得到具有更 低的渗透压浓度的气溶胶组合物，其渗透压浓度优选接近等渗浓度或者小于正常渗透压浓 度的两倍(例如，〈620m0sm/kg)。通过内置式加湿器来进行加湿，从而将渗透压浓度降低到 大于正常渗透压浓度的三倍至小于正常渗透压浓度的2倍的范围内，其渗透压浓度可根据 原始高渗溶液的性质的不同而改变。与小于3微米颗粒的增长相比，非加湿气溶胶的粒径 (例如，4微米颗粒的吸湿性增长)可能产生大得多的稀释。在这种高渗溶液中，溶液中的永 久离子优选大于40mequil/L。
[0032] 在本发明的如下方面中，氨基糖苷类物质/磷霉素组合在给药时是高渗性的，但是 通过利用相比环境空气增加加湿的优点，该组合在输送时接近等渗浓度。例如，如果粒径平 均从3.5微米增长至4.5微米，则稀释为半径的立方的函数或者为4.91/11.3。因此，通过使 用小粒径气溶胶并使之随后因加湿而进行吸湿性增长，将会极大降低肺部的渗透压负荷。 当初始粒径较大时，也会获得类似效果。例如，由5-6微米颗粒的增长将会得到15.6/27的稀 释。
[0033] 由于球体的体积为半径三次方的函数，因此如下等式可得到稀释因子：
[0034] 1.45x1.45x1.45 = 0.75
[0035] 1.6x1.6x1.6
[0036]因此，制剂的平均稀释因子为0.75,这表示制剂的渗透压浓度为592x0.75 = 444m0sm/Kg〇
[0037] 如果使颗粒增长至远大于5微米，则耐受性不会是主要问题，这是因为由于呼吸机 中的"雨洗效应"而使颗粒几乎不会沉积于气道中，和因吸湿性增长而产生的气管内管 (endotracheal tubing)。例如，通过应用比率4 · 91/11 · 3，如果利用可产生平均为3 · 5微米 的颗粒的喷雾器并使用高渗溶液，则高达710的渗透压浓度将变为平均等渗浓度。肺部能够 耐受略高渗的制剂，通过采用本文所述的加湿技术，可能能够良好耐受渗透压浓度最高达 800的制剂。
[0038]设计用于呼吸机应用的PARI内置式喷雾器可配备有小孔膜，电流容量为10mL，并 且输送速率为〇. 5-0.6ml/分钟。尽管目前尚未配置为用于触发吸气，但是当喷雾器与呼吸 机的控制系统可操作地连接时，可如此配置喷雾器。预计粒径将为3.2微米。
[0039] 实施例1 一由阿米卡星碱和用于pH平衡的氯对阴离子得到的阿米卡星氯化物制剂
[0040] 阿米卡星碱，EP收录在药典(PhEur)中，其由ACS Dobfar S.p.a公司生产，产品名 为DMF 13762。使用阿米卡星碱而非市售的硫酸阿米卡星作为起始原料。阿米卡星碱的pH值 为约11，需要大量的HCl以中和其pH值。在该双组分制剂（用来与等体积的40mg/ml的磷霉素 合并以获得含有50mg/mL的阿米卡星和20mg/mL的磷霉素的最终制剂）中，lOOmg/mL的阿米 卡星溶液的最终pH值大于6，优选为6.5至7.5，并且其渗透压浓度为约533m0smol/kg，其中 仅有约170m0sm 〇l/kg的渗透压浓度来自于阿米卡星，其余渗透压浓度来自于氯阴离子。该 氯阴离子浓度提供了将抑制咳嗽的渗透阴离子。
[0041 ]市售硫酸阿米卡星的初始pH值为3.5至5.5，不需要HCl或者几乎不需要HCl以中和 溶液的pH值。如上所述，最终制剂中的阿米卡星的浓度为50mg/ml，氯阴离子的浓度为约 265meq/L。可接受范围的下限是:阿米卡星的浓度为25mg/ml，氯阴离子浓度为约130meq/L; 然而，除了氯离子之外，还可以使用低至30meq/L的另一种阴离子。阿米卡星浓度的上限为 100mg/ml，氯阴离子浓度为约540meq/L。该制剂所产生的渗透压浓度为900m0smol/L，并且 该渗透压浓度的任何增加将会阻碍利用足够的湿度将制剂稀释以使其具有耐受性。
[0042]将阿米卡星氯化物溶液储存为3mL无菌单位剂量安瓿，其在室温下是稳定的，但是 优选在低于5°C的温度下将其与磷霉素溶液一同包装并储存。
[0043] 图1中所提供的流程图描述了阿米卡星氯化物溶液的生产工艺步骤。该流程图表 明各原料在何处进入生产工艺。
[0044] 按照如下方法生产阿米卡星溶液：
[0045] 1.向不锈钢罐中加入计算量的注射用水(WFI)。
[0046] 2.向该罐中加入计算量的阿米卡星并混合至溶解。
[0047] 3.添加90%的计算量的HCl，并混合5至10分钟。
[0048] 4.利用剩余的HCl滴定阿米卡星-HCl溶液，直至溶液的pH值达到7.0 ± 0.3。
[0049] 5.利用WFI使该溶液达到最终质量，并混合10至15分钟。
[0050] 6.使该溶液过滤通过0.22微米过滤器并进入收集罐。
[0051 ] 7.使该溶液依次过滤通过两个0.22微米过滤器。
[0052] 8.利用吹扫/填充/密封设备形成LDPE安瓿，填充至目标重量，然后将安瓿密封。
[0053] 9.对LDPE安瓿进行100%肉眼检查和完整性检测。
[0054] 10.用铝箱单独包装安瓿。
[0055] 11.对经过铝箱包装的安瓿进行100%渗漏检测。
[0056] 实施例2-用于pH值平衡的妥布霉素制剂 [0057]气溶胶氨基糖苷类物质制剂
[0058]本发明的氨基糖苷类物质为抗生素，如正大霉素、阿米卡星、卡那霉素、链霉素、新 霉素、奈替米星和妥布霉素。
[0059] 对于氨基糖苷类物质制剂，其在每5ml的四分之一生理盐水中包含200mg至500mg、 优选300mg的硫酸氨基糖苷类物质。这相当于40mg/ml至100mg/ml、优选60mg/ml的氨基糖苷 类物质，这为治疗铜绿假单胞菌肺部感染和呼吸道感染的氨基糖苷类物质的最小有效量。
[0060] 通常，将约300mg氨基糖苷类物质溶解在5ml溶液中，其中该溶液为含有约0.225% 的NaCl的稀释生理盐水、通常为四分之一生理盐水。
[0061] 含有四分之一生理盐水、且每毫升四分之一生理盐水中包含60mg妥布霉素的妥布 霉素制剂的渗透压在1651〇8111/1至1901〇8111/1范围内。含有601^/1111妥布霉素的0.225%生理 盐水溶液的另一优点为:与在〇. 9 %生理盐水溶液中配制的妥布霉素相比，该制剂能够更为 有效地通过超声喷雾器雾化。
[0062]认为pH值为5.5至7.0的气溶胶是安全的。需要避免任何pH值大于8.0的气溶胶，这 是因为人体组织无法缓冲碱性气溶胶，并因此会发生支气管痉挛刺激。
[0063] pH值对于妥布霉素溶液的稳定性也是同等重要的，这是因为在pH值大于7.0时会 发生降解。在含有60mg/ml妥布霉素的0.225%盐水溶液的稳定性研究中，在40°C和pH 7.0 条件下的加速稳定性测试表明，在一个月时，溶液明显发黄，这表明存在发色基团降解产 物。在pH为5.5或6.5时，该反应较不明显。显然，在该pH值下，不存在降解或者降解速度低得 多。基于这些原因以及为了避免患者的支气管痉挛，气溶胶制剂的最佳pH值确定为pH 5.5 至pH 6.5。
[0064] 已发现，为了实现喷射喷雾器和超声喷雾器的最为有效的输送，配制剂量为60mg/ ml的四分之一稀释生理盐水是最佳的。尽管在一些情况中使用更低或更高的剂量可能是有 利的，通常为40mg/ml至80mg/ml，但是60mg/ml的妥布霉素剂量是优选的。在喷射喷雾器或 超声喷雾器中，浓度更高的妥布霉素溶液具有三个不利之处。首先，如果该溶液达到妥布霉 素的溶解度，即160mg/ml，则预计储存时会发生析出。其次，妥布霉素的浓度高于临床需要 浓度在经济上是不利的。第三，浓度更高的溶液会提高溶液的渗透压浓度，由此降低喷射喷 雾器和超声喷雾器的制剂输出。使用总体积更小的更高浓度溶液这一替代方式也是不利 的。
[0065]当每毫升稀释盐水中的妥布霉素剂量低于60mg时，不足以抑制细菌和/或治疗感 染，这是因为细菌的抗生素敏感性范围宽，并且仅处理易感菌会导致高耐药菌株的选择。在 至少90%的患者中，更低的妥布霉素浓度不够有效。
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