牛蒡子苷元在制备抗感染免疫药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明请求保护牛蒡子苷元用于制备感染性疾病药物中的用途，属于医药领域。牛蒡子苷元为从传统中药牛蒡中提取的天然单体，发明人发现其能够显著提高免疫低下患者的廓清指数和吞噬指数，改善患者的非特异性免疫，其对由寄生虫、细菌、病毒引发的感染均具有很好的治疗效果，特别对于革兰氏阳性细菌引发的感染性疾病治疗效果较佳。牛蒡子苷元用于感染性疾病治疗时，疗效确切，毒副作用小，有广阔的医疗应用前景。
【专利说明】牛蒡子苷元在制备抗感染免疫药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，具体涉及牛蒡子苷元在制备抗感染免疫药物中的应用。
【背景技术】
[0002]感染性疾病是由病原微生物引起的疾病的统称，其主要包括细菌感染、病毒感染、真菌感染、寄生虫感染等，其中尤以细菌感染和病毒感染最为常见。感染性疾病在临床上很普遍，也是各科医生经常面临的问题。如病人在治病期间由于体质和抵抗病菌能力较差，而被感染其它疾病。像刚做过手术的人，不注意对刀口消毒和保护，容易被感染而不易愈合。还有的病人由于动了大手术，在愈合期间，引起肺炎。随着微生物耐药性的增强和新的微生物的出现，感染性疾病的诊治与预防正不断面临新的变化，但是，目前对感染性疾病的诊治也较普遍地存在着误区，使得临床中的感染问题变得愈发复杂和严重。近70年来，抗感染药物临床的应用为人类防治感染性疾病作出了巨大贡献，但同时存在的病原微生物耐药性、引发严重毒副作用和过敏反应等一系列问题，仍是临床医学、药学及药物流行病学工作者面临的共同课题。近年来人们逐渐寻找其他的治疗方式来对抗感染性疾病，而通过免疫系统的改善同时又不增加细菌或病毒的耐药性的治疗药物或手段则成为治疗首选。
[0003]抗感染免疫包括先天性和获得性免疫两大类。先天性免疫是机体在种系发育进化过程中逐渐建立起来的一系列天然防御功能，是经遗传获得，能传给下一代，其作用并非针对某种病原体故称非特异性免疫，由屏障结构，吞噬细胞及正常体液和组织免疫成分构成。获得性免疫是出生后经主动或被动免疫方式而获得的，是在生活过程中接触某种病原体及其产物而产生的特异性免疫，故称获得性免疫。
[0004]牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木脂素类化合物，主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡子苷元(arctigenin)等。现已有证据证明牛蒡子苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性,但是现有技术尚没有报道牛蒡子苷元在制备抗感染免疫药物中的应用。
【发明内容】
[0005]为了增强免疫功能低下以及儿童等人群的免疫能力，以免该类人群被传染上感染性疾病，本发明提供一种抗感染免疫药物。该药物以牛蒡子苷元为唯一活性成分，其用于免疫功能低下的相关人群时，可以激活机体的巨噬细胞以及白介素15的数量，有效增加机体体液免疫的能力，对机体IgG抗体的产生有显著的增强作用。
[0006]本发明涉及牛蒡子苷元的一种新的医药用途，即牛蒡子苷元用于制备感染性疾病药物中的用途。本发明中牛蒡子苷元可以显著增强机体的免疫功能，从而增强了机体抵抗病原体诸如细菌、病毒、寄生虫的能力。机体免疫能力的提高对于免疫低下患者或者重大疾病患者具有重要的意义。[0007]本发明实施例15-18证实牛蒡子苷元可以显著增强机体的免疫能力。作为优选，牛蒡子苷元可以增强免疫低下患者的免疫能力能力以及肿瘤患者化疗后的非特异免疫能力。本发明实施例15中牛蒡子苷元药物制剂对免疫低下小鼠模型的免疫能力功能的影响实验中证实牛蒡子苷元可以显著提高免疫低下小鼠的廓清指数和吞噬指数，其对免疫功能的增强能力不仅显著强于牛蒡复方组，也优于现有的人参皂苷组。本发明实施例16中牛蒡子苷元对荷瘤小鼠免疫吞噬功能的影响实验证实牛蒡子苷元可以改善荷瘤小鼠的免疫能力，其不仅显著提高荷瘤小鼠的脾指数和胸腺指数，更能显著升高荷瘤小鼠的廓清指数和吞噬活性。本发明实施例18证实，与对照组相比，牛蒡子苷元各组T细胞数量均有不同程度的增加，其中牛蒡子苷元高剂量组(100 μ g/ml)的T细胞数量与对照组相比具有极显著性差异(P < 0.01)，牛蒡子苷元低剂量组(10 μ g/ml)的T细胞数量与对照组相比具有显著性差异(P < 0.05)，这表明牛蒡子苷元可以促进DC刺激T细胞增殖的作用，并且这种促进作用呈现剂量依赖性。
[0008] 申请人:通过大量体外实验和体内实验证实牛蒡子苷元对于革兰氏阳性细菌引发的感染具有很好的治疗作用，基于此，本发明上述医药用途的优选，牛蒡子苷元用于制备治疗革兰氏阳性细菌引发的感染性疾病中用途。作为进一步优选，所述的感染性疾病为皮肤溃疡、前列腺炎、尿路 感染、以及肺炎的一种。本发明实施例17考察了牛蒡子苷元对家兔皮肤溃疡愈合的影响，实验证实牛蒡子苷元对于金黄色葡萄球菌所引发的感染具有很好的治疗效果，其对家兔的肛温有很好的控制作用，并能发挥其抗炎作用，促进伤口快速愈合。本发明实施例18证实牛蒡子苷元对大多数的致病菌均具有很好的抑菌效果，但其对革兰氏阳性细菌的抑制作用(稀释度为1:128或1:256)要显著优于对革兰氏阴性细菌的抑制作用(稀释度为1:32或1:64)。本发明实施例20结果显示，与万古霉素组或牛蒡复方组相t匕，牛蒡子苷元各剂量组的治疗效果最佳，其大鼠尿中白细胞数目和细菌数目均显著或极显著少于万古霉素组或牛蒡复方组，特别是牛蒡子苷元高剂量组的白细胞数目和细菌数目均为0，体现出了优异的治疗效果。这表明牛蒡子苷元在治疗金黄色葡萄球菌引发的慢性尿路感染具有十分显著的治疗效果，且治疗效果具有剂量依赖性。本发明实施例21显示，与万古霉素组或牛蒡复方组相比，牛蒡子苷元各剂量组的治疗效果最佳，其大鼠前列腺组织中白细胞数目均显著或极显著少于万古霉素组或牛蒡复方组，卵磷脂小体数目则显著高于特别是万古霉素组或牛蒡复方组。其中牛蒡子苷元高剂量组在降低白细胞数量和升高卵磷脂小体数目方面效果最为显著。这表明牛蒡子苷元在治疗金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性细菌引发的前列腺炎具有十分显著的治疗效果，且治疗效果具有剂量依赖性。本发明实施例22证实，与模型组比较，给药组的细菌浓度对数均有不同程度减小。结果表明，青霉素组、牛蒡子苷元高剂量组、牛蒡子苷元低剂量组能明抑制肺炎链球菌感染的肺炎，与模型组比较细菌浓度对数明显降低(P〈0.05)。与青霉素组相比，牛蒡子苷元高、低剂量组细菌浓度对数均明显减小，牛蒡子苷元各剂量组在抑制肺炎链球菌感染的肺炎方面与青霉素组相比，具有显著性或极显著性差异。
[0009]本发明中牛蒡子苷元用于抗感染免疫时，给药对象可以为动物或人，给药途径可以采用口服、注射或者涂抹给药等方式给药，牛蒡子苷元的给药量会随给药对象或给药途径不同而发生变化，本发明中牛蒡子苷元用于抗感染免疫且适用对象为人时，牛蒡子苷元的用量为0.0 lmg/kg.d~100mg/kg.d,进一步优选牛蒡子苷元的用量为0.lmg/kg.d~lOmg/kg.d。其他动物的给药剂量可以根据人与动物的体表面积比进行换算得到，这对于本领域技术人员来说是容易得到的。
[0010]本发明还提供适用于上述医药用途的包含牛蒡子苷元的药物制剂。具体地说，所述包含牛蒡子苷元的药物制剂可以为口服制剂、注射剂、外用制剂。口服制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂、舌下片、缓释片等，注射剂如粉针剂、注射液。外用制剂如搽剂、喷雾剂、凝胶剂等。上述药物制剂均可采用所属剂型常规制备工艺制备得到。
[0011 ] 本发明适用上述药物用途的药物制剂中，所述牛蒡子苷元注射剂可以适用多种给药途径，包括皮内、皮下、肌内、腹腔、局部或静脉内给药，进一步优选为皮下给药。
[0012]作为本发明所优选的一种实施方式，发明人提供了一种适用于皮下注射给药的牛蒡子苷元注射剂的配方，该皮下注射剂由如下重量份的组分组成:
[0013]牛蒡子苷元 5-50份
[0014]助溶剂2-5份
[0015]0.9%氯化钠溶液或注射用水适量
[0016]其中所述助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的一种或几种，优选为PEG-400。本发明提供的牛蒡子苷元的注射剂的pH值为2.5-6.5，优选为3.0-4.0。本发明提供的调节牛蒡子苷元注射剂PH值的物质为柠檬酸。
[0017]本发明使用牛蒡子苷元用于抗感染免疫药物，与现有技术相比具有如下优势:
[0018]1、本发明实 施例15-18证实牛蒡子苷元能够显著提高患者的免疫能力，治疗范围广，对由寄生虫、细菌、病毒引发的感染均具有很好的治疗效果，其治疗效果优于牛蒡复方和人参皂苷。
[0019]2、本发明实施例19-22证实牛蒡子苷元对革兰氏阳性细菌引发的感染性疾病具有很好的治疗效果，其在细菌引发的前列腺炎、尿路感染、肺炎、皮肤溃疡等疾病的治疗过程中，治疗效果显著由于现有一线用药的抗生素以及牛蒡复方，且不产生耐药性。
[0020]3、牛蒡子苷元为从传统中药牛蒡子中提取的天然药物单体，不仅疗效确切，而且毒副作用很低，可以显著提高患者的用药依从性和提高治疗效果。
[0021]4、牛蒡子苷元对于免疫低下患者以及化疗引起的免疫功能受影响的肿瘤患者的治疗效果更佳，其可以提高患者的机体免疫能力，促进身体康复。
[0022]5、牛蒡子苷元便宜且容易生产，与现有的生物制剂相比成本低，具有价格优势。
【具体实施方式】
[0023]以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
[0024]实施例1牛蒡子苷元注射剂
[0025]处方:
[0026]牛蒡子苷元IOg
[0027]PEG-4002L
[0028]0.9%氯化钠溶液加至IOL
[0029]制备工艺:
[0030]将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，搅拌溶解，加入处方量的0.9%氯化钠溶液，搅拌均匀，柠檬酸调PH到3，加入0.5%针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
[0031 ]实施例2牛蒡子苷元注射剂
[0032]处方:
[0033]牛蒡子苷元IOg
[0034]PEG-4003L
[0035]0.9%氯化钠溶液加至IOL
[0036]制备工艺:
[0037]将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，搅拌溶解，加入0.9%氯化钠溶液至10L，搅拌均匀，柠檬酸调PH到4，加入0.5%针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
[0038]实施例3牛蒡子苷元注射剂
[0039]处方:
[0040]牛蒡子苷元 IOg
[0041]PEG-400IL
[0042]注射用水加至IOL [0043]制备工艺:
[0044]将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10L，搅拌均匀，柠檬酸调PH到6.5，加入0.5%针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
[0045]实施例4牛蒡子苷元注射剂
[0046]处方:
[0047]牛蒡子苷元 20g
[0048]PEG-4004L
[0049]注射用水加至IOL
[0050]制备工艺:
[0051]将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10L，搅拌均匀，柠檬酸调PH到2.5，加入0.5%针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
[0052]实施例5牛蒡子苷元注射剂
[0053]处方:
[0054]牛蒡子苷元 IOg
[0055]PEG-400 3.3L
[0056]注射用水加至IOL
[0057]制备工艺:
[0058]将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10L，搅拌均匀，柠檬酸调PH到3，加入0.5%针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
[0059]实施例6牛蒡子苷元舌下含片
[0060]
【权利要求】
1.牛蒡子苷元在制备治疗感染性疾病药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的感染性疾病为细菌引发的感染性疾病，优选为革兰氏阳性细菌引发的感染性疾病。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述的革兰氏阳性细菌为溶血性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧金黄色葡萄球菌、粪肠球菌中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的感染性疾病为前列腺炎、尿路感染、皮肤溃疡、肺炎中的一种。
5.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，牛蒡子苷元的适用对象为免疫功能低下者或接受化疗的肿瘤患者。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，牛蒡子苷元为其口服制剂、注射制剂、外用制剂。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，牛蒡子苷元的口服制剂为其片剂、胶囊剂、颗粒剂；所述牛蒡子苷元的注射制剂为其粉针剂、注射液；所述牛蒡子苷元的外用制剂为其搽剂、喷雾剂或凝胶剂。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述注射制剂适用于皮下注射，所述注射制剂由如下组分组成: 牛蒡子苷元5-50份 助溶剂2-5份 0.9%氯化钠溶液 或注射用水适量。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的一种或几种。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述注射剂的pH为2.5-6.5，优选为3.0_4.0 ο
11.如权利要求1所述的用途，其特征在于，牛蒡子苷元的人用给药量为0.01mg/kg.d ~100mg/kg.d，优选为 0.lmg/kg.d ~10mg/kg.d。
【文档编号】A61P37/04GK103622952SQ201310374082
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年8月23日 优先权日:2012年8月26日
【发明者】赵志全, 陈凯, 王洪臣 申请人:鲁南制药集团股份有限公司