本发明涉及一种用于从由初始ACF合成所剩余的母液和工艺废流回收另外的β-乙酰基呋喃糖苷(β-ACF，β-5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖)的新方法。
ACF可以根据熟知的方法制备，例如在瑞士化学学报(Helvetica Chimica Acta)，第65卷(Nr.149)，Fasc.5，1982，第1531页中所述。ACF的合成导致α-和β-ACF的外消旋混合物，所述α-和β-ACF的外消旋混合物可以通过选择性结晶和因此的沉淀而从反应混合物分离。通常，β-ACF是期望产物，因为其是在特别的胞苷衍生物如卡培他滨(capecitabine)的制备中所使用的有价值的起始材料。卡培他滨是药物XelodaTM的活性成分。ACF合成可以根据下列反应方案1概述：
方案1
EP 0 021 231以及WO 2005/040184公开了同时含有α-和β-ACF的未分离的ACF外消旋混合物至最终产物的另外的反应。因而所述分离仅在β-端基异构体至期望最终产物的反应之后进行。
在已知方法中的任何一种中，剩余的残留反应混合物(母液)含有约8-15重量％的没有沉淀的α/β-乙酰基呋喃糖苷(比率α∶β为约35∶65)，其没有从反应混合物分离。从而，特别是当以工业规模使用时，浪费了相当量的有价值的β-ACF，必须后处理大量的废残余物，并且用于直至最终产物的整个制造工艺的成本显著增加。
因此，本发明的目的是提供一种用于从由初始ACF合成所剩余的反应混合物回收残留的未分离β-ACF的改进方法，所述方法特别可用于大的工业规模，更特别地，用于5`-脱氧-5-氟-N-(戊氧基羰基)胞苷(卡培他滨)的生产。根据本发明的所述方法的优点在于：β-ACF的总收率增加，以及因而的相对于每个生产周期的卡培他滨的总收率增加，从而降低总生产成本。另外，本方法归因于避免了不必要的大量化学废物而使得整个制备更加环境友好。根据本发明的方法还可以任选在若干个依次连接的循环(cycles)中重复，从而进一步改进本方法的效果。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供一种从由ACF的合成所剩余的母液回收最初没有分离的β-ACF的方法，其中通过至少一种蒸馏方法和至少一种化学反应步骤的组合回收所述β-ACF。
在优选的实施方案中，根据本发明的方法包括下列顺次反应步骤：
a)将由初始ACF合成所剩余的母液的残留溶剂蒸发至小于1％，以将残留α/β-ACF的含量从约8至15重量％增加到约25至45重量％，随后蒸馏至约60至80重量％，和之后通过加入合适溶剂而从蒸馏物结晶出β-ACF；
b)将在步骤a)的所述母液中剩余的α/β-ACF混合物通过脱乙酰化以及随后的再乙酰化而化学转化为β-ACF，随后通过加入合适溶剂而结晶 β-ACF；
c)在顺次(顺时针方向的)循环工艺中任选重复步骤a)和b)。
在根据本发明的再另一个优选实施方案中，在连续薄膜蒸发器中，在1至3mbar和200至210℃加热温度进行如上所述的在工艺步骤a)中的至约60至80重量％的蒸馏。尽管通常β-乙酰基呋喃糖苷在150℃开始分解，但是必须蒸馏的所述混合物在这些条件下令人惊讶地没有分解。
在又另一个优选实施方案中，提供如上所述方法，其中步骤b)包括：在合适的碱的存在下将α/β-ACF脱乙酰化，随后用合适的酸中和，并且随后进一步在合适的碱、合适的催化剂和合适的乙酰化剂的存在下进行再乙酰化反应。
在根据本发明的一个特别优选的实施方案中，如上所述的工艺步骤a)根据如在所附实施例1中所述的特定条件进行；并且所述工艺步骤b)根据如在所附实施例2中所述的特定条件进行。
在另一个特别优选的实施方案中，提供一种在卡培他滨制备过程中使用的根据本发明的用于回收β-ACF的方法。
发明详述
定义
术语“母液”是指在从根据本发明的任何步骤中的混合物中分离主反应产物以后留下的残留起始材料或副产物的任何剩余混合物。具体地，如在本文中使用的，术语母液是指在根据以上方案1的ACF合成以后的剩余混合物，其含有残留量的α/β-ACF以及多种杂质和副产物。
如本文中所使用的术语“蒸馏”或“蒸馏方法”优选是指降膜蒸发器，分子蒸馏，离心分子蒸馏，连续简单蒸馏或相关装置。根据本发明的特别优选的蒸馏方法是使用薄膜蒸发器。
与β-ACF的结晶有关的术语“合适的溶剂”优选是指脂族醇，最优选丙-2-醇。
如本文中使用的术语“化学反应步骤”或“化学转化”是指，通过一系列化学反应步骤，特别是通过脱乙酰化和随后的再乙酰化，以约1∶1的比率α∶β同时存在的α-和β-乙酰基呋喃糖苷(α/β-ACF)的混合物朝向增加 量的β-乙酰基呋喃糖苷的转化。
与如在本文中所述的步骤b)中的脱乙酰化相关的术语“合适的碱”是指碱金属氢氧化物或碱金属醇化物，优选甲醇化钠(甲醇钠)。
如在本文中所述的与步骤b)相关的术语“合适的酸”是指任何常规酸，优选盐酸。
与如在本文中所述的步骤b)中的再乙酰化相关的术语“合适的碱”是指碱，优选脂族或芳族胺，更优选三乙胺、n-甲基哌啶或吡啶。
与如在本文中所述的步骤b)中的再乙酰化相关的术语“合适的乙酰化剂”是指乙酸酐或乙酰卤，例如乙酰氯。
与如在本文中所述的步骤b)中的再乙酰化相关的术语“合适的催化剂”是指取代的氨基-吡啶，优选4-二甲基氨基吡啶。
在以上步骤b)下提及的脱乙酰化优选在作为溶剂的脂族醇，特别是甲醇中，并且在0至-20℃，优选-5至-10℃的温度进行。随后，将反应混合物用无机酸，优选盐酸中和至pH 4-6，优选5。通过蒸馏移除初始溶剂，即脂族醇，并且用选自氯化烃、优选二氯甲烷或芳族烃、优选甲苯的新的溶剂替换。随后，通过下列方法进行再乙酰化：在低于30℃，优选15℃至20℃的温度，加入合适的胺，优选三乙胺，4-二甲基氨基吡啶和乙酸酐。
用于如本文中所述的步骤a)和b)的条件的进一步细节以及适当的后处理程序在以下给出，并且特别由所附操作实施例给出。根据在所公开的操作实施例1和2中使用的特定参数，温度范围，物质，溶剂和条件的步骤a)和b)以及任选随后的c)的顺次使用分别形成根据本发明的进一步特别优选的实施方案。
如在以上步骤c)下提及的根据本发明的顺次回收循环的任选重复可以根据需要进行多次。对回收循环的次数的可能限制可能来自于技术和化学考虑，例如，是否没有了可以回收的另外的β-ACF，或是否回收的β-ACF的量对于证明进一步继续回收循环的成本的合理性而言过小。
根据本发明的主要工艺步骤通常可以如下进行：
β-乙酰基呋喃糖苷的蒸馏回收
从根据以上方案1的用于得到β-ACF的化学标准程序所剩余的母液和废流，除多种杂质和副产物以外，含有相当量的α/β-乙酰基呋喃糖苷。
在于减压(0至1000mbar，优选0至200mbar)下并且在10至100℃，优选30至80℃移去母液/废流溶剂(“脱溶剂化”)以后，将得到的蒸发残留物进料到连续或半连续蒸馏中，例如薄膜蒸发器，降膜蒸发器，分子蒸馏，离心分子蒸馏，连续简单蒸馏或相关装置中。特别优选使用薄膜蒸发器或分子蒸馏。
然后将残留物在0至10mbar，优选0至5mbar的减压下和100-210℃的加热温度(优选180-210℃)蒸馏。馏出物可以作为粗制油使用和加工，或被溶解并从有机溶剂(优选丙-2-醇)中结晶。
ACF母液的化学转化
α/β-乙酰基呋喃糖苷至β-乙酰基呋喃糖苷的转化可以根据以下方案2的方法进行：
方案2
在第一步骤中，将来自初始ACF合成(方案1)的溶剂蒸馏掉。在0℃至-20℃，优选-5℃至-10℃的反应温度，用合适的溶剂如脂族醇，优选甲醇，以及合适的碱如碱金属氢氧化物或碱金属醇化物，优选甲醇钠，进行随后的脱乙酰化。
将反应混合物用酸，优选盐酸中和至pH 4-6，优选5。将醇蒸馏掉，并且将残留物用合适的溶剂例如氯化烃、优选二氯甲烷或芳族烃、优选甲苯处理。
在于低于30℃，优选15℃至20℃的批料温度缓慢加入胺、优选三乙胺、乙酸酐以后，加入4-二甲基氨基吡啶以及另外的乙酸酐。将批料用水猝灭并且加入合适的溶剂例如氯化烃、优选二氯甲烷或芳族烃、优选甲苯。
分离有机层，并且将水层用上述合适的溶剂萃取若干次。将合并的有机层用碱溶液，优选碳酸氢钠洗涤，从而在洗涤以后导致pH8并且进一步用水洗涤。将溶剂蒸馏掉，并且β-ACF在合适的溶剂例如脂族醇，优选丙-2-醇中结晶。将粗制产物在合适的溶剂例如脂族醇，优选丙-2-醇中再结晶，从而导致α-端基异构体的含量＜2重量％的白色β-乙酰基呋喃糖苷晶体。本文中所述的该方法还称为进一步概述本方法的“化学再加工”。
实施例
现在通过下列操作实施例进一步举例说明本发明，所述操作实施例绝不意在限制本方法的范围。
实施例1：β-乙酰基呋喃糖苷的蒸馏回收
蒸馏
在30至80℃和5至100mbar，将3000kg乙酰基呋喃糖苷母液(比率α/β35∶65)蒸发成油(残留溶剂＜1％)(约1000kg残留油)。在连续薄膜蒸发器中，在1至3mbar和200至210℃的蒸汽加热温度，将残留油在真空下蒸馏，从而产生609kg馏出液(含有α/β-乙酰基呋喃糖苷)和约400kg残留物。
结晶
将1247kg馏出液(比率α/β35∶65)溶解在20至25℃的541L丙-2-醇中并且冷却至-12至-8℃。将产生的悬浮液搅动6小时以完成结晶。将结晶物分离并且用冷的丙-2-醇洗涤。
得到425kg白色粗制产物(2-3％残留水分)。
在相同的条件下从丙-2-醇(比率1∶1)重结晶755kg粗制产物。收率：748kgβ-乙酰基呋喃糖苷。
实施例2：α/β-乙酰基呋喃糖苷的化学转化
将811kg乙酰基呋喃糖苷母液(约250kgα/β-乙酰基呋喃糖苷)通过蒸馏浓缩以得到油状残留物(比率α/β60∶40)。然后，加入1060L甲醇并且冷却至-8℃。然后加入127L甲醇钠并且搅拌3小时。将反应混合物用126L半浓缩盐酸中和以达到pH 5.1。
蒸馏掉1235L溶剂。加入212L甲苯；322L三乙胺和42L甲苯。缓慢加入265L乙酸酐，保持批料温度介于15-17℃之间。将混合物在16-17℃搅拌1.5小时。加入6.06kg 4-二甲基氨基吡啶和另外的367L乙酸酐。将批料搅拌1.5小时。将反应混合物用212L水猝灭并且加入265L甲苯。在分离出水层以后，将其用265L甲苯萃取3次。将合并的有机层用550L饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，从而在洗涤以后导致pH 8，并且用530L水洗涤。然后蒸馏掉甲苯并且加入424L丙-2-醇，并且残留物溶解。将溶液冷却至-9℃历时6小时。将结晶物分离并且用冷的丙-2-醇洗涤。得到205.2kg白色产物(2-3％残留水分)。最终，将粗制产物用205L丙-2-醇再结晶。收率：187.8kgβ-乙酰基呋喃糖苷。