专利名称：：制备氨基酸甲酯的工艺的制作方法制备氨基酸甲酯的工艺本发明涉及制备氨基酸甲酯的工艺。用硫酸作为催化剂酯化氨基酸的一种方法从US4,680,403己知。该工艺包括在硫酸存在下、于醇中加热氨基酸。该工艺的一个严重缺点是产率相当低。在EP-A-0544205中，对该工艺进行了改良，以获得更高的产率。在这种改良工艺中，醇的大部分作为液体或气体加入至氨基酸、小部分醇和硫酸构成的反应混合物中，而同时从反应混合物中蒸馏出同样量的醇。该发明的发明人报道了比US4,680,403的工艺要高的产率。EP-A-0544205中公开的工艺的主要缺点在于，醇比US4，680，403工艺消耗要高(多至8倍)。醇的这种高消耗使得该工艺在经济上非常没有吸引力。本发明的一个目的是提供用于合成氨基酸甲酯的低成本的工艺，其中，该合成工艺具有高产率以及低的醇消耗。"氨基酸"在本文中被定义为至少具有一个羧酸基团COOH和一个氨基基团(NH2)的有机分子。这些基团可与有机分子中同样的碳原子相连(如a氨基酸中那样)，或与不同的碳原子相连(如^氨基酸、7-氨基酸等中那样)。氨基酸可以是任何光学异构体，即，右旋(D)、左旋(L)或外消旋(D,L)型。如下式所示，a-氨基酸具有连接有下述单元的中央碳原子羧酸基团COOH、氨基基团(NH2)、氢(H)和基团R:R-HC(NH2)-COOH此类a-氨基酸的例子是自然界中发现的、构成蛋白的20种L-a氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、脯氨酸、组氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸。其它例子是用于合成半合成的/3-内酰胺抗生素的氨基酸，例如D-苯甘氨酸、D-二氢苯甘氨酸、D-4-羟基-苯甘氨酸等。"游离氨基酸"在本文中被定义为氨基酸的未经酯化的形式，即，具有游离羧基的。"氨基酸甲酯"在本文中被定义为氨基酸的甲基酯形式，其中氨基酸的羧基被酯化至醇，例如D-苯甘氨酸甲酯、D-二氢苯甘氨酸甲酯或D-4-羟基-苯甘氨酸甲酯。"比例"在本文中被定义为[氨基酸甲酯的量]+[游离氨基酸的量]其中，量以摩尔表示。在一个方面，本发明提供了合成氨基酸甲酯的工艺，其包括如下步骤..a.将包含游离氨基酸、甲醇和强酸的反应混合物回流；b.浓縮步骤(a)中获得的混合物；c.加入甲醇；d.重复步骤(a)-(c)—次或多次。初始反应混合物是通过将合适量的游离氨基酸、甲醇和强酸混合起来来制造的。该初始混合物的体积在本文中被称为初始反应体积。本发明工艺中的氨基酸可以是本文定义的任何氨基酸。优选的是a-氨基酸，特别是其甲酯可用来合成半合成的/3-内酰胺抗生素的那些o;-氨基酸，例如D-苯甘氨酸、D-二氢苯甘氨酸、D-4-羟基-苯甘氨酸等。优选地，在初始混合物中使用甲醇与游离氨基酸的下述摩尔比3至25之间，更优选5至25之间，最优选6至10之间。强酸可以是任何强酸，例如氢氯酸、硫酸、垸基或芳基磺酸；优选的是硫酸、甲磺酸和对甲苯磺酸，最优选的是硫酸。优选地，使用强酸(以当量计，例如，一摩尔氢氯酸是l当量，一摩尔硫酸是2当量)与游离氨基酸的下述摩尔比0.9至10之间，更优选1至5之间，最优选2至3之间。技术人员将能根据所选用的氨基酸来优化反应条件，而无须进行过多实验。回流步骤可在20至100°C，更优选40至100°C，更优选60至100°C，最优选60至80。C之间的温度下进行一定时间，例如0.5至5小曰寸之间，优选1小时至3小时之间，更优选1.5至2.5小时之间。在浓縮步骤(b)期间，通过蒸发除去甲醇和水。该步骤期间的压力最初可以是大气压，其在浓縮步骤期间可降低，例如通过真空泵降低，优选降至50mbar或更低，更优选40mbar或更低，更优选30mbar或更低，最优选20mbar或更低。作为甲醇和水蒸发的结果，温度最初可降低例如至40°C，在浓縮步骤(b)期间再升高。通常，浓縮步骤(b)可在40至100°C，优选60至90。C，更优选70至80。C之间的温度下进行。浓縮步骤继续进行，直到浓縮步骤之前存在的水超过30%被除去，更优选地，超过40%的水被除去，优选超过50%的水被除去，优选超过70%的水被除去，优选超过80%的水被除去，最优选超过90%的水被除去。浓縮步骤之后，加入合适量的甲醇(步骤(c))，优选地，加入的量使得获得反应混合物的初始体积，或者是获得小于反应混合物的初始体积的量，例如，反应混合物的初始体积的^>0%或《0%或-0%或《0%或20%或40%或《0%或《0%。加入的乙醇的量也可超过反应混合物的初始体积。步骤(a)、(b)和(c)重复一次或多次，至少1次，优选2次，更优选3次，更优选4次，更优选5次，更优选6次，更优选7次，更优选8次，更优选9次，更优选10次。我们发现，通过重复这些步骤，前文所定义的氨基酸甲酯形成的"比例"显著增加。例如，进行步骤(a)-(c)仅一次时，可获得75-85%之间的"比例"，重复步骤(a)-(c)1次后，可获得85-95%之间的"比例"，重复步骤(a)-(c)2次后，可获得95-97%之间的"比例"，重复步骤(a)-(c)3次后，可获得97-98%之间的"比例"，重复步骤(a)-(c)4次后，可获得98-99%之间的"比例"，重复步骤(a)-(c)5次后，可获得99-99.5%之间的"比例"，重复步骤(a)-(c)超过5次后，可获得超过99.5%的"比例"。任选地，可对步骤(b)或步骤(c)后获得的混合物加以纯化，以获得具有高的前文所定义的"比例"的混合物。混合物的比例优选为^5%，更优选^0%，更优选^>5%，更优选^6%，更优选^7%，更优选^8%，更优选^>9%，更优选39.5%，最优选^9.8%。纯化步骤的一种实施方式包括沉淀和从氨基酸酯中去除游离氨基酸。这可通过用合适的碱(例如NaOH、氨、KOH)将步骤(a)中获得的混合物的pH调节至2至6.5之间的值，优选2.5至5之间的值，最优选3至4之间的值来实现。在另一实施方式中，可将步骤(a)中获得的反应混合物加入适量的水或醇或水和醇的混合物中，接着用合适的碱(例如NaOH、氨、KOH)将pH调节至2至6.5之间，优选2.5至5之间，最优选3至4之间。将pH调节至想要的值之后，可通过加入合适的碱将pH保持为想要的值。在这些条件下，可形成包含游离氨基酸的沉淀。合适的时间后，使用己知技术滤除沉淀。滤液包含氨基酸甲酯。调节滤液的pH为l至6之间，优选1至4之间，最优选1.5至3之间，之后使用已知技术通过蒸发来除去醇。纯化步骤的另一实施方式涉及包含有机相(含有氨基酸甲酯衍生物和较少量的游离氨基酸)和水相(含有游离氨基酸，以及任选地，盐)的两相或多相系统的形成。这可通过加入合适的碱(例如NaOH、氨、KOH)将步骤(a)中获得的混合物的pH调节至7.5至10之间，优选8.5至9.5之间，最优选8.8至9.2之间来实现。在另一实施方式中，可将步骤(a)中获得的反应混合物加入适量的水或醇或水和醇的混合物中，接着用合适的碱(例如NaOH、氨、KOH)将pH调节至7.5至10之间，优选8.5至9.5之间，最优选8.8至9.2之间。将pH调节至想要的值之后，可通过加入合适的碱将pH保持为想要的值。任选地，水可以是水性盐(例如NaCl)溶液的形式。游离氨基酸也可形成沉淀。可使用已知技术来分离多相系统中的各相。任选地，可用水或水性盐溶液来洗涤有机相。洗涤的水相可被循环进合适的工艺流中，以避免产率损失。该工艺流可以是步骤(a)后或如本文所述进行pH调节后获得的反应混合物。纯化步骤的一种高度优选的实施方式组合了两种前面的实施方式，即，首先将步骤(a)中获得的混合物的pH调节至2至6.5之间，优选2.5至5之间，最优选3至4之间，将形成的沉淀滤去，随后将获得的滤液的pH调节至7.5至IO之间，优选8.5至9.5之间，最优选8.8至9.2之间，并6使用已知的技术对获得的多相系统中的各相加以分离。实施例比较实施例采用连续添加和蒸馏甲醇来合成D-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液该实验基本上按照EP-A-0544205所述来进行，但有如下改动用D-苯甘氨酸代替EP-A-0544205中的L-苯丙氨酸或L-天冬氨酸或L-缬氨酸，并且温度更低(73。C代替EP-A-0544205中的85-90。C)。将135gD-苯甘氨酸悬浮于252ml(200g)甲醇中，加入107g浓硫酸。将混合物在大约73°C下回流下保持2小时。反应器装有带龙头的回流/蒸馏单元。在回流条件下，龙头关闭，而蒸馏期间，龙头打开。将干甲醇以110g/h的给料速度装入反应器。通过以相同速率蒸馏掉，使得反应器内的液位保持恒定(龙头打开)。结果示于表1中。加入708g甲醇后，比例(如前文所定义的)为91.0%。即使加入2400g甲醇后，比例也仅增加至94.7%。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例1合成D-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液将135gD-苯甘氨酸悬浮于252ml(200g)甲醇中，加入107g浓硫酸。将混合物在大约73°C下回流下保持2小时，使用真空泵在减压下进行浓縮。压力从大气压降至20mBar，同时反应混合物的温度从40°C升高至80°C。加入第二部分126ml(100g)的甲醇；混合物在大约81°C的温度下保持回流1小时，并再次按照上文所述在减压下浓縮。该过程再重复三次(加甲醇、回流和浓縮)。最后，加入126ml(100g)甲醇，再对溶液回流1小时，冷却至室温。结果示于表1中。最终的比例为99.2%，消耗了700g甲醇。随后，在35分钟内以恒定速率加入15ml氨，直到pH为2.3-2.4。然后，加入75ml水，减压下蒸馏掉甲醇，同时保持温度低于50°C。最终的PGM溶液的pH为2.0。当将实施例1和比较实施例的结果加以比较时，可以推断出比较实施例的现有技术方法(连续添加和蒸馏甲醇)提供的"比例"(94.7%)要比实施例1所用的方法(99.2%)低得多。此外，对于同样的"比例"而言，现有技术的方法消耗了多得多的甲醇。例如，为获得93%的(低)"比例"，在比较实施例中使用了大约1400g甲醇，而在实施例l中，仅使用了300g，这仅是21%。合成D-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液将90gD-苯甘氨酸悬浮于170ml甲醇中，加入73.2g浓硫酸。将混合物在大约73°C下回流下保持2小时，使用真空泵在减压下进行浓縮。压力从大气压降至20mBar，同时反应混合物的温度从40°C升高至80。C。加入170ml甲醇，再将反应混合物在回流下保持2小时，以及在减压下浓縮。再次加入170ml甲醇，将混合物在回流下保持2小时，并在减压下浓縮。最后，加入125ml甲醇。在该阶段，前文所定义的"比例"为95%。20。C下1小时内将溶液放进第二反应器(已预先装入20ml甲醇)。用氨将pH保持为3.5。形成了固体，通过过滤除去固体。用25ml水稀释得到的母液，在减压下(p=20mmHg，T=40-45°C)浓縮。最后，获得了207.5gD-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液。得到的溶液的"比例"为99%。实施例3合成D-二氢苯甘氨酸甲酯(DHPGM)溶液将90gD-二氢苯甘氨酸(DHPG)悬浮于200ml甲醇中，加入73.2g浓硫酸。将混合物在大约73°C下回流下保持2小时，使用真空泵在减压下进行浓縮。压力从大气压降至20mBar，同时反应混合物的温度从40°C升高至80°C。加入170ml甲醇，再将反应混合物在回流下保持2小时，以及在减压下浓縮。再次加入170ml甲醇，将混合物在回流下保持2小时，并在减压下浓縮。最后，加入125ml甲醇。在该阶段，前文所定义的"比例"为94.8%。20。C下1小时内将溶液放进第二反应器(已预先装入20ml甲醇)。用氨将pH保持为3.5。形成了固体，通过过滤除去固体。用25ml水稀释得到的母液，用3g炭(活性碳)脱色，并在减压下(p=20mmHg，T=40-45。C)浓縮。最后，获得了217.6gDHPGM溶液。得到的溶液的"比例"为99.2%。权利要求1.合成氨基酸甲酯的工艺，其包括如下步骤a.将包含游离氨基酸、甲醇和强酸的反应混合物回流；b.浓缩步骤(a)中获得的所述混合物；c.加入甲醇；d.重复步骤(a)-(c)一次或多次。2.权利要求1的工艺，其中，步骤(a)-(c)重复至少2次。3.前述任意一项权利要求所述的工艺，其中，所述氨基酸是o;-氨基酸，优选是其甲酯被用于合成半合成的/5-内酰胺抗生素的仏氨基酸，例如D-苯甘氨酸、D-二氢苯甘氨酸或D-4-羟基-苯甘氨酸。4.前述任意一项权利要求所述的工艺，其中，所述强酸是硫酸。全文摘要本发明描述了合成氨基酸甲酯的工艺，其包括下述步骤(a)对包含游离氨基酸、甲醇和强酸的反应混合物进行回流；(b)浓缩所述混合物；(c)加入甲醇；(d)重复步骤a-c一次或多次。文档编号C07C227/18GK101631764SQ200880007716公开日2010年1月20日申请日期2008年3月10日优先权日2007年3月9日发明者哈罗德·莫洛·穆迪申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司