一种含有阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物组合物领域，它包含作为活性成分的阿糖胞苷前药。更具体地说， 本发明涉及一种口服药物组合物，它包含作为活性成分的阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯，口服 后绝对生物利用度能达到60%以上。
【背景技术】
[0002] 阿糖胞苷化学名称为1- β -D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2 (1Η)-胞嘧啶酮。阿糖 胞苷在体内可转化成有活性的三磷酸阿糖胞苷，三磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少 量渗入DNA，从而阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。阿糖胞苷是临床用于治疗急性骨髓性 白血病、急性淋巴性白血病和淋巴瘤最有效的药物之一。阿糖胞苷还具有抗病毒作用，并被 用来治疗各种疱疹病毒的感染。在神经系统的研究中，阿糖胞苷被用于控制神经胶质细胞 的增殖。
[0003] 阿糖胞苷静脉注射后被迅速转化成无活性的阿糖尿嘧啶，t1/2很短，仅为3-15分， 消除相的t1/2为2-3小时，故必须采用静脉滴注、分次静脉注射或皮下注射才能维持有效血 药浓度。
[0004] 但是静脉给药存在一些缺点：药物对皮肤、皮下组织的刺激性强，若漏出静脉外， 可引起静脉炎和周围组织坏死；异物分子颗粒或空气注入引起栓塞，药物污染易引起感 染；药物快速直接进入血液，易发生各种副反应如过敏、中毒等；速度过快使循环超载，易 出现急性心衰、肺水肿等危重症。
[0005] 口服给药能够提高病人的顺应性和降低用药成本，方便病人使用，因此是最受欢 迎的给药方式。
[0006] 但阿糖胞苷分子极性很大，导致小肠的膜通透性差，易被胃肠道粘膜和肝中胞嘧 啶核苷脱氨酶脱氨而失活，导致阿糖胞苷的口服生物利用度很低(约为20%)。
[0007] 能否成功制备含有阿糖胞苷的口服制剂，既能提高它在体内的生物利用度，又能 提高病人的顺从性，而且降低制备、包装和运输成本，这已成为亟待解决的问题。
[0008] 专利CN 101250209 B通过对阿糖胞苷的自由羟基进行修饰，得到阿糖胞苷的前 药，即阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯。与阿糖胞苷相比，这类前药的膜通透性有了较大的提高， 口服后大鼠体内阿糖胞苷的绝对生物利用度由20. 9%提高到61. 2%。但目前还没有关于 该类前药口服制剂的报道。
【发明内容】
[0009] 本发明提供一种含有作为活性成分的阿糖胞苷5'-0_氨基酸酯的口服制剂。确切 地说，本发明提供一种含有作为活性成分的阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯盐酸盐的口服制剂。 [0010] 所述的阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯盐酸盐包括： a. 5' -0-L-缬氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（I)，结构式如下：
b. 5' -Ο-D-缬氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（II)，结构式如下：
c. 5' -0-L-异亮氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（III)，结构式如下：
d. 5' -0-L-苯丙氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（IV)，结构式如下：
e. 5' -Ο-D-苯丙氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（V)，结构式如下：
f. 5' -0-L-脯氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（VI)，结构式如下：
g. 5' -0-L-色氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（VII)，结构式如下：
在制剂研发过程中发现，药物组合物的溶出与生物利用度密切相关，当活性成分溶出 较快时，则生物利用度提高，相反，当活性成分溶出较慢时，生物利用度则出现一定的下降， 同时伴随着达峰时间的相对延后。推测原因，由于活性成分为阿糖胞苷与氨基酸通过酯键 连接，而酯键并不稳定，在胃肠道内会进行缓慢水解，同时游离的阿糖胞苷进一步被胞嘧啶 核苷脱氨酶脱氨而失活，导致生物利用度下降。而当该药用组合物在较短的时间内，活性成 分快速释放时，则胞嘧啶核苷脱氨酶的数量短时间内不会增加，活性成分的破坏比例降低， 相比较活性成分缓慢释放的药用组合物中，更多的活性成分吸收，从而达到生物利用度的 提1?。
[0011] 令人惊奇的发现，在研究活性成分与生物利用度的试验中，该药用组合物按中国 药典2010年版二部附录X C第二法溶出度测定法，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟 50转，15分钟活性成分溶出大于或等于80%时，生物利用得到最大的提高。当再次调整处 方及工艺，将活性成分溶出提高时，则生物利用度的提高并不明显。
[0012] 口服固体制剂选用了较为常用的药用辅料，包括填充剂，例如乳糖类、淀粉、甘露 醇类、纤维素类、无机盐类等；崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡 咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；粘合剂，例如水、乙醇、聚维酮、羟丙甲 纤维素、糖浆、淀粉、纤维素衍生物；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、液状石蜡、石 蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯；助流剂，例如二氧化硅、滑石粉。微粉硅胶；助溶剂， 例如聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧 乙烯月桂醇醚等等。
[0013] 而达到活性成分在15min时溶出大于或等于85%时，可以适当增加崩解剂的用量， 增加水溶性辅料的用量或者是加入表面活性剂，而这些是制剂工艺中常用的技术手段，这 里不再过多的描述。
[0014] 另一实验中，在较为剧烈的环境中放置样品，样品显示了一定的不稳定性，对样品 进行测定，不稳定主要来源于酯键断裂，出现了游离的阿糖胞苷。这提示我们，即使样品在 常温条件下，长期放置也可能会出现不稳定的现象，所以迫切需要找到样品的稳定方式。
[0015] 在研究过程中令人惊奇的发现，在处方中加入有机酸，并且使有机酸维持在一定 的比例，药用组合物的稳定性得到较大的提高。在短期的稳定性试验中并没有发现杂质的 增加。为此，我们对加入酸的比例进行了考察，当加入的有机酸可以维持活性成分在200ml 水中的pH为3. 0-7. 0时，样品稳定性最好。
【具体实施方式】
[0016] 以下实施例可以更好的理解本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
[0017] 实施例1 片剂 制备工艺
将阿糖胞苷5'-0-L-缬氨酸酯盐酸盐过80目筛，主药与除去硬脂酸镁的其它辅料混合 均匀，加入水适量，制软材，18目制粒，60度干燥，16整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片即 得。
[0018] 实施例2
制备工艺：同实施例1 实施例3
制备工艺：同实施例1 实施例4药物溶出与大鼠体内药物动力学研究 给大鼠分别口服溶出度不同的、按实施例1-3制备得到的三种片剂（以阿糖胞苷计均 为30mg/Kg)，测定血浆中阿糖胞苷的浓度。
[0019] 药物溶出与药动学参数见表1。
[0020] 表1 口服阿糖胞苷和阿糖胞苷5'-0-L-缬氨酸盐酸盐制剂后，体内药动学参数
可见当活性成分快速溶出时，生物利用度得了提高，而当药物溶出度大于80%时，溶出 度的提商对于生物利用度的提商是有限的。
[0021] 对比实施例1 片剂
制备工艺同实施例2 对实施例1，实施例2及对比实施例1进行稳定性试验，分别取三种片剂，置于60°C，并 且相对湿度为60%的相对湿度下，观察一个月，测定有关物质，见表2。
[0022] 表2 不同处方样品稳定性情况
可以看出，样品在加入有机酸以后，虽然制品有一定的吸湿，但游离的阿糖胞苷依然较 低，主药分解较少，制剂稳定性提高。
[0023] 实施例5 有机酸用量筛选，取阿糖胞苷5' -0-L-缬氨酸酯盐酯盐1克（以阿糖胞苷计)，加入到 200ml水中，加入一定量的柠檬酸，调整不同的pH值，将此溶液置于60°C中放置24小时，测 定游离阿糖胞苷。测定结果见下表 表3有机酸用量筛选
由上述表格可以看出，当加入的有机酸与主药的共同溶液pH为3-7时，则药液的稳定 性最好，可以提示，在固体制剂中有更好的稳定性。
【主权项】
1. 一种口服药用组合物，该组合物以阿糖胞苷5' -ο-氨基酸酯或其盐为活性成分，其 特征在于，该药用组合物按《中国药典》2010年版二部附录XC第二法溶出度测定法，以水 900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，15分钟活性成分溶出大于或等于80%。2. 如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，该药用组合物按中国药典2010年版 二部附录XC第二法溶出度测定法，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，15分钟 活性成分溶出大于或等于90%。3. 如权利要求1或2所述的药用组合物，其特征在于所述活性成分为阿糖胞苷 5' -0-氨基酸酯盐酸盐。4. 如权利要求3所述的药用组合物，其特征在于所述阿糖胞苷5'-0_氨基酸酯盐酸盐 选自结构式（I)-(VII)所示的化合物：ο5. 如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于所述组合物还包含有机酸。6. 如权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，有机酸加入量符合以下条件：将该组 合物溶于200ml水中时，溶液pH值为3. 0-7. 0。7. 如权利要求6所述的药用组合物，其特征在于所述有机酸为酒石酸、富马酸、柠檬 酸、琥珀酸其中的一种或几种。8. 如权利要求7所述的药用组合物，其特征在于所述有机酸为柠檬酸。9. 如权利要求7所述的药用组合物，其特征在于所述有机酸为酒石酸。10. 如权利要求4-9任一项所述的药用组合物，其特征在于，该药用组合物中活性成分 的量以阿糖胞苷计含有200-2000mg。
【专利摘要】本发明提供一种口服药用组合物，该组合物以阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯或其盐为活性成分，按《中国药典》2010年版二部附录XC第二法溶出度测定法，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，15分钟内该组合物活性成分的溶出度大于或等于80%。在该组合物处方中加入有机酸，并且使有机酸维持在一定的比例，则该药用组合物的稳定性得到较大的提高。在短期的稳定性试验中并没有发现杂质的增加。
【IPC分类】A61P31/22, A61P35/02, A61P35/00, A61K47/12, A61K31/7068, A61K9/20
【公开号】CN105288635
【申请号】CN201410291932
【发明人】王立江, 冯朴纯, 赵玉兰, 张晓
【申请人】昆明积大制药股份有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年6月26日