专利名称：：2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤制备方法、其中间体及制备方法
技术领域：
：本发明涉及2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基_6-甲氧基-9H-嘌呤的制备方法，尤其是涉及使用一种糖环是苄基保护的P-D型呋喃阿糖嘌呤核苷中间体来制备的方法，同时涉及该中间体。奈拉滨，化学名为2-氨基-9_|3-0-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，为核苷类抗病毒化合物，于20世纪80年代被人工首次制备并用作抗病毒化合物。经过多年的研究开发，由葛兰素史克公司开发成功，于2005年10月，被美国FDA批准上市，用于至少2种化疗方案治疗无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤，其结构如下式l所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式1奈拉滨最早的制备方法为欧洲专利EP294114最先报道。该专利方法为采用特定的酶催化由阿糖胞苷于相应的嘌呤反应制备嘌呤核苷，该方法存在反应周期长，产品转化率比较低，回收、纯化产品比较困难，最终导致产品价格昂贵。文献J.HeterocycllicChem.，25，1899-1903，1988公开了结构上类似奈拉滨的化合物2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤的制备方法，该文献采用通用的核苷合成方法，将碱基与嘌呤环形成核苷键，并进一步合成了2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-9H-鸟嘌呤，并将其脱去苄氧保护基后得到该2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基-9H-鸟嘌呤，其合成路线如Scheme1所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>
背景技术：
：Scheme1所述Scheme1路线中，脱去苄氧保护基的方法采用超低温_78°C，以及使用剧毒气态试剂BC13，为工业化生产带来一定的难度。中国专利CN101092441公开了以6_氯鸟嘌呤核苷进行制备2-氨基-9_|3_D_阿拉伯呋喃糖基_6-甲氧基-9H-嘌呤的方法，该方法是用普通的方法将2-氨基_6-氯-9-13-D-(3，5-二-氧-乙酰基呋喃核糖基)-9H-嘌呤进行处理对糖环2位进行修饰，再通过化学方法将糖环2位构型翻转，从而由相应的核糖核苷制备阿糖核苷。该方法存在反应路线长，导致总收率降低等缺点，并且对2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6-氯-9H-嘌呤进行水解反应会得到2'，3'，5'各位置分别水解或同时水解的产物的混合物，难于得到足够纯度的2-氨基-6-氯-9-13-D-(2-氧-乙酰基呋喃核糖基)-9H-嘌呤以进行后续反应，导致最终残留的异构体可能会超标。
发明内容本发明提供了一种新的制备2-氨基-9-!3-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的方法，同时提供了该制备方法的中间体及该中间体的制备方法。本发明首先提供了2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基_6-甲氧基-9H-嘌呤的制备方法，它使用中间体2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6-甲氧基-9H-嘌呤作为反应原料。在该奈拉滨的制备方法中，可以先使2，3，5-三-氧-苄基-l-氯阿拉伯糖与6_氯鸟嘌呤在钠氢存在下，制得苄氧基保护的2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6_氯-9H-嘌呤，然后经甲氧基化反应制得中间体2-氨基-9-13-D-(2，3，5_三_氧_苄基阿拉伯呋喃糖基)_6-甲氧基-9H-嘌呤，该中间体脱去苄基后得到2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基_6-甲氧基-9H-嘌呤，即奈拉滨。OHHScheme2上述方法中，中间体2-氨基-9-P-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖4基)-6_甲氧基-9H-嘌呤脱去苄基的方法包括使用钯碳催化剂和甲酸氨，在甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂中完成反应。通常催化氢化使用的钯碳催化剂为5%和10%的含钯量，本发明的有关方法中使用的钯碳催化剂为钯含量占碳元素和钯总重量的5%以上，市售的5%和10%含量的可以达到很好的效果。对于钯碳催化剂，钯含量增加催化活性也会增加，一般上述钯碳催化剂使用量为相应原料重量的0.55.倍，优选使用1.02.5倍量，更高比例的钯碳催化剂也在本方法中使用。由中间体2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤制备2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的化学反应中，甲酸氨会被催化剂分解为二氧化碳和氢气、氨气等，反应完成后相对过量的甲酸氨会在反应过程中挥发出来，因此实现本反应使用的甲酸氨的用量与中间体重量比最好是O.55倍，优选为13倍，也可以使用更多的甲酸氨。在使用钯碳、甲酸氨脱除苄氧基保护基方法中，排除反应体系的空气后反应效果会显著提高，反应时间大大縮短，收率显著性增加，由排除前的50%左右提高到6085%，副产物也随之降低。排除反应体系的空气的方法包括采用使体系为真空状态后保持体系密闭，还包括使用氨气、氢气、氮气，二氧化碳气以及惰性稀有气体等排除反应体系的空气，并保持体系相对大气密闭。该方法中惰性气体可以是除含氧气外的其它化学性质稳定的气体。由2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三氧-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤制备2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，所使用溶剂量(体积重量比)为2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基普嘌呤的5倍以上，其中量比区间是5500倍，相对一定的钯碳使用量，溶剂量到达一定程度上收率即不再明显增加。该方法中，现有技术提示可以用钯碳催化剂在甲酸、乙酸、甲醇等溶剂下直接反应，但是，试验表明，改变不同的反应条件，在24h小时内难以反应完全，并且降解加剧，导致产率显著降低，一般在40%以内。本发明的另外一个方面是提供了中间体化合物2-氨基-9-P-D-(2，3，5_三_氧_苄基阿拉伯呋喃糖基)_6-甲氧基-9H-嘌呤，在这里需要特别指出，该化合物是新的。本发明的再一个方面是提供中间体化合物2-氨基-9-13_D-(2，3，5-三_氧_苄基阿拉伯呋喃糖基)-6_甲氧基-9H-嘌呤的制备方法。该方法使用2-氨基-9-13_D-(2，3，5-三_氧_苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤进行甲氧基化反应制得，所使用的试剂为甲醇钠/甲醇，在加热条件下反应。甲氧基化反应采用的甲醇钠数量相对原料摩尔比大于3时效果较好，而在通常认为的1.11.5倍的摩尔量时效果较差，反应不能完全。加热条件可以是回流状态。所述的2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6_氯_9H_嘌呤可通过2，3，5-三-氧-苄基-1-氯阿拉伯糖与6-氯鸟嘌呤在NaH存在下进行反应制得。所述的奈拉滨可以以2，3，5-三-氧-苄基-l-氯阿拉伯糖为原料经过上述各步反应制得，其中2，3，5-三-氧-苄基-1-氯阿拉伯糖与6-氯鸟嘌呤是化工常用原料，廉价易得，成本低，整个方法简便，易于工业生产。相应的由2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-e-甲氧基-9H-嘌呤同钯碳和甲酸氨，在排除体系内空气的条件下制备2-氨基-9-|3-0-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的方法条，使得对2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤进行脱除苄氧基反应转化更容易完全，后处理只需用水就可以得到纯度很高得产品，相应HPLC面积归一化有关物质低可以达到0.1%以内，N-7异构体含量在0.5%以内，因此，整个反应操作简便，收率更高。本发明涉及的化合物2-氨基-9-P-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤可用作合成奈拉滨的中间体。本发明提供的2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基_9H_嘌呤合成方法，路线短，工艺简单，重现性好，使用的原料和试剂容易获得且毒性小，适合工业化生产。具体实施例方式实施例12-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6_氯_9H_嘌呤(N-9产品)以及2-氨基-7-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6_氯-7H-嘌呤(N-7异构体)的制备步骤A:2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6_氯_9H_嘌呤将无水2，3，5_三-氧-苄基-1-(4_硝基苯甲酰氧基)阿拉伯呋喃糖287g，加入到2.6L-10°C的HC1/CH2C12(浓度大于1.2摩尔/L)中，保温搅拌反应24h，过滤，滤液50°C浓縮蒸干即得油状产产物253g，2，3，5-三-氧-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖。步骤B:将2-氨基-6氯嘌呤(106g，0.6摩尔)，钠氢(60%，24.4g，6.0摩尔)混合于无水乙腈(2.5L)中，氮气保护下在室温条件下搅拌30min。再将2，3，5-三-氧-苄基-1-氯阿拉伯呋喃糖(253g，0.58摩尔，溶于400mL乙腈)溶液均匀加入加到反应液中。加毕，继续在氮气保护下搅拌反应24小时，过滤，去除不溶物。滤液浓縮溶剂，得油状物，经快速硅胶柱层析，洗脱系统石油醚乙酸乙酯(i:4，i:2，i:1，v/V，梯度洗脱)洗脱。按顺序先后收集，分别蒸干得到相应的N-9产品和N-7异构体，分别加入甲醇后，常温搅拌析晶，得产品2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤共78g及其N-7异构体14g。N-9产品UV(pH=1):入隨(319nm);UV(pH=7):入隨(288nm，312nm);UV(pH=11):人隨(314nm)。[M+H]+:572.2;m.p.:57-58。C。丄HNMR(300Hz，氖代DMSO):S6.32(1H，s)，S6.97(2H，bs)，S7.227.40(15H，m)S8.15(1H，s);元素分析C31H3。C1N504(572.0):理论值C，65.19;H5.28;N，12.21;C1，6.22，测定值C，64.97;H5.38;N，12.31;C1，6.22。N-7异构体UV(pH=1):A隨(322nm);UV(pH=7):A隨(326nm);UV(pH=11):入迈ax(323nm)。[M+H]+:572.2;m.p.:53-54°C。力NMR(300Hz，氖代DMSO):S6.57(1H，d)，S6.85(2H，bs)，S7.167.41(15H，m)S8.40(1H，s);元素分析C31H3。C1N504(572.0):理论值C，65.20;H5.29;N，12.20;C1，6.21，测定值C，64.89;H5.28;N，12.28;C1，6.11。步骤B':2-氨基-7-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6_氯_7H_嘌6将2-氨基-6氯嘌呤(106g，0.6摩尔)，钠氢(60%，24.4g，6.0摩尔)混合于无水乙腈(2.5L)中，氮气保护下在室温条件下搅拌30min。再将2，3，5-三-氧-苄基-1-氯阿拉伯呋喃糖(253g，0.58摩尔，溶于400mL乙腈)溶液均匀加入加到反应液中。加毕，继续在氮气保护下搅拌反应24小时，过滤，去除不溶物。滤液浓縮溶剂，得固化物，加入甲醇1L，搅拌溶解后，冷却到5t:—下析晶十天，低温过滤，得到浅黄色固体，不经干燥二次加入甲醇200mL搅拌lh，-l(TC保存析晶48h，过滤得产浅黄色产品2-氨基-9-P_D_(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤，18g，mp:55-57。C。实施例22-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤及其N-7异构体2-氨基-7-!3-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-7H-嘌呤的制备步骤C:2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤甲醇钠8.0g，2_氨基-9-13_D-(2，3，5-三_氧_苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤，30g，依次加入到300mL甲醇中，搅拌回流反应24h至反应完毕，冷却，浓縮蒸干用600mL二氯甲烷溶解，饱和食盐水lOOmL提取三遍，有机相5(TC浓縮蒸干，得几乎无色透明的固化物，2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6-甲氧基-9H-嘌呤，28g。[M+H]+:567.6"HNMR(500Hz，氖代DMSO):S7.98(1H，s，C8_CH)，S7.29-6.93(15H，m，C6H5_)，S6.36(1H，d，C，「CH)，S5.27(2H，s，_NH2)，S4.57-4.48(4H，m，Ar-CH2)，S4.22-4.15(5H，m，C'2—4-CH、Ar-CH2)，S3.97(3H，s，C6-CH3)，S3.63(2H，m，C，4-CH2)。13CNMR(500Hz，氖代DMSO):161.12(季)，Sl59.23(季)，Sl53.38(季)S139.05(叔)四个单峰归属嘌呤环上4季个碳原子；S137.42、S137.09、S136.25三个单峰归属苯环三个季碳原子；S128.1-127.4(128.152、128.136、128.103、128.059、128.019、127.986、127.970、127.578、127.522、127.492、127.412、127.375)12重峰，部分峰重合归属苯环邻、对、间位共计15个叔碳原子；SH4.41(季)归属嘌呤环上1个叔碳原子；S82.61、，S81.31、S81.24、S80.26四个单峰归属呋喃糖环四个叔碳原子；S77.92、S72.24、S71.55归属苄基的三个仲碳原子；S68.84归属糖环C'5位仲碳原子；S53.40归属嘌呤环6-位甲氧基碳原子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>步骤C':2-氨基-7-|3-0-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-7H-嘌呤甲醇钠，4.0g，2-氨基_7-|3-D-(2，3，5-三_氧_苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-7H-嘌呤，14g，依次加入到150mL甲醇中，搅拌回流反应24h至反应完毕，冷却，浓縮蒸干用300mL二氯甲烷溶解，饱和食盐水lOOmL提取两遍，有机相5(TC浓縮蒸干，得2_氨基-7-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-7H-嘌呤，为粘稠油状物，13g。N-7产品:[M+H]+:568.6。实施例3奈拉滨的制备10.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤溶解于800mL甲醇中，10%钯碳10.0g，甲酸铵10g，通氮气排除空气，使反应体系密闭，加热，搅拌回流反应，在反应过程中将产生的气体及时放出，TLC(氯仿甲醇=3:1;石油醚乙酸乙酯=1:i)，对照产品和原料检测原料和中间产物反应完全，全部转化为产品，迅速过滤除去钯碳，滤液5(TC浓縮蒸干，得类白色固体。加水50mL加热溶解，趁热过滤，冷却，析晶，过滤，得到的滤饼6(TC干燥18h，称重，得奈拉滨固体4.lg，mp:209-212。C。[M+H]+:298.2;元素分析C，44.34%;N，23.66%;H，5.04%=r55.56，(c=0.27，DMF);m.p.:209213;UVmax(50毫摩尔/升的磷酸钾缓冲液(pH7.0):乙醇(9:1，体积比))247.5，279nm(e9100,9300).一HNMR(500Hz，氖代DMSO):S7.95(1H，s，C8_CH)，S6.42(2H，s，C，2-NH2)，S6.14(1H，d，C，「CH)，S5.62(1H，s，C，2_0H)，S5.50(1H，s，C，3-OH)，S5.06(1H，t，C，5-OH)，S4.10(2H，m，C，2-CH、C，3-CH)，S3.97(3H，s，C6-CH3)，S3.78(1H，m，C，4_CH)3.69(2H，m，C，5_);13CNMR(500Hz，氖代DMSO):S160.76(季)，S159.96(季)，S154.20(季)S139.31(叔)，S113.41(季)，S84.43(叔)，S83.61(叔)，S75.72(叔)，S75.56(叔)，S61.19(仲)，S53.36(叔)。将产品2.lg热溶于20mL9(TC水中，冷却到5"析晶24h，过滤得到白色晶体，60°C真空干燥18h，得到精制的产品1.8g，mp:210-212°C。HPLC(C18柱，流动相0.5%磷酸二氢氨甲醇=20:1)面积归一化法，总有关物质0.09%。实施例4奈拉滨N-7异构体2-氨基-7-P_D_阿拉伯呋喃糖基_6_甲氧基_7H_嘌呤的制备10.0g的2-氨基-7_|3-0-(2，3，5-三氧苄基-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-7H-嘌呤溶解于500mL甲醇中，10%钯碳10.0g，甲酸铵10g，抽真空搅拌，使反应体系密闭，加热，搅拌回流反应2h，在反应过程中将产生的气体及时放出，过滤除去钯碳，浓縮蒸干，得类白色固体。加水30mL于90度下加热溶解，热滤，冷却，析晶，过滤，滤饼同法50mL水重结晶一次，所得滤饼6(TC干燥3h，得固体0.6g，2-氨基-7-P-D-阿拉伯呋喃糖基_6_甲氧基_711-嘌呤。[M+H]+:298.2;mp:187-189°C，元素分析CuH15N505，理论值C，44.44;H，5.09;N，23.56;0，26.91，测定值:C，44.23%;H，5.19%;N，23.52%;0，26.88%。实施例5以钯碳和甲酸在甲醇中进行反应制备奈拉滨的反应完成程度试验采用如下方法进行实验，实验用2-氨基-9-13-D-(2，3，5_三氧苄基_阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤HPLC有关物质小于0.5%，用HPLC检测评价反应进展完全程度。HPLC检测条件C18柱，流动相0.5%磷酸二氢氨甲醇=20:l，面积归一化法。取2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6_甲氧基_9H_嘌呤，加入甲醇与甲酸混合溶剂中，加入钯碳，氮气排除体系的空气，保持体系内为正压，保护反应，加热，搅拌回流反应，在反应过程中将产生的气体及时放出，反应完毕后，HPLC检测原料反应情况，过滤除去钯碳，5(TC浓縮蒸干，硅胶柱层析，收集产品，6(TC真空干燥24h，称重，得2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基_6-氯-9H-嘌呤。采用两倍重量比的10%钯碳由2-氨基-9-P-D-(2，3，5-三氧苄基-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤制备在不同比例的甲酸、甲醇条件下去除苄基制备奈拉滨的实验<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例6以钯碳和甲酸氨在甲醇中进行反应制备奈拉滨的反应完成程度试验采用如下方法进行实验，实验用2-氨基-9-13-D-(2，3，5_三氧苄基_阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤HPLC有关物质小于0.5%，用HPLC检测评价反应进展完全程度。HPLC检测条件C18柱，流动相0.5%磷酸二氢氨甲醇=20:l，面积归一化法。取2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6_甲氧基_9H_嘌呤，加入甲醇中，加入钯碳，以原料质量计2倍质量的甲酸铵，抽真空排除空气，密闭下反应，加热，搅拌回流反应，将生成的气体排出，反应完毕后，HPLC检测原料反应情况，过滤除去钯碳，浓縮蒸干，胶柱层析，收集产品，6(TC真空干燥24h，称重，得奈拉滨。采用10%钯碳由2-氨基-9-13_D-(2，3，5-三氧_苄基_阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤制备奈拉滨的实验实验编号投料量(g)甲醇与原料比例(mL:g)10%钯碳与原料用量比例(g:g)反应时间h反应终了HPLC面积归一化含量(％)奈拉滨摩尔收率(%)熔点，°c11050二1lrl497.667207-21221080二1lrl497.180207-211310100二1lrl497.783205-210410150二1lrl498.380207-21251.080二1lrl497.575207-21261.080二1l.5:l397.779205-2771.080二12.5:l2.798.170207-21081.080二15r112.598.365208-209实施例7奈拉滨的制备5g的2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6_甲氧基_9H_嘌呤溶解于500mL甲醇中，10%钯碳15g，甲酸铵10g，通氢气，使反应体系密闭，加热，搅拌回流反应，TLC(氯仿甲醇=3:i;石油醚乙酸乙酯=i:i)，对照产品和原料检测原料和中间产物反应完全，全部转化为产品，迅速过滤除去钯碳，滤液5(TC浓縮蒸干，得类白色固体。加水20mL加热溶解，趁热过滤，冷却，析晶，过滤，得到的滤饼6(TC干燥18h，称重，得奈拉滨固体1.5g，mp:209-212。C。3.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤溶解于400mL甲醇中，10%钯碳9g，甲酸铵10g，通二氧化碳气，使反应体系密10闭，加热，搅拌回流反应，TLC(氯仿甲醇=3:i;石油醚乙酸乙酯=i:i)，对照产品和原料检测原料和中间产物反应完全，全部转化为产品，迅速过滤除去钯碳，滤液5(TC浓縮蒸干，得类白色固体。加水10mL加热溶解，趁热过滤，冷却，析晶，过滤，得到的滤饼6(TC干燥18h，称重，得奈拉滨固体0.7g，mp:209-213。C。2.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤溶解于400mL甲醇中，5X钯碳6g，甲酸铵8g，使反应体系密闭，加热，搅拌回流反应4h，Tix(氯仿甲醇=3:1;石油醚乙酸乙酯=1:i)，迅速过滤除去钯碳，滤液5(TC浓縮蒸干，得类白色固体。加水lOmL加热溶解，趁热过滤，冷却，析晶，过滤，得到的滤饼60。C干燥18h，称重，得奈拉滨固体0.5g，mp:209-211°C。实施例8奈拉滨的制备5.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤溶解于500mL乙醇中，5%钯碳17.5g，甲酸铵10g，使反应体系不密闭，加热，搅拌回流反应，TLC(氯仿甲醇=3:i;石油醚乙酸乙酯=i:i)，回流反应12h，大部转化为产品，迅速过滤除去钯碳，滤液5(TC浓縮蒸干，得类白色固体1.3g，mp:209-212°C。实施例9奈拉滨的制备5.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤溶解于500mL甲醇中，10%钯碳15g，甲酸铵25g，使反应体系不密闭，加热，搅拌回流反应42小时，迅速过滤除去钯碳，滤液5(TC浓縮，100-200目硅胶柱层析，氯仿甲醇系统，梯度洗脱，收集含有产品部分蒸干，得类白色固体1.0g，mp:208-21(TC。实施例ll奈拉滨的制备5.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基氯-9H-嘌呤溶解于500mL异丙醇中，10%钯碳12.5g，甲酸铵25g，抽真空后使反应体系密闭，加热，搅拌回流反应18小时，并将产生的气体放出，迅速过滤除去钯碳，滤液5(TC浓縮，蒸干，得类白色固体。加水20mL加热溶解冷却到5t:，析晶，过滤，得到的滤饼6(rC干燥18h，称重，得奈拉滨固体1.6g，mp:209-211°C。实施例12奈拉滨的制备30g的2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)_6_甲氧基_9H_嘌呤溶解于3L乙醇中，10%钯碳(含水50%)60.Og，甲酸铵70g抽真空后使反应体系密闭，加热，搅拌回流反应3h，迅速过滤除去钯碳，滤液5(TC浓縮蒸干，得类白色固体。加水100mL加热溶解，趁热过滤，冷却，析晶，过滤，得到的滤饼6(TC干燥18h，称重，得奈拉滨固体9.lg，mp:209-212。C。权利要求一种结构如下式表示的化合物其中，Bn为苄基。F2008102349666C0000011.tif2.—种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于将2-氨基-9-13-D-(2，3，5_三_氧_苄基阿拉伯呋喃糖基)_6-氯-9H-嘌呤进行甲氧基化反应制得。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的甲氧基化反应是使用甲醇钠和甲醇，在加热条件下进行反应。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的2-氨基-9-13-D-(2，3，5_三_氧_苄基阿拉伯呋喃糖基)_6-氯-9H-嘌呤由2，3，5-三-氧-苄基-1-氯阿拉伯糖与6-氯鸟嘌呤在NaH存在下进行反应制得。5.—种制备2-氨基-9-|3-0-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的方法，其特征在于将权利要求1所述的化合物进行脱苄基反应。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的脱苄基反应是使钯碳催化剂在甲酸氨和醇类溶剂存在下进行反应。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。8.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于进一步包括排除反应体系内的空气的步骤。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述排除反应体系内的空气的步骤为使用化学性质稳定的气体替换体系空气的方法或使用抽除反应体系内空气的方法。10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于述钯碳催化剂含钯以重量计为5%或10%。11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述的钯碳用量以重量计为权利要求1所述化合物的0.520倍，所述的甲酸氨用量以重量计为权利要求1所述化合物的0.510倍。12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于述的钯碳用量以重量计为权利要求1所述化合物的0.55倍，所述的甲酸氨用量以重量计为权利要求1所述化合物的0.55倍。全文摘要本发明涉及2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的制备方法，尤其是涉及使用一种糖环是苄基保护的β-D型呋喃阿糖嘌呤核苷中间体来制备的方法，同时涉及该中间体及该中间体合成方法。2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤由中间体经脱苄基反应制得，中间体由2-氨基-9-β-D-(2，3，5-三-氧-苄基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤由2，3，5-三-氧-苄基-1-氯阿拉伯糖与6-氯鸟嘌呤在NaH存在下进行反应后经甲氧基反应制得。反应路线简单，收率高，适于工业化生产。文档编号C07H19/00GK101735295SQ20081023496公开日2010年6月16日申请日期2008年11月12日优先权日2008年11月12日发明者储刚,刘彩连,叶海,姜力勋,晁阳,李战,李纬,王正泽,黄海燕申请人:南京长澳医药科技有限公司