6] 实施例3-用于pH平衡的磷霉素制剂
[0067] 磷霉素钠收录在药典（PhEur)中，其由Ercros，S.A.公司生产，商品名为DMF 14341 ^PI在西班牙马德里生产。
[0068]将磷霉素溶液储存为3mL无菌单位剂量安瓿(40mg/mL)。
[0069] 图2中所提供的流程图描述了磷霉素溶液的生产工艺的步骤。该流程图表明在何 处各原料进入生产工艺。优选在小于5°C的温度下进行该生产工艺。
[0070] 按照如下方式生产磷霉素溶液：
[0071 ] 1.向不锈钢罐中加入计算量的WFI。
[0072] 2.向该罐中加入计算量的磷霉素并混合至溶解。
[0073] 3.添加 90 %的计算量的HCl，并混合5至10分钟。
[0074] 4.利用剩余的HCl滴定溶液，直至溶液的pH值达到8.0 ± 0.3。
[0075] 5.利用WFI使该溶液达到最终质量，并混合10至15分钟。
[0076] 6.使该溶液过滤通过0.22微米过滤器并进入收集罐。
[0077] 7.使该溶液依次过滤通过两个0.22微米过滤器。
[0078] 8.利用吹扫/填充/密封设备形成LDPE安瓿;填充至目标重量;然后将安瓿密封。
[0079] 9.对LDPE安瓿进行100%肉眼检查和完整性检测。
[0080] 10.用铝箱单独包装安瓿。
[0081] 11.对经过铝箱包装的安瓿进行100%渗漏检测。
[0082] 12.储存和运输保持在小于5°C的温度下，以将杂质减少至小于5%，优选小于3%。 [0083] 实施例4-生产和包装工艺
[0084]各溶液优选容纳于一个包装安瓿中，该包装安瓿具有两个室，以及用于将合并溶 液分配至喷雾器的单一开口。在使用时，在位于该包装中的单一的单元储槽中将这两种溶 液进行无菌合并混合，以得到pH平衡的合并溶液。有多种已知的包装选择。例如，可将各无 菌溶液单独储存，并在除去与包装一体的屏障时进行合并，从而允许进行这两种溶液的无 菌再次合并。这种屏障的除去也打开了包装的储槽，从而可将合并溶液分配至喷雾器。 [0085] 实施例5-通过内置式喷雾器给药
[0086]用于现有的机械呼吸机的理想气溶胶给药体系具有如下参数:该体系与由一次性 组件构成的所有呼吸机型号均相容；能够产生小颗粒气溶胶尺寸，以防止在气管内管中发 生雨洗;并且能够快速输送治疗量的抗生素，而不会产生额外的气流以触发呼吸机警报或 控制系统。具有这些参数的喷雾器一PARI eFlow内置式喷雾器一能够产生本文所披露的数 据。通过振动激光钻孔的薄不锈钢膜，产生几乎均匀的小的气溶胶颗粒用于药物递送。近 来，在手持式Altem?装置中这一技术得到证实，证明了向患有慢性支气管假单胞菌感染的 囊肿性纤维化患者递送氨曲南供其吸入。一种类似的膜是优选的，这种膜经过改变具有更 小的孔尺寸，并且位于以内置式方式置于呼吸机吸气管内的装置中。这种设计的独特之处 在于:膜位于管的中间，呼吸气流能够自由地在膜附近移动以挟带所生成的气溶胶。喷雾器 将连续运行，预计的肺部沉积为15%。如果呼吸机上有偏流这一功能，则将偏流调节为小于 5升/分钟，以防止呼气过程中药物的过度冲洗。
[0087] 实践中，患者与呼吸机相连以辅助呼吸，并且基于已知的生理学参数调节呼吸机 系统，以提供连续且受控的气流。将本发明的抗生素组合物引入喷雾器内的储槽中并储存 于其中，直至将其输送。为了给药本发明的抗生素组合，将内置式喷雾器与呼吸机的气道相 连，并启动内置式喷雾器以产生气溶胶雾。在输送时，喷雾器由设置于其中的振动装置产生 气溶胶雾，其中振动装置通常为其中形成有众多孔的振动网或膜，从而由溶液产生具有规 定尺寸的颗粒。启动加湿器，并且在由高渗溶液形成的气溶胶雾的各传输过程中保持加湿 器的运行，使得渗透压负荷得以降低。因此，本文所述的内置式喷雾器的优点为:能够使通 气气道中的加湿空气通过喷雾器并与高渗透抗生素组合溶液的气溶胶化部分合并。
[0088] 本文所有引用文献均以引用方式具体并入本文。
[0089] 尽管本文所描述的实施方案容许进行各种修改和替代形式，但是附图中已示出了 其具体实例并在本文中进行了详细说明。然而，应当理解的是，本发明并不局限于所披露的 特定形式或方法，相反，本发明涵盖了落入随附权利要求的精神和范围内的所有修改、等同 方式和替代方式。
【主权项】
1. 一种多组分抗生素药物组合物，包含： 具有杀菌浓度的氨基糖苷类物质溶液和具有杀菌浓度的磷霉素溶液，其各自密封于无 菌容器中，其中所述两种溶液的pH值之差小于2.0。2. 权利要求1所述的组合物，其中所述氨基糖苷类物质溶液和所述磷霉素溶液的组合 溶液的pH值在6.0和8.0之间。3. 权利要求2所述的组合物，其中所述组合溶液的渗透压浓度小于约l，000m0sm〇l/L。4. 权利要求1所述的组合物，其中所述氨基糖苷类物质的浓度为至少50mg/ml。5. 权利要求1所述的组合物，其中所述磷霉素的浓度为至少约20mg/ml。6. 权利要求2所述的组合物，其中所述组合溶液中的渗透阴离子的浓度为至少约 40mEq/L，渗透压浓度为约310m0smol/L至小于约800m0smol/L之间。7. 权利要求1所述的组合物，其中所述磷霉素溶液含有100mg至300mg的磷霉素。8. 权利要求1所述的组合物，其中所述氨基糖苷类物质溶液为含有150mg至600mg阿米 卡星的阿米卡星氯化物溶液。9. 权利要求1所述的组合物，其中所述磷霉素溶液的pH值在7.5和8.5之间。10. 权利要求8所述的组合物，其中所述阿米卡星氯化物溶液的pH值在6.5和7.5之间。11. 权利要求1所述的组合物，其中将各个无菌容器合并至单个单元容器内，其中该单 个单元容器包括用于将所述两种溶液无菌组合的装置。12. 权利要求8所述的组合物，其中阿米卡星与磷霉素之比大于1:1。13. -种多组分抗生素组合物，包含： 含有氨基糖苷类物质溶液的第一组分，其中该氨基糖苷类物质溶液具有为约6.5至约 7.5的第一 pH值； 含有磷霉素溶液的第二组分，其中该磷霉素溶液具有为约7.5至约8.5的第二pH值， 并且其中所述第一 pH值和所述第二pH值之差小于2.0。14. 权利要求13所述的组合物，其中所述第一 pH值和所述第二pH值之差小于1.0。15. 权利要求13所述的组合物，其中所述第一组分和所述第二组分合并得到组合溶液， 该组合溶液的pH值为6.9至7.4,氯阴离子为至少30equil/L，并且渗透压浓度为约 680m0smol/L至780m0smol/L。16. 权利要求13所述的组合物，其中所述氨基糖苷类物质为阿米卡星，并且阿米卡星与 磷霉素之比大于1:1。17. 权利要求13所述的组合物，其中所述第一组分和所述第二组分被密封于作为单个 单元容器的一部分的单独容器内，其中所述单个单元容器还包括用于将所述两种组分无菌 组合的装置。18. 权利要求13所述的组合物，其中所述氨基糖苷类物质为阿米卡星溶液，其包含约 100mg/ml的阿米卡星氯化物。19. 权利要求13所述的组合物，其中所述第二组分含有约40mg/ml的磷霉素。
【专利摘要】本发明为协同抗生素组合物，该抗生素组合物具有经调节的pH变化规律以制造组合物并施用，尤其是施用至患有呼吸机相关性肺炎(VAP)和呼吸机相关性气管(VAT)支气管炎的患者、或存在此风险的患者。制造并储存包含磷霉素和氨基糖苷类物质的抗生素组合物以在气溶胶化之前将其组合，优选利用连接至呼吸机的特殊设计的内置式喷雾器进行气溶胶化，其中磷霉素和氨基糖苷类物质具有预定独立且经选择的pH范围。
【IPC分类】A61K9/00, A61K31/7036, A61K31/665
【公开号】CN105705138
【申请号】CN201480058834
【发明人】艾伦·布鲁斯·蒙哥马利
【申请人】卡迪斯制药公司
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2014年8月26日
【公告号】CA2922337A1, EP3038599A1, US20150057241, WO2015031405A1