生大量三 苯基膦，需要柱层析除去；其二是反应转化率也不高。这两个缺点无疑限制了该方法的工业 制备的实施。
[0016] 方法三[专利US20100152454]:
[0018] 该方法中起始原料4-卤素吡啶很贵，后续反应中需要昂贵的Pt02来催化，设备要 求很高，容易存在还原不完全的杂质。该杂质与产物极性相近，很难除去。
【发明内容】
[0019] 本发明要解决的技术问题是提供一种4-[4_(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶的制备 方法，该方法不仅收率高，产品易于纯化，而且操作简单，易于控制。
[0020] 为解决上述技术问题，本发明的4-[4_(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶的制备方法， 步骤包括：
[0021] 1)4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]吡啶（式II化合物）与苄基卤化物或取代苄基卤 化物反应，生成N-苄基（或取代苄基）-4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]吡啶嗡盐（式III化 合物）；
[0022] 2)N-苄基（或取代苄基）-4-[4-(二氟甲氧基）苯氧基]批陡B翁盐（式III化合物） 与还原剂反应，生成N-苄基（或取代苄基）-1，2, 3, 6-四氢-4- [4-(三氟甲氧基）苯氧基] 吡啶（式IV化合物）；
[0023] 3)N_苄基（或取代苄基）_1，2, 3, 6_四氢-4-[4_(二氟甲氧基）苯氧基]批陡 (式IV化合物）与酸和氢源在催化剂存在下反应，生成4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶 盐（式V化合物）；
[0024] 4)4-[4_(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶盐（式V化合物）与碱反应，生成4-[4_(三 氟甲氧基）苯氧基]哌啶（式I化合物）。
[0025] 反应路线如下（X代表卤素）：
[0027] 其中：
[0028] 步骤1)中，反应温度为40~150°C;所述苄基卤化物或取代苄基卤化物可以是氯 化苄、溴化苄、对硝基氯化苄、对甲氧基氯化苄中的任意一种或几种的组合；溶剂可以采用 以下溶剂中的任意一种或几种的组合：醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇等）、芳 香烃类（如甲苯、氯苯、二甲苯等）、酯类（如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯等）、烷烃类 (如石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷等）、乙腈、四氢呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、二甲亚砜。
[0029] 步骤2)中，反应温度为0~40°C;所述还原剂选自金属硼化物（如硼氢化钠、硼氢 化钾、硼氢化锂等）、金属醇合物（如钠的乙醇溶液、锂的乙醇溶液等）、金属催化剂（如镍、 钯碳、钼碳等）中的任意一种或几种的组合，用量是N-苄基-4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基] 吡啶嗡盐的0~5倍当量；溶剂可以使用醚类（如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢 呋喃、异丙醚等）、酯类（如甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等）、氯代烃（如二 氯甲烷、氯仿等）、芳烃（如甲苯、氯苯、二甲苯等）、乙腈。
[0030] 步骤3)中，反应温度为0~KKTC，优选10~40°C;所述的酸可以是三氟乙酸、甲 磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氯化氢的非水溶液（例如，氯 化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的异丙醇溶液、氯化 氢的乙醚溶液、氯化氢的二氯甲烷溶液中的一种或任意几种的组合）；所述的氢源可以使 用氢气或甲酸铵；所述的催化剂可以是雷尼镍、雷尼钴、钯碳催化剂、二氧化钼、钌配合物中 的任意一种或几种的组合；溶剂可以使用醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔 丁醇等）、酯类（如甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等）、氯代烃（如二氯甲烷、 氯仿等）、芳经（如甲苯、氯苯、二甲苯等）。
[0031] 步骤4)中，所述的碱可以使用无机碱或碱式盐以及它们的水溶液。例如，氢氧化 钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
[0032] 与4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]哌啶的现有制备方法相比，本发明的制备方法具 有以下优点和有益效果：
[0033] 1.原料便宜，成本低；
[0034] 2.操作简便，对设备要求低，易于工业化生产；
[0035] 3.收率高，产品易于纯化。用本发明的方法制得的4-[4_(三氟甲氧基）苯氧基] 哌啶产品的收率和含量明显优于现有方法。
【具体实施方式】
[0036] 为对本发明的技术内容、特点与功效有更具体的了解，下面结合具体实施例，对本 发明的技术方案进行详细地阐述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本 发明的范围。下列实施例中未注明具体反应条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制 造厂商所建议的条件。4-[4_(三氟甲氧基）苯氧基]吡啶[式II化合物]按照授权公告号 为CN101675044B的中国专利记载的方法制备，或直接从市场上购得，其他原材料均为商品 化的产品。
[0037] 所有实施例中，温度计未校正；1H-NMR用VarianMercury400核磁共振仪记录，化 学位移以δ(ppm)表示；GC为岛津系统；质谱用Agilent6120LC-MS液质联用仪测定，含 量用HPLC外标法测定。
[0038] 实施例1N-苄基-4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]吡啶嗡盐（式III化合物）的制 备
[0039] 向反应釜中依次加入式II化合物2500g、石油醚6L，开搅拌，加入溴化苄1676. 0g， 升温至回流反应16h，TLC(二氯甲烷：甲醇=10:1)监测原料消失，停止加热。用冰水浴降 温至15-25°C，有大量粘稠油状物析出，静置，倾倒上层清液，剩余油状物析出固体，烘干，得 固体3700. 0g，收率为90. 0%，纯度为98. 4%。
[0040] 虫NMR(500MHz，氯仿）δ:8. 89-8. 9 (d，2H)，7. 65-7. 66 (d，2H)，7. 49-7. 51 (m，2H)， 7· 38-7. 41 (m，3H)，7· 18-7. 21 (d，2H)，6· 98-6. 98 (d，2H)，6· 15 (s，2H)。
[0041] 13C匪R(125MHz，CDC13)δ:165. 13,154. 38,150. 02-149. 64, 142. 72, 138. 31， 129. 31，129. 02,128.45,123.80,121.93,118.77,118.58,62.80。
[0042]ESI_LR:347. 1[M+H]+。
[0043] 实施例2N-苄基-4-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]吡啶嗡盐（式III化合物）的制 备
[0044] 向反应瓶中依次加入式II化合物100g、甲苯300ml，开搅拌，加入溴化苄70.0g，升 温至回流反应4h，TLC(二氯甲烷：甲醇=10:1)监测原料消失，停止加热。降温，有大量粘 稠油状物析出，静置，倾倒上层清液，剩余油状物搅拌析晶，抽滤，烘干，得固体151. 0g，收率 95.0%，纯度 99. 2%。
[0045]ESI_LR:347. 1[M+H]+。
[0046] 实施例3N-苄基-4-[4_(三氟甲氧基）苯氧基]吡啶嗡盐（式III化合物）的制 备
[0047] 向反应瓶中依次加入式II化合物100g、甲苯300mL，开搅拌，加入氯化苄52. 5g， 升温至回流。回流反应4h后，TLC(二氯甲烷：甲醇=10:1)监测原料反应完全，停止加 热。降温，有大量粘稠油状物析出，倾倒上层清液，剩余油状物搅拌析晶，抽滤，烘干，得固体 111. 2g，收率 70. 0%，纯度 96. 6%。
[0048]ESI_LR:347. 1[M+H]+。
[0049] 实施例4N-对硝基苄基-4- [4-(三氟甲氧基）苯氧基]吡啶嗡盐（式III化合物） 的制备
[0050] 向反应瓶中依次加入式II化合物100g、甲苯300mL，开搅拌，加入对硝基苄氯 71. 6g，升温至回流。回流反应4h后，TLC(二氯甲烷：甲醇=10:1)监测原料消失，停止加 热。降温，有大量粘稠油状物析出，倾倒上层清液，剩余油状物搅拌析晶，抽滤，烘干，得固体 130. 5g，收率 74. 5 %，纯度 97. 1 %。
[0051]虫NMR(500 MHz，CDC13) δ:8.90(d，J=7. 4 Hz，2H)，8.09(d，J=7. 5 Hz，2H)， 7. 66 (d,J=7. 4 Hz,2H) ,7. 42 (d,J=7. 5 Hz,2H) ,7. 19 (d,J=7. 5 Hz,2H) ,6. 97 (d,J= 7.5 Hz，2H) ,6.21 (s，2H)。
[0052]ESI-LR:392. 1[M+H]+。