专利名称：一种2-氟-5-烷氧基苯胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-氟-5-院氧基苯胺的制备方法，具体涉及一种含C「C,。烷 氧基的2-氟-5-垸氧基苯胺的制备方法。
背景技术：
2-氟-5-垸氧基苯胺是一种用途日益广泛的中间体，是常用的合成医药化 合物、农药化合物以及电子化学品的中间体。
现有技术中， 一般是用有机金属试剂使邻氟苯胺在5-位上去质子化，然后 与亲电试剂反应，或者通过氧化法，使5-位羟基化，然后在碱性条件下，用烷 基化试剂处理，得到相应的2-氟-5-烷氧基苯胺。
但是该方法所使用的大部分原辅料(特别是有机金属试剂)价格比较昂贵， 而且反应条件苛刻。
美国专利US4， 006, 185中公开了一种2-氟-5-甲氧基苯胺的制备方法，以间 甲氧基硝基苯为原料，在42. 5atm压力下与催化剂和无水氟化氢进行反应，一 步反应制得2-氟-5-甲氧基苯胺，收率29.4%。该方法虽然步骤不长，但是所用 的氟化试剂HF是高致癌高毒性化合物，不适合大规模工业化生产，且该方法需 要在较高的压力下进行，也埋下了较大的安全隐患。
因此，本领域中希望开发一种制备2-氟-5-垸氧基苯胺的方法，其中所用
的原辅料价格低廉，且反应条件简单温和。
本发明的发明人经过大量的研究，发现以2-氟硝基苯为原料，依次通过取 代、还原和醚化反应，可以得到2-氟-5-垸氧基苯胺。该方法工艺简单、反应条 件温和。在上述发现的基础上，完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氟-5-垸氧基苯胺的制备方法，该方法工艺简 单、反应条件温和。本发明的方法用于制备具有下述结构式的2-氟-5-烷氧基苯胺，其中R为 Ci-Cio直链或支链垸基，或者C,-C7直链或支链烷基，或者C,-Cs直链或支链烷基。
本发明的制备方法是以市售商品2-氟-硝基苯为原料，依次进行取代、还
原和醚化反应，得到2-氟-5-烷氧基苯胺，所述方法包括以下步骤
(1) 在温度不低于-l(TC的条件下，2-氟硝基苯与溴化剂反应生成2-氟-5-溴硝基苯。
(2) 用还原剂与步骤(1)中得到的2-氟-5-溴硝基苯反应，将2-氟-5-溴 硝基苯还原成2-氟-5-溴苯胺。
(3) 在不低于6CTC的温度下，在催化剂的存在下，2-氟-5-溴苯胺与通式 A0R表示的碱金属或碱土金属的烷基醇盐进行醚化取代反应得到2-氟-5-烷氧 基苯胺，其中通式AOR中，A为碱金属或碱土金属，R为C,-C]。直链或支链垸基， 优选d-C7直链或支链垸基，更优选d-Cs直链或支链烷基；或者在碱的存在下， 2-氟-5-溴苯胺与通式R0H表示的垸基醇进行取代反应得到2-氟-5-烷氧基苯 胺，其中R为C,-d。直链或支链垸基，优选d-C7直链或支链烷基，更优选C,-Cs直 链或支链烷基。
上述步骤(1)中，原料2-氟硝基苯以及溴化剂可为市售商品，也可用任 何已知方法制得。溴化取代反应如下进行将原料2-氟硝基苯加入浓H2S04中， 然后慢慢加入溴化剂，温度在-10°C-5(TC，优选(TC-2CTC。
所用溴化剂为本领域通常所用的溴化剂，较好的是溴素、二溴海因、NBS (N-溴代丁二酰亚胺)、HBr (溴化氢)。
较好的是所述碱金属或碱土金属的垸基醇盐或垸基醇的用量相当于2-氟 -5-溴苯的2-10倍摩尔量，即碱金属或碱土金属的烷基醇盐或烷基醇用量与2-氟-5-溴苯用量的摩尔比为2:1-10:1。
较好的是所述溴化剂的用量相当于2-氟-5-溴苯的O. 5-2倍摩尔量，即溴化 剂用量与2-氟-5-溴苯用量的摩尔比为0. 5:1-2:1。
可采用常规方法(如GC等)对反应的完成程度进行跟踪监测。
上述步骤(2)中，还原的方式可以是金属加酸或是加氢还原法。
可选用的金属还原剂包括但不限于铁粉、锌粉、氢化铝锂或雷尼镍，其中优选铁粉。
所述酸可以采用盐酸、硫酸或醋酸等。
加氢还原条件下，可以用镍、铂或钯等常用加氢催化剂，如钯/碳、铂/碳 或雷尼镍等。
为了促使还原反应在较短时间内完成，提高反应效率，还原剂的优选用量
相当于2-氟-5-溴硝基苯的1.0-3. 5倍摩尔量，即还原剂用量与2-氟-5-溴硝基 苯用量的摩尔比为1:卜3.5:1。
所述反应在溶剂中进行，可以使用对反应无不良影响的任何溶剂，如醇类、 醚类、腈类、芳香族化合物、酯类或非质子极性溶剂，其中优选的是水、乙醇 水溶液、乙醇、石油醚、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或MF，更优选的是乙醇水溶 液。
对溶剂的用量没有特殊限制，只要不影响反应的稳定进行即可。优选的是 溶剂用量为2-氟-5-溴硝基苯的10-20倍摩尔量，即溶剂用量与2-氟-5-溴硝基 苯用量的摩尔比为10:1-20:1。
对反应温度没有特殊限制，优选的是反应温度为-l(TC-15(TC，更优选的 是反应温度为30。C-90°C。在优选温度下，可以得到更高的反应效率，还原反 应的产物收率可达到90%左右。
可采用常规方法(如GC等)对反应的完成程度进行跟踪监测。
反应时间取决于反应温度、溶剂和具体反应物， 一般在1-8小时左右即可 完成反应。
在步骤(3)中，进行醚化取代反应。步骤(3)中所用的碱金属或土碱金
属的烷基醇盐优选烷基醇钠或烷基醇钾。
碱金属或土碱金属的烷基醇盐的用量一般相当于2-氟-5-溴苯胺的1-5倍 摩尔量，即碱金属或土碱金属的烷基醇盐用量与2-氟-5-溴硝基苯胺用量的摩 尔比为1:1-5:1，优选2-3倍摩尔量，即优选碱金属或土碱金属的烷基醇盐用量 与2-氟-5-溴硝基苯胺用量的摩尔比为2:1-3:1。在上述用量下，可以提高起始 化合物2-氟-5-溴苯胺的反应效率，方便以后的处理操作。
步骤(3)的反应中所用的催化剂较好为含Cu2+的催化剂，优选的是CuI、 CuCl、 CuBr或CuCN，更优选的是CuI。
反应中催化剂的用量相当于2-氟-5-溴苯胺的0. 05-0. 2倍摩尔量，即催化 剂用量与2-氟-5-溴苯胺用量的摩尔比为O. 05:1-0. 2:1，优选O. 05:1-0. l:l倍摩尔量，即优选催化剂用量与2-氟-5-溴苯胺用量的摩尔比为0. 05:1-0. 1:1。
反应温度过低影响反应速度，当温度低于6(TC时，取代反应较难正常进行， 提高反应温度能加快反应速度，但温度过高会影响醚化反应的选择性，引起二 次取代，并增加高沸点物的生成量，降低产品收率。因此，较好的是反应温度 6(TC-12(TC，更好的是8(TC-10(TC。在优选的反应温度下，取代反应的产物收 率可达到95%。
步骤(3)中所用的碱为有机碱或无机碱，有机碱可为碱金属或碱土金属 的垸基醇盐，优选垸基醇钠或烷基醇钾；无机碱优选碱金属或碱土金属的氢氧 化物，较好的是氢氧化钡、氢氧化钠或氢氧化钾，更好的是氢氧化钡。
醚化反应在溶剂中进行，可以使用对反应无不良影响的任何溶剂，如醇类、 醚类、腈类、芳香化合物、酯类、卤代烃或非质子极性溶剂，其中较好的是乙 醇、甲醇、甲苯、DMF或二氯乙烷，更好的是甲醇。对溶剂没有特殊要求，只 要不影响反应的稳定进行即可。优选的溶剂用量为2-氟-5-溴苯胺的4-8倍摩尔 量，即溶剂用量与2-氟-5-溴苯胺用量的摩尔比为4:1-8:1。
目标产物2-氟-5-烷氧基苯胺可以采用沸点测定、气相质谱、检磁共振等 方法来检测证明。
各部反应完成后可以直接进行下一步反应，也可以采用萃取、抽滤、洗涤、 干燥、脱溶等后处理方式分离纯化各步反应得到的中间产物，有利于提高下一
步反应的效率。
本发明的方法所使用的原料为便宜易得的商品化原料，具有副反应少、生 产能力大、反应条件温和、成本低和易工业化生产等优点，用本发明的方法得 到的2-氟-5-垸氧基苯胺经纯化后，纯度可达99%以上，总收率可达到60%以上。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明，而不是对本发明范围的限制。下列实施例中未注明具体条件的实验 方法，按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否 则所有的份数为摩尔份，所有的百分比为重量百分比。
在本申请中，术语"烷基"表示直链或支链垸基。术语"烷氧基"单独或结合形式表示通式RO，其中R的定义同前述R的定义。
测试方法
1. 跟踪检测反应完成程度
反应完成程度的检测是用GC方法完成的。具体方法是'
各产物的纯度分析采用气相色谱法或液相色谱法，气相色谱法采用
GC-14C型气相色谱仪(岛津公司)测定，色谱柱为SPB-5柱；氢焰检测器，柱 温采用程序升温第一阶段初始温度(°C) : 100，初温保持时间(min) : 2， 升温速率rC/min) : 20，终止温度(°C ) : 280，终温保持时间(min) : 6.5; 载气为氮气，载气流量为0.01MPa，分流进样器，分流比P二6MPa的1/10,进 样量为O.lul。采用面积归一法计算测定。
2. 目标产物的检测确认
对目标产物的检测是用沸点测定、气相质谱或核磁共振等常规方法进行。 3测定产品的纯度
产品纯度的测定是按照以下方法进行的。
各产物的纯度分析采用气相色谱法或液相色谱法，气相色谱法采用 GC-14C型气相色谱仪(岛津公司)测定，色谱柱为SPB-5柱；氢焰检测器，柱 温采用程序升温第一阶段初始温度(。C) : 100，初温保持时间(min) : 2， 升温速率(。C/min) : 20，终止温度(。C ) : 280，终温保持时间(min) : 6.5; 载气为氮气，载气流量为0.01MPa，分流进样器，分流比P-6MPa的l/10'进 样量为O.lul。采用面积归一法计算测定，液相色谱采用Agilentl200型液相色谱 仪测定，色谱柱为vp-ods柱'4.6* 150mm ' 5um ' 流动相60% 0.05M KH2PO4:40Q/。ACN，流速lml/min,检测器254nm，温度25。C'采用面积归 一法计算测定。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制 造厂商所建议的条件进行。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或 均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
以下分别对三步反应进行详细说明。 实施例l
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制备
将邻氟硝基苯141克(lraol)和浓硫酸200克加入至500ml四口瓶中，在冰 盐浴下，降温至0-l(TC，慢慢分批加入二溴海因132克，保持温度在0-l(TC。 加完后，使其温度慢慢回升至室温25'C，同时用GC跟踪至原料含量小于浅，倒 入冰水中，加入200ml二氯乙垸萃取，分液，水洗，干燥，脱溶，得到2-氟-5-溴硝基苯146. 5克(0. 67mol)，纯度98. 16%，收率67%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制备
将336克水，112克Fe粉加入lL四口瓶中，加入12ml 30。/。浓HC1，升温至80 'C活化，待瓶壁上有金黄色固体出现即为己经活化，慢慢滴入上述(1)中得 到的2-氟-5-溴硝基苯，l小时滴完。继续反应30分钟，用GC跟踪至原料含量小 于1%，停止反应。过滤，分液，水洗，干燥，脱溶，称重得到2-氟-5-溴苯胺 108. 6克(0. 57mol)，纯度95%，原料转化率为100%，产率为85. 3%。
(3) 2-氟-5-甲氧基苯胺的制备
将CuI 2克加入250ml四口瓶中，在^保护下，加入上述(2)中得到的2-氟-5-溴苯胺20克(0. llmol) ， CH掘a (30%) 96克加热至90。C，用GC跟踪至原 料含量小于1%，过滤，水洗，脱溶，干燥，称重得到2-氟-5-甲氧基苯胺15. 5 克(0. llmol)，纯度97. 56%，转化率为100%，产率100%。
实施例2 (1) 2-氟-5-溴硝基苯的制备
将邻氟硝基苯141克(lmol)，浓硫酸200克加入至500ml四口瓶中，在冰 盐浴下，降温至-l(TC，慢慢分批加入溴素132克，保持温度在-l(TC，加完后， 可将其温度慢慢回到室温(25°C)，同时GC跟踪至原料小于1。/。，倒入冰水中，加入200ml二氯乙垸萃取，分液，水洗，干燥，脱溶，得2-氟-5-溴硝基苯145. 8 克(0.66mol)，纯度97. 19%，收率66%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制备
将336克水，112克Fe粉加入lL四口瓶中，加入12ral 30。/。浓HC1，升温至95 。C活化，待瓶壁上有金黄色固体出现即为已经活化，慢慢滴入上述(1)中得 到的2-氟-5-溴硝基苯，l小时滴完。继续反应30分钟，用GC跟踪至原料含量小 于1%，停止反应。过滤，分液，水洗，干燥，脱溶，称重得到2-氟-5-溴苯胺 IOO克(0. 53mol)，纯度90%，原料转化率为100%，产率为80. 2%。
(3) 2-氟-5-甲氧基苯胺的制备 将CuI2克加入250ml四口瓶中，在&保护下，加入上述(2)中得到的2-氟
-5-溴苯胺20克(0. llmol) .，'C謂a (30%) 96克加热至100。C， GC跟踪至原料 含量小于1%。过滤，水洗，脱溶，干燥，称重得到2-氟-5-甲氧基苯胺15. 5克， 纯度95. 52%，转化率为100%，产率100%。
实施例3
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制备
将邻氟硝基苯141克(lmol)和浓硫酸200克加入至500ml四口瓶中，降温 至-1CTC，慢慢分批加入N-溴代丁二酰亚胺132克，保持温度在-l(TC。加完后， 使其温度慢慢回升至5(TC，同时用GC跟踪至原料含量小于W。，倒入冰水中，加 入200ml二氯乙烷萃取，分液，水洗，干燥，脱溶，得到2-氟-5-溴硝基苯144 克(0. 65mol)，纯度92,46%，收率65. 4%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制备 — 将336克乙醇水溶液，112克锌粉加入1L四口瓶中，加入12ml30。/。浓HCl，升
温至15(TC活化，待瓶壁上有金黄色固体出现即为已经活化，慢慢滴入上述(l) 中得到的2-氟-5-溴硝基苯，l小时滴完。继续反应30分钟，用GC跟踪至原料含 量小于1%，停止反应。过滤，分液，水洗，干燥，脱溶，称重得到2-氟-5-溴 苯胺101克(0. 53mol)，纯度92%，原料转化率为100%，产率为79. 8%。
(3) 2-氟-5-甲氧基苯胺的制备 将CuC12克加入250ml四口瓶中，在N2保护下，加入上述(2)中得到的2-氟-5-溴苯胺20克(0. llmol) ， CH3OKa (30%) 96克加热至60。C，用GC跟踪至原 料含量小于1%，过滤，水洗，脱溶，干燥，称重得到2-氟-5-甲氧基苯胺15. 5 克(0. llmol)，纯度91.56%，转化率为100%，产率100%。
实施例4
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制备
将邻氟硝基苯141克(lmol)和浓硫酸200克加入至500ml四口瓶中，、降温 至-5。C，慢慢分批加入HBr(溴化氢)132克，保持温度在-l(TC。加完后，使其 温度慢慢回升至3(TC，同时用GC跟踪至原料含量小于P/。，倒入冰水中，加入 200ml二氯乙烷萃取，分液，水洗，干燥，脱溶，得到2-氟-5-溴硝基苯142克 (0.65mol)，纯度94. 12%，收率65%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制备
将336克乙酸乙酯，112克氢化铝锂加入1L四口瓶中，加入12ml30y。浓HCl， 升温至10(TC活化，待瓶壁上有金黄色固体出现即为已经活化，慢慢滴入上述 (1)中得到的2-氟-5-溴硝基苯，l小时滴完。继续反应30分钟，用GC跟踪至 原料含量小于1%，停止反应。过滤，，分液，水洗，干燥，脱溶，称重得到2-氟-5-溴苯胺103克(0. 54mol)，纯度94%，原料转化率为100%，产率为83%。
(3) 2-氟-5-癸氧基苯胺的制备 将CuBr2克加入250ml四口瓶中，在^保护下，加入上述(2)中得到的2-
氟-5-溴苯胺20克(0. llmol)，癸醇钠(30%) 96克加热至120。C，用GC跟踪至 原料含量小于1%,过滤，水洗，脱溶，干燥，称重得到2-氟-5-癸氧基苯胺29.4 克(0. llmol)，纯度92. 44%，转化率为100%，产率100%。
实施例5 (1) 2-氟-5-溴硝基苯的制备
将邻氟硝基苯141克(lmol)和浓硫酸200克加入至500ml四口瓶中，降温 至0。C，慢慢分批加入HBr(溴化氢)132克，保持温度在(TC 。加完后，使其温度 慢慢回升至5(TC，同时用GC跟踪至原料含量小于P/。，倒入冰水中，加入200ml 二氯乙烷萃取，分液，水洗，干燥，脱溶，得到2-氟-5-溴硝基苯149克(0. 68,1)，纯度93. 16%，收率68%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制备
将336克甲苯，112克雷尼镍加入1L四口瓶中，加入12ml30。/。浓HCl，升温至 12(TC活化，待瓶壁上有金黄色固体出现即为已经活化，慢慢滴入上述(1)中 得到的2-氟-5-溴硝基苯，l小时滴完。继续反应30分钟，用GC跟踪至原料含量 小于1%，停止反应。过滤，分液"水洗，干燥，脱溶，称重得到2-氟-5-溴苯 胺101克(0. 53mol)，纯度94%，原料转化率为100%，产率为78.2%。
(3) 2-氟-5-辛氧基苯胺的制备 将CuCN2克加入250ml四口瓶中，在N2保护下，加入上述(2)中得到的2-
氟-5-溴苯胺20克(0. llmol),辛酸醇锂(30%) 96克加热至8(TC，用GC跟踪 至原料含量小于1%，过滤，水洗，脱溶，干燥，称重得到2-氟-5-辛氧基苯胺 26.33克(0. llmol)，纯度91. 22%，转化率为100%，产率100%。
上述合成方法只是本发明部分化合物的合成路线，根据上述例子，本领域技 术人员可以通过调整不同的方法来合成本发明的其他化合物。合成的化合物可以进 一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
上面结合实施例对本发明进行了说明。应该理解上述的说明仅仅是例举性 的，在不偏离所附权利要求精神和范围的情况下，本领域的普通技术人员可对 本发明进行各种改进和变化，这些改进和变化也应该包括在本发明的范围内。
权利要求
1. 一种制备具有下列结构式的2-氟-5-烷氧基苯胺的方法，式中R为C1-C10直链或支链烷基，所述方法包括以下步骤(1)在温度不低于-10℃的条件下，使2-氟硝基苯与溴化剂及催化剂反应生成2-氟-5-溴硝基苯；(2)用还原剂与步骤(1)中得到的2-氟-5-溴硝基苯反应，将2-氟-5-溴硝基苯还原成2-氟-5-溴苯胺；(3)在不低于60℃的温度下，在催化剂的存在下，2-氟-5-溴苯胺与通式AOR表示的碱金属或碱土金属的烷基醇盐进行醚化取代反应，得到2-氟-5-烷氧基苯胺，其中通式AOR中，A为碱金属或碱土金属，R为C1-C10直链或支链烷基，优选C1-C7直链或支链烷基，更优选C1-C5直链或支链烷基；或者在碱的存在下，2-氟-5-溴苯胺与通式ROH表示的烷基醇进行取代反应得到2-氟-5-烷氧基苯胺，其中R为C1-C10直链或支链烷基，优选C1-C7直链或支链烷基，更优选C1-C5直链或支链烷基。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用的溴化剂选自 溴素、二溴海因、NBS或HBr，所述溴化剂用量与2-氟硝基苯用量的摩尔比为 0. 5:1-2丄
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述碱金属或碱土金属的烷基醇 盐为烷基醇钠或烷基醇钾，所述碱金属或碱土金属的烷基醇盐或垸基醇用量与 2-氟硝基苯用量的摩尔比为2:1-10:1，较好的是所述摩尔比为3:1-5:1 。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为-io°c-5o°c，较好的是o。c-2trc。
5. 如权利要求l所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的还原方式为 金属加酸或加氢还原法。
6. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中所述溶剂选自 醇类、醚类、腈类、芳香族化合物、酯类或非质子极性溶剂，优选的是水、乙醇水溶液、乙醇、石油醚、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或MF，更优选的是乙醇水溶液。
7. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中的反应温度为 -1(TC-15(TC，更优选的是反应温度为30'C-9(TC。
8. 如权利要求l所述的方法，.其特征在于步骤(3)中所述碱选自氢氧化 钡、烷基醇钠或烷基醇钾。
9. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述步骤(3)的反应温度为 60°C-120°C，优选80。C-100。C。
10. 如权利要求l所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用的催化剂选自 Cul、 CuCl、 CuBr或CuCN，优选CuI。
全文摘要
本发明涉及一种2-氟-5-烷氧基苯胺的制备方法。本发明方法以2-硝基苯为原料，依次经过取代、还原、醚化反应制得2-氟-5-烷氧基苯胺。本发明方法具有合成路线短、条件温和、易实现工业化等优点，所得到的目标产物纯度高、质量稳定、完全符合作为中间体的使用要求。
文档编号C07C213/00GK101445460SQ20081020522
公开日2009年6月3日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年12月31日
发明者李功勇, 王云祥, 王学跃 申请人:滨海康杰化学有限公司;上海康鹏化学有限公司