一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐、其制备方法和应用。以碱性氨基酸为原料，在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应，制备N-Boc碱性氨基酸。然后，N-Boc碱性氨基酸在DCC/DMAP存在下与丙泊酚缩合，再经酸性条件脱去Boc保护基，即可得到结构如式I所示的丙泊酚碱性氨基酸酯盐，该盐为药学上可接受的盐。所得化合物可用于制备镇静催眠及麻醉药物。本发明所述化合物水溶性好、能在体内释放出丙泊酚并产生药理活性，可制成各种剂型用于临床，克服了单纯丙泊酚给药的诸多缺点。所述合成方法具有操作简便、原料易得、成本低、通用性强的优点。
【专利说明】一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体涉及一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐、其制备方法以及它们在制备镇静催眠及麻醉药物中的应用。
【背景技术】
[0002]丙泊酹,又名2，6-二异丙基苯酹(Propofol,式II),是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速完全；不良反应少，体内无蓄积，无脏器毒性，不留后遗症；适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)，剂量易于掌握等优良特性。因而丙泊酚在临床手术麻醉中得到了越来越广泛的应用，特别适用于外科手术和门诊活体检查及各类手术麻醉的诱导和维持，也可用于在心脏、小儿、神经外科以及重症监护病人的长期镇静治疗。
【权利要求】
1.一种结构如附图1的丙泊酚碱性氨基酸酯盐:其中，RCOO-代表碱性氨基酸的酸根部分，所述碱性氨基酸选自组氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸；(HnX)m代表药学上可接受的任意酸，X代表酸根，η为1-3的整数，m为0_3的整数。
2.根据权利要求1所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐，其特征在于m为O时，所述丙泊酚碱性氨基酸酯盐为游离碱形态。
3.根据权利要求1所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐，其特征在于:所述丙泊酚碱性氨基酸酯盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐及或硫酸盐。
4.权利要求1-3任意一项所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤: 将碱性氨基酸溶于含碱的有机溶剂中，在(T10°C下，滴加二碳酸二叔丁酯，加毕，在2(T30°C下搅拌反应8-10小时；加入适量水至反应体系中，搅拌，石油醚萃取水相三次；加入适量柠檬酸，调节水相至弱酸性(PH4-6);乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤三次；硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到N-Boc保护的碱性氨基酸； 将丙泊酚、N-Boc保护的碱性氨基酸溶于有机溶剂中，在(TlO°C下，向上述体系中滴加二环己基碳二亚胺(DCC)、催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的溶液；加毕，在2(T30°C下搅拌反应6-12小时；过滤，有机溶剂洗涤滤饼，滤液浓缩，经柱层析分离，得到相应的N-Boc保护的碱性氨基酸丙泊酚酯； 将N-Boc保护的碱性氨基酸丙泊酚酯溶于含过量酸的有机溶剂中，室温搅拌2-5小时；过滤，滤饼重结晶，得到丙泊酚碱性氨基酸酯盐。
5.根据权利要求4所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐的制备方法，其特征在于，步骤I中，所述的有机溶剂为氯仿、二 氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤I中，所述的反应物碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤I中，所述的碱性氨基酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2-4，其中组氨酸、鸟氨酸和赖氨酸与之的比例为1:2.5;精氨酸与之的比例为1:3.5。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、乙腈、丙腈中的一种或多种。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，N-Boc保护的碱性氨基酸与丙泊酚、DCC的摩尔比为1: 1-2: 1-2。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述的酸为药学上可接受的任意酸，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐或硫酸盐。
11.根据权利要求4所的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一种或多种。
12.权利要求1-3任意一项所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐的制备方法，其特征在于，将丙泊酚碱性氨基酸酯盐溶于碳酸氢钠的水溶液中，搅拌3小时；用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，以饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤至近中性；硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到丙泊酚碱性氨基酸酯盐粗品，以乙酸乙酯/石油醚重结晶，得丙泊酚碱性氨基酸酯盐纯品。
13.一种具有麻醉镇静及催眠作用的药物组合物，其特征在于含有有效治疗量的权利要求I或2所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐。
14.权利要求1-3任意一项所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐在制备镇静催眠及麻醉药物中的 应用。
【文档编号】C07C277/08GK103880754SQ201210559430
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年12月21日 优先权日:2012年12月21日
【发明者】邹永, 陈大峰, 陈洪, 王勇, 袁辛娅 申请人:西藏海思科药业集团股份有限公司