β-氨基酸酯改性的(天冬氨酸酯)硬化剂及其在聚脲组织粘合剂中的用途
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3分别独立地是相同的或不同的不含泽列维季诺夫活性氢的有机残基，R4独立地是氢、相同或不同的不含泽列维季诺夫活性氢的有机残基、或共同形成不饱和的或芳族的环，所述环可任选地含有杂原子，其中R4不含泽列维季诺夫活性氢，X是直链的或支化的、任选地甚至是在链中含有杂原子的有机残基，所述残基不含泽列维季诺夫活性氢，n：0<n≤2和m：0≤m<2，其中n+m=2。本发明还涉及用于制备所述式(I)的化合物的方法和含有该化合物的聚脲体系。
【专利说明】β-氨基酸酯改性的(天冬氨酸酯)硬化剂及其在聚脲组织粘合剂中的用途
[0001]本发明涉及一种β -氨基酸酯，特别是β -氨基酸酯改性的天冬氨酸酯、其制备方法和此化合物作为硬化剂用于制备特别是用于组织粘合剂的聚氨酯脲或聚脲的用途。
[0002]组织粘合剂以各种形式市购可得。这包括氰基丙烯酸酯Dermaboncf (辛基_2_氰基丙烯酸酯)和Histoacryl Blue? (氰基丙烯酸丁酯)。然而，氰基丙烯酸酯要求干燥的亚表面用于有效粘合。在严重出血的情况下这些类型的粘合剂就会失效。
[0003]生物粘合剂如B1Glue'戊二醛与牛血清白蛋白的混合物，各种胶原和明胶-基体系(FloSeaf)以及纤维蛋白粘合剂(Tissucol)都可作为氰基丙烯酸酯的替代物。这些体系的主要作用是停止出血(止血)。除了成本高之外，纤维蛋白粘合剂还具有粘合强度相对较弱和快速分解的特征，使得它们只能用于在非伸展性组织上的不太严重的损伤。胶原和明胶-基体系如FloSear只用于达到止血。另外，由于纤维蛋白和凝血酶是由人类材料中提取和胶原与明胶是从动物材料中提取，所以一直存在生物系统感染的风险。另外，生物材料必须冷藏储存，因此它们不能用于急救护理中，如灾区、军事等。在此情况下，外伤性损伤可以用QuikClot?或QuikClot ACS+?处理,它们是矿物质颗粒,在急救中施加到伤口上并通过除去水产生血凝固。QuikClot?产生高度的放热反应，这会导致烧伤。QuikClot ACS+ ?是里面埋入了盐的纱布。所述体系必须紧压在伤口上以停止出血。
[0004]WO 2009/106245 A2中已知了作为组织粘合剂的聚脲体系的制备和使用。其中公开的体系包含至少两种组分。所述组分是指氨基官能的天冬氨酸酯和异氰酸酯官能的预聚物，可以通过脂族多异氰酸酯与聚酯多元醇反应得到。所描述的双组分聚脲体系可以用作用于封闭人和动物细胞结构中的伤口的组织粘合剂。由此可以达到非常积极的粘合效果。
[0005]为了确保所述聚脲体系的两种组分可以良好地混合，所述组分在23°C的粘度可能的话应当小于10.0OOmPas。带有的NCO官能度小于3的预聚物具有相应低的粘度。如果使用所述预聚物，则需要使用氨基官能度大于2的天冬氨酸酯作为第二组分，因为否则的话不能产生聚合物网络。然而，为了所述聚脲体系或由其组成的粘合剂连接具有需要的机械性能，如弹性和强度，这是必需的。另外，使用二官能天冬氨酸酯存在缺点，即:硬化时将花费长达24小时，其中聚脲体系在此时间后在许多情况下本身保持发粘，即:它不是“粘性消除”的。另外，所得到的粘合剂主要设计用于表面应用并且短时间内，例如6个月或更短的时间内在体内不是生物可降解的。然而，对于体内的应用来说，粘合剂体系应当满足此要求。
[0006]WO 2010/066356中已知了用于医疗应用的粘合剂体系，其中异氰酸酯封端的预聚物与仲二胺反应或硬化。在此情况下也发生关于WO 2009/106245 A2已经提到的缺点。
[0007]因此，除了实际粘合强度外，组织粘合剂的硬化时间也是一个重要的参数。如果所述粘合剂硬化太快，则留给使用者将其施加到待粘结的伤口区域的可用时间可能太少。相反，延长的硬化时间是不希望的，因为这样产生长的等待时间并且在此时间内伤口必须固定以便待粘结的伤口区域不再次分离。建议的硬化时间可以规定为，例如1-5分钟，其中最佳硬化时间最终与相应的应用目的一致。然而，在所述硬化时间期间，粘合剂应当尽可能长时间地保持可以使用。
[0008]很明显由于硬化剂必须与待硬化的预聚物或预聚物组合物协调，调节需要的硬化时间就是一种挑战。在所述方法中，对于待硬化的特定预聚物，使用二胺可能导致硬化过快；另一方面，上述天冬氨酸酯硬化剂可能太慢。
[0009]在本文中，本发明的目的是提供一种作为新的硬化剂的化合物，其中此化合物应当能够具有用于不同聚氨酯脲-体系所需的硬化时间。这样此化合物对硬化速度的作用应当能够尽可能调节到某些范围内。另外，希望保证在动物或人体中应用之后的足够的生物可降解性。
[0010]这一任务通过式(I)的化合物得以解决
【权利要求】
1.式⑴的化合物
其中 Rp R2、R3分别独立地是相同的或不同的不含泽列维季诺夫活性氢的有机残基， R4独立地是氢、相同或不同的不含泽列维季诺夫活性氢的有机残基、或共同形成不饱和的或芳族的环，所述环可任选地含有杂原子，其中R4不含泽列维季诺夫活性氢， X是直链的或支化的、任选地甚至是在链中含有杂原子的有机残基，所述残基不含泽列维季诺夫活性氢， η O〈 η2和 m O ^ m < 2, 其中n + m = 2。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述基团％、R2>R3分别独立地为直链的或支化的，特别是饱和的、脂族Cl -C10，优选C2-C18，特别优选C2-C6并非常特别优选C2-C4烃残基。
3.根据权利要求1或2之一的化合物，其中所述残基X是直链的、支化的或环状的有机C2-C16残基，优选为C3-C14，特别优选为C4-C12，并特别是脂族烃残基。
4.根据前述权利要求之一的化合物，其中所述残基R1和R2是分别相同的，其中特别地所述残基R1、R2和R3是相同的。
5.根据前述权利要求之一的化合物，其中O〈η〈 2和O〈 m〈 2，其中η特别是0.5-1.5，优选0.6-1.4，更优选为0.7-1.3，特别优选为0.8-1.2，并非常特别优选为0.9-1.1。
6.用于制备根据权利要求1-5之一的化合物的方法，其中通式(II)的二胺化合物 与通式(III)的丙烯酸酯
并且，如果需要，与通式(IV)的不饱和二羧酸的二酯反应，
其中每摩尔二胺化合物使用η摩尔丙烯酸酯和m摩尔二酯， 并且其中Rp R2、R3分别独立地是相同的或不同的不含泽列维季诺夫活性氢的有机残基， R4独立地是氢、相同或不同的不含泽列维季诺夫活性氢的有机残基、或形成不饱和的或芳族的环，所述环可任选地含有杂原子，其中R4不含泽列维季诺夫活性氢， X是直链的或支化的、任选地甚至是在链中含有杂原子的有机残基，所述残基不含泽列维季诺夫活性氢，η O < n ≤2,m O ≤ m < 2, 其中n + m = 2。
7.聚脲体系，包括 作为组分A)的异氰酸酯官能的预聚物，其可以通过脂族多异氰酸酯Al)与多元醇A2)反应得到，所述多元醇特别地可以具有> 400g/mol的数均分子量和2-6的平均OH官能度，作为组分B)的根据权利要求1-5之一的化合物， 任选的作为组分C)的有机填料，所述填料特别地可以具有根据DIN 53019在23°C测量的10-6000mPas的粘度， 任选的作为组分D)的根据组分A)的异氰酸酯官能的预聚物与根据组分B)的化合物和/或根据组分C)的有机填料的反应产物，和任选的作为组分E)的水和/或叔胺。
8.根据权利要求7的聚脲体系，其中所述多元醇A2)包括聚酯多元醇和/或聚酯-聚醚多元醇和/或聚醚多元醇，特别是具有60-90重量％的环氧乙烷比例的聚酯-聚醚多元醇和/或聚醚多元醇。
9.根据权利要求7或8之一的聚脲体系，其中组分C)的所述有机填料是羟基官能的化合物，特别是具有环氧乙烷重复单元的聚醚多元醇。
10.根据权利要求7-9之一的聚脲体系，其中所述组分E)含有通式(V)的叔胺，
其中 R5> R6和R7可以独立地为烷基或在烷基链中或在其端部具有杂原子的杂烷基残基，或者R5和R6可以与带有它们的氮原子一起形成脂族的、不饱和的或芳族的杂环，所述杂环可以任选地含有另外的杂原子。
11.根据权利要求7-10之一的聚脲体系，其中所述叔胺选自下组:三乙醇胺、四(2-羟基乙基)乙二胺、N, N-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、2-{[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}_乙醇、3，3’，3”-(1，3，5-三嗪_1，3，5-三基)三(N, N-二甲基-丙-1-胺)。
12.根据权利要求7-11之一的聚脲体系，其中所述组分E)含有0.2-2.0重量％的水和/或0.1-1.0重量％的叔胺。
13.根据权利要求7-12之一的聚脲体系用于封闭、粘结、粘合或覆盖细胞组织的用途，特别是用于停止血液或组织液流失或用于封闭细胞组织中的渗漏。
14.根据权利要求13的聚脲体系用于封闭、粘结、粘合或覆盖人或动物细胞组织的用途。
15.用于根据权利要求7-14之一的聚脲体系的具有两个室的计量加入系统，其中所述聚脲体系的组分A)装在 一个室内而组分B)与任选的组分C)、D)和E)装在另一个室内。
【文档编号】C08G18/10GK104185646SQ201380004978
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年1月4日 优先权日:2012年1月9日
【发明者】C.埃格特, H.赫克罗特 申请人:医用粘合剂革新有限责任公司