多聚甘露糖苷及其制备方法和它们作为药物的用图【
技术领域：
】[0001]本发明涉及甘露糖衍生物及其制备方法和它们作为药物的用途。【
背景技术：
】[0002]大多数大肠杆菌（E.Coli)在它们的细胞表面上表达几百个长达lym的蛋白质棒状细胞器，其称为1型伞毛（fimbriae)。1型伞毛在柔韧尖端伞毛的边缘处携带粘附素，FimH，其为对甘露糖具有高亲和力的凝集素。FimH的受体为高甘露糖基化的糖蛋白。FimH的公知的受体为在膀胱上皮上的尿路斑块蛋白（uroplakin)la和在结肠上皮上的CEACAM6。与其受体结合的FimH在受感染的上皮细胞的细胞质中转导信号并允许细菌侵入。上皮细胞侵入和细胞内存活和细菌复制与严重早期炎症反应匹配，其为大肠杆菌复发和持久感染的前奏。[0003]已鉴定FimH凝集素的特异性（Bouckaert,J.等人，Mol.Microbiol.61:1556-1568(2006);Wellens,A.等人，PloSOne3(4):e2040.(2008)。已在结构上和功能上表征FimH粘附素，并且已开发一系列具有纳摩尔亲和力的抑制剂（Bouckaert,J.等人，Mol.Microbiol.55(2):441-455(2005);Gouin，S.G.等人，ChemMedChem4(5)，749-755(2009)。US2008171706描述了有效抑制大肠杆菌与其人细胞靶的结合的烷基a-D-甘露糖苷化合物。迄今为止，庚基a-D-甘露糖苷为FimH的最佳体外表征的单体的基于甘露糖的抑制剂。然而，该化合物的体内效率有限，并且需要毫摩尔浓度的该化合物来抑制膀胱的细菌定居。[0004]这些化合物的未保护的疏水糖苷配基倾向于在血清中相互作用或吸附到生物膜中，通过该倾向，当口服给药后，它们需要多个通路到达膀胱或结肠。此外，前述抑制剂不容易适应所需的药理学性质（logP、logo、渗透性、溶解性、亲和力和存留），因为甘露糖苷部分需要保存以保持特异性，并且大部分疏水糖苷配基部分不允许结构改变，以保持对FimH的亲和力。[0005]人泌尿道通常为无菌环境。然而，泌尿道为菌血症最普遍的病灶。有时，细菌从肠道侵入并且引起泌尿道感染（UTIs)。由于解剖学的差异，妇女比男人更容易UTI。在多于75%的病例中，大肠杆菌为膀胱或膀胱炎感染的最普遍的病原体。大肠杆菌细菌可经由成百上千的伞毛同时与在泌尿上皮细胞上密集出现的聚糖连接，因此采用多价方式起作用。当大肠杆菌进入膀胱时，细菌与尿路上皮的初始相遇由尿路斑块蛋白产生。该宿主-病原体相互作用可诱导在膀胱细胞中尿路斑块蛋白Ilia的细胞质尾区磷酸化。尿路斑块蛋白la处于在膀胱上皮上与三个其它尿路斑块蛋白形成的环形复合体中，并且携带单一高甘露糖基化的糖基化位点，在胚胎组织中，糖基化位点显示由低聚甘露糖苷-6、_7、-8和-9的混合物组成。1型伞毛的粘附可引起甘露糖基化的糖蛋白受体中构型变化，这随后转化为在受感染的上皮细胞的细胞质中和细菌的侵入的信号。在糖蛋白受体中的这些构型变化翻译为在受感染的上皮细胞中的信号，随后摄取成功的大肠杆菌，这是人慢性、复发或持久大肠杆菌感染的前奏，自此以后对抗生素治疗几乎不敏感。[0006]克罗恩病（Crohn'sdisease)为慢性和终身疾病，其在全世界影响4百万人，每100,000个体，流行约100例。其对生活品质具有重要影响，延伸至老年，并且80%的患者需要手术。克罗恩病因为雇佣的效果，具有直接成本（对于生活在美国的患者，每年$18,022-18,932,"Inflammatoryboweldisease-attributablecostsandcost-effectivestrategiesintheunitedstates:areview"K.T.Park，MD，和DorseyBass，MD，IBD2011)和间接成本，代表对健康护理系统和整体经济的重要的经济影响。[0007]克罗恩病的特征为在遗传学上易感染的宿主中发生对微生物和/或微生物化合物的异常的免疫响应。在36.4%的患有累及回肠病变的克罗恩病患者中，发现粘着-侵入大肠杆菌（AIEC)细菌与回肠粘膜异常相关。当这些细菌具有侵入、抗吞噬细胞和前炎性性质时，这对于在抑制细菌粘附中详细制定从消化道根除AIEC细菌的策略具有决定性的重要性。在与克罗恩病相关的这些大肠杆菌菌株中已经充分认识到了1型伞毛的作用。已显示由于经由1型伞毛（pili)用作大肠杆菌粘附受体的与癌胚胎抗原相关的细胞粘附分子6(CEACAM6)的过表达，CD患者的回肠被大肠杆菌细菌异常定居。细菌与肠上皮细胞的粘附由来自细菌的1型伞毛的尖端上的FimH粘附素介导。在剪切力条件下，若干氨基酸取代改变了1型伞毛FimH粘附素对于各种甘露糖残基的亲和力[Bouckaert，Berglund，Schembri，DeGenst，Cools，Wuhrer，Hung，Pinkner，Slattegard，Zavialov，Choudhury，Langermann，Hultgren，Wyns，Klemm，Oscarson，Knight和DeGreve,Receptorbindingstudiesdiscloseanovelclassofhigh-affinityinhibitorsoftheEscherichiacoliFimHadhesin.MolMicrobiol，2005.55.441-55，Schembri，Christiansen和Klemm，FimH-mediatedautoaggregationofEscherichiacoli.MolMicrobiol，2001.41.1419-30，Sokurenko，Schembri，Trintchina，Kjaergaard，Hasty和Klemm,ValencyconversioninthetypeIfimbrialadhesinofEscherichiacoli.MolMicrobiol，2001.41.675-86]。AIEC参比菌株LF82表达具有四个氨基酸取代（V27A;N70S;S78N;T158P)的1型伞毛变体，其可有利于细菌与在⑶患者中的异常表达的CEACAM6受体的结合。使用表达人CEACAM6受体的CEABAC10转基因小鼠，在宿主对⑶易感性的情境下，可模仿宿主/细菌交扰（crosstalk)。采用这种模型，已报道AIEC感染的CEABAC10小鼠仅当AIEC细菌表达1型伞毛时，发展严重的结肠炎，并且被细菌大量定居。【
发明内容】[0008]本发明的一个目标是提供甘露糖衍生物，其易于治疗由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌凝集素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症（pathologies)，特别是由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌FimH粘附素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症。[0009]本发明的另一个目地是提供甘露糖衍生物，当治疗大肠杆菌感染时，其能够降低抗生素的摄取。[0010]本发明的另一个目地是提供甘露糖衍生物，其易于组成治疗泌尿道感染，特别是用于遭受间质性膀胱炎和/或膀胱疼痛综合症的那些患者。[0011]本发明的另一个目地是提供甘露糖衍生物，在与增强的凋亡相关的代谢疾病，尤其是糖尿病的情境下，其易于组成治疗，用于遭受泌尿道感染的那些患者。[0012]本发明的再一个目地是提供甘露糖衍生物，其易于组成治疗炎性肠疾病，尤其是克罗恩病。[0013]本发明涉及一种下式（I)的化合物：[0014]A-Xn(I)[0015]其中：[0016]?A为骨架（scaffold);[0017]?n为3-10的整数，特别是3-8,更特别是3-7;[0018]#X表示下式（1)的基团：[0019]-ffp-Lr-Ys-Z(1)[0020]其中：当前第1页1 2 3